專利名稱：丁三醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備丁三醇的方法以及由這種方法制備的丁三醇。
對于制藥業(yè)和農(nóng)業(yè)化學(xué)工業(yè)來說，丁三醇是極有用的化學(xué)中間體。例如丁三醇可用于制備抗病毒化合物(US 5036071)和血小板活化因子(Tet.Lett，第26卷，第42期，第5195-5198頁，1985)。因此存在著對工業(yè)上可行的制備丁三醇方法的需求，這種方法能產(chǎn)出高收率的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品并可大規(guī)模生產(chǎn)且不產(chǎn)生難聞氣味。
由The Chemical Society of Japan在Chemistry Letters(1984，第1389-1392頁)上發(fā)表的一篇論文中描述了一種所嘗試的用硼氫化鈉在四氫呋喃中的(S)-(-)-蘋果酸二甲酯的還原，但是其產(chǎn)物包括多種不能分離進行結(jié)構(gòu)分析的組分。使用可自燃并難聞的硼烷-二甲硫配合物的嘗試得到88％收率的相應(yīng)單酯，沒有測得有三醇。
在乙醇中使用KBH4將蘋果酸二甲酯還原的方法描述于J.Chem.Soc,1963，第2743-7頁中。但是，這種方法只能得到25％收率的丁烷-1,2,4-三醇。
The Journal of Organic Chemistry(1987,52，第2896-2901頁)中描述了在THF/H2O(1∶1,15ml)中用過量硼氫化鈉進行的小規(guī)模(600 mg)的蘋果酸二甲酯的還原。盡管該文宣稱具有96％收率的(S)-(-)-丁烷-1,2,4-三醇，但是本發(fā)明者重復(fù)該試驗多次均不能得到相近的收率值。此外，其配合產(chǎn)物難以純化。也存在在四氫呋喃和水沒混溶并且硼氫化鈉突然與水接觸時氫氣突然劇烈釋放的危險。
在Heterocycles，第24卷，第5期，1986，第1331-1346頁中的一篇文章描述了在位由三氟化硼合乙醚與硼氫化鈉的預(yù)反應(yīng)制備的乙硼烷進行的L-蘋果酸的還原。但是，三氟化硼合乙醚昂貴并且由于其催淚性質(zhì)而使人們不欲使用并且乙硼烷具有潛在的起火危險。
本發(fā)明提供了一種制備丁三醇的方法，該方法包括在包含一種醚、一種醇和硼氫化鈉的混合物中還原蘋果酸二酯。
所述蘋果酸二酯可以是(R)-蘋果酸二酯、(S)-蘋果酸二酯或是(R,S)-蘋果酸二酯。其酯基可以是任選取代的烷基或芳基，例如任選取代的苯基酯，但是優(yōu)選烷基酯。特別優(yōu)選的蘋果酸二酯是下式的(R)-、(S)-和(R,S)-蘋果酸二酯
式中R1和R2各獨立為任選取代的烷基。
優(yōu)選R1和R2各獨立為C1-4烷基，更優(yōu)選為甲基或乙基，尤其優(yōu)選甲基。
作為蘋果酸二酯的例子，可以述及的有(R,S)-蘋果酸二甲酯、(R,S)-蘋果酸二乙酯、(R,S)-蘋果酸甲基乙基酯、(R,S)-蘋果酸二異丙酯和相應(yīng)的(R)-蘋果酸二酯和(S)-蘋果酸二酯。
當(dāng)酯基被取代時，取代基優(yōu)選選自烷氧基如C1-4烷氧基；芳氧基如苯氧基；氰基和鹵素如溴，但是特別優(yōu)選氟或氟。最好是酯基未被取代。
醚和醇的重量比率范圍優(yōu)選為1∶1-10∶1，更優(yōu)選為1.5∶1-9∶1，尤其優(yōu)選2∶1-8∶1。
最好蘋果酸二酯與混合物的重量-體積比率(即在每100ml所述還原處理中所用的醇和醚總量中蘋果酸二酯的克數(shù))優(yōu)選為1％-25％，更優(yōu)選為10％-23％，特別優(yōu)選為12％-20％。
在該方法中所用的硼氫化鈉的摩爾數(shù)最好超過蘋果酸二酯的摩爾數(shù)。優(yōu)選每摩爾蘋果酸二酯使用1.2-5.0摩爾的硼氫化鈉，更優(yōu)選使用1.3-4.0摩爾的硼氫化鈉。
所述醚優(yōu)選具有50℃以上的沸點、更優(yōu)選具有60℃以上的沸點。因為所述醚將會在后來在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去，為方便起見，所用醚優(yōu)選具有200℃以下的沸點，更優(yōu)選具有175℃以下的沸點。在許多實施方案中，優(yōu)選所述醚為烷基一、二或三醚(其中每個烷基部分包含多至3個碳原子)或者為環(huán)脂族醚。優(yōu)選的烷基一、二或三醚的例子包括二乙醚、1,2-二乙氧基乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、2,2-二甲氧基丙烷和二異丙醚。優(yōu)選的環(huán)脂醚的例子包括1,4-二氧六環(huán)和特別要提出的四氫呋喃。特別優(yōu)選的醚為四氫呋喃和二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)。
所述醇優(yōu)選為鏈烷醇，更優(yōu)選具有至少兩個碳原子的鏈烷醇，尤其是C2-6鏈烷醇。適用的鏈烷醇的例子包括乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和其混合物。在處理過程中，可能會發(fā)生酯基轉(zhuǎn)移作用，依此所述醇取代一些酯基中的醇?xì)埢?br> 我們也已發(fā)現(xiàn)通過使用具有至少兩個碳原子的鏈烷醇(如C2-6鏈烷醇)，所需硼氫化鈉的量比所述醇為甲醇時低，并且所述處理可以更受控的速率進行。結(jié)果該方法有利地產(chǎn)生較少的氫氣、酯基到羥基的還原更為有效且該方法可更經(jīng)濟地進行。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了一種制備丁三醇的方法，該方法包括在包含一種醚、一種具有至少兩個碳原子的鏈烷醇和硼氫化鈉的混合物中還原蘋果酸二酯。
根據(jù)該方法使用具有至少兩個碳原子的鏈烷醇時需要較少硼氫化鈉的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的另一方面優(yōu)選是在每摩爾蘋果酸二酯存在1.3-2.5摩爾硼氫化鈉、更優(yōu)選存在1.4-2.0摩爾硼氫化鈉下進行。
我們也已發(fā)現(xiàn)當(dāng)乙醇用作所述醇時，不總是需要將反應(yīng)物在回流下加熱，盡管如果需要也可在回流下加熱。因此，所述具有至少兩個碳原子的鏈烷醇優(yōu)選為乙醇。
根據(jù)上述，按照本發(fā)明的優(yōu)選方法其中(ⅰ)所述丁三醇為(R)-丁烷-1,2,4-三醇、(S)-丁烷-1,2,4-三醇或(R,S)-丁烷-1,2,4-三醇；(ⅱ)所述醚是四氫呋喃或二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)；(ⅲ)所述醇是乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或其混合物；(ⅳ)所述醚和所述醇的重量比是1∶1-10∶1；(ⅴ)蘋果酸二酯和所述混合物的重量體積比是1-25％；和(ⅵ)硼氫化鈉的摩爾數(shù)是每摩爾蘋果酸二酯1.2-5.0摩爾。
最好所述方法包括將蘋果酸二酯的醇溶液加入到硼氫化鈉在THF或二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)中的溶液或懸浮液中。二酯往硼氫化物中的加入優(yōu)選在一個從幾分鐘到數(shù)小時(例如30分鐘到10小時)的加入周期內(nèi)漸增或連續(xù)地進行。
所述方法優(yōu)選在-10℃至70℃、更優(yōu)選在-10℃至65℃的溫度下進行。當(dāng)所述醇是乙醇時，所述方法可有利地在-10℃至30℃的溫度下進行，當(dāng)所述醇是異丙醇、叔丁醇或仲丁醇時，所述方法可有利地在10℃至60℃、更優(yōu)選15℃至55℃的溫度下進行。但是最優(yōu)選所述反應(yīng)在環(huán)境溫度諸如15℃至25℃的溫度下進行。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法包括下列步驟(ⅰ)在一種醇、優(yōu)選具有至少兩個碳原子的鏈烷醇中溶解蘋果酸二酯；(ⅱ)將步驟(ⅰ)的產(chǎn)物加入到硼氫化鈉和醚的混合物中；(ⅲ)任選加熱步驟(ⅱ)的產(chǎn)物；和(ⅳ)任選將得到的丁三醇和醚、醇和硼氫化鈉分離。
如果需要，一種或多種摻雜劑如鉀、鋰和/或鈣的鹵化物可包括在混合物中。如果使用，這些摻雜劑最好以少量如以催化量包括在其中。優(yōu)選的摻雜劑是LiCl和KCl。所述摻雜劑的存在量優(yōu)選為0-20％，更優(yōu)選為0-15％，尤其是達到相當(dāng)于硼氫化鈉重量的0-10％。這些摻雜劑可用于加快所述過程，盡管在一些情況下人們并不希望所述過程較快進行，并且因此摻雜劑被省略不用。
本發(fā)明方法的反應(yīng)時間將取決于眾多因素例如試劑濃度、試劑的相對量和特別是反應(yīng)溫度。除了試劑添加時間外，一般反應(yīng)時間為1-48小時，3-20小時的反應(yīng)時間最為普通。當(dāng)反應(yīng)在室溫下進行時，常用5-18小時的反應(yīng)時間。
本發(fā)明將進一步通過下列實施例說明，除非另加說明，所有份和百分比均以重量計。THF指四氫呋喃。
實施例1在20℃到30℃、在攪拌下，用120分鐘時間將(S)-蘋果酸二甲酯(27g,160mMol)的甲醇(150ml)溶液滴加到硼氫化鈉(21g,555mMol)的THF(600ml)懸浮液中。將該混合物在20℃到30℃攪拌30分鐘后回流(65℃)加熱1小時。在加入甲醇和回流時大量的氫氣被釋放出來。將混合物冷卻到25℃后加入甲醇(750ml)。使用濃硫酸將pH降低到7。過濾掉形成的無機沉淀物，并用甲醇(2×100ml)洗滌，合并的濾液和洗滌液在真空干燥，得到(S)-1,2,4-丁三醇(17.9g)。
實施例2在25℃、在攪拌下，用60分鐘時間將(S)-蘋果酸二甲酯(7.7g,46mMol)的工業(yè)酒精(industrial methylated spirits)(基本上為乙醇，12ml)溶液滴加到硼氫化鈉(3.2g,83mMol)在THF(42ml)中的懸浮液中。將混合物在回流下攪拌2.5小時。將混合物冷卻到室溫后用濃鹽酸(7ml)調(diào)節(jié)pH到7。濾出無機物并用THF(2×25ml)洗滌濾餅。將濾液合并后在真空下濃縮至干。將殘渣溶解于甲醇(120ml)中，并再在真空下濃縮至干，得到(S)-1,2,4-丁三醇(4.9g,95％收率)。
實施例3在0℃、在攪拌下，用9小時時間將25℃的蘋果酸二甲酯(8.4g,50mMol)的工業(yè)酒精(8ml)溶液滴加到硼氫化鈉(3.46g,89mMol)在THF(40ml)中的懸浮液中。完成添加過程后，繼續(xù)在0℃攪拌14小時并用4小時將混合物加熱到20℃，并保持于該溫度1小時。然后將混合物冷卻到6℃，并用1/2小時加入丙酮(11.4ml)。將混合物冷卻到5℃，并加入濃鹽酸(8ml)將pH降到7。將混合物過濾，并用THF(2×25ml)洗滌濾餅，通過在真空下干燥將合并的濾液濃縮。將甲醇(120ml)加入到所述物質(zhì)中，并重復(fù)所述過程而得到定量收率的高純度丁烷-1,2,4-三醇。該過程產(chǎn)生非常少的氫氣。
實施例4在50℃、在攪拌下，用6小時時間將25℃的蘋果酸二甲酯(30.8g,186mMol)的丙-2-醇(70ml)溶液滴加到硼氫化鈉(13g,336mMol)在THF(210)中的懸浮液中。隨著添加開始除去加熱，從而使大部分添加過程在20-25℃下進行。
將該批反應(yīng)料保持在20-25℃24-48小時后，在30℃以下用1/2小時加入丙酮(50ml)。將混合物在30℃以下老化1/2小時后，在溫度維持在30℃以下的情況下用1/2小時加入甲醇(50ml)。再將混合物老化1/2小時。加入HCl(21ml)使pH達到7，此時將該批反應(yīng)物過濾，用THF(56ml)洗滌濾餅，并將合并的濾液在真空下濃縮到干。殘渣用甲醇(200ml)處理后，在真空下濃縮至干而得到丁烷-1,2,4-三醇，16.7g,85％。該處理過程產(chǎn)生非常少的氫氣。
實施例5在50℃、在攪拌下，用6小時時間將25℃的(S)-蘋果酸二甲酯(30.8g,186mMol)的丙-2-醇(62ml)溶液滴加到硼氫化鈉(13g,336mMol)在THF(160ml)中的懸浮液中。將反應(yīng)物在50℃老化1小時后，冷卻到25℃并老化48小時。將混合物按實施例4中所述的那樣處理而得到(S)-丁烷-1,2,4-三醇(16.7g,85％收率)。
實施例6除了用叔丁醇取代丙-2-醇外，重復(fù)實施例5的方法。在處理過程中產(chǎn)生非常少的氫氣并以80％的收率得到(S)-丁烷-1,2,4-三醇。
實施例7在25℃、在攪拌下，用60分鐘時間將(S)-蘋果酸二甲酯(1g,6.2mMol)的工業(yè)酒精(1ml)溶液滴加到硼氫化鈉(0.42g,11.1mMol)在THF(5ml)中的懸浮液中。將混合物在20-30℃攪拌16小時后，用濃鹽酸(1ml)將pH調(diào)節(jié)到7。過濾掉無機物，并用THF(2×3.5ml)洗滌濾餅。合并濾液后在真空下濃縮至干。將殘渣溶解于甲醇(15ml)中，并再次在真空下濃縮至干。溶解于甲醇和濃縮至干的過程再重復(fù)兩次得到(S)-1,2,4-丁三醇(0.59g,90％收率)。
實施例8在25℃、在攪拌下，用60分鐘時間將(R)-蘋果酸二甲酯(2.11g,13mMol)的工業(yè)酒精(2ml)溶液滴加到硼氫化鈉(0.91g,23.4mMol)在THF(10ml)中的懸浮液中。將混合物在20℃至30℃攪拌16小時后用濃鹽酸(1ml)將pH調(diào)節(jié)到7。過濾掉無機物，并用THF(2×6.5ml)洗滌濾餅。合并濾液后在真空下濃縮至干。將殘渣溶解于甲醇(31ml)中，并再次在真空下濃縮至干。溶解于甲醇和濃縮至干的過程再重復(fù)兩次得到(R)-1,2,4-丁三醇(0.59g,90％收率)。
實施例9除了使用二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)代替THF外，重復(fù)實施例7的方法，得到(S)-1,2,4-丁三醇(0.57g,87％收率)。
對比例A-THF溶劑在25℃，往蘋果酸二甲酯(0.6g,3.7mMol)的THF(15ml)溶液加入硼氫化鈉(0.2g,5mMol)。將混合物攪拌20分鐘，在此期間粘度增高到使進一步的處理步驟困難的水平。加入30ml甲醇，并用Dowex 50WX8樹脂使pH達到7。將混合物過濾后，將溶劑在真空下除去。加入甲醇(10ml)，并再次通過蒸發(fā)將混合物濃縮至干，以約50％的收率得到伴有其它組分的丁烷-1,2,4-三醇。
對比例B-工業(yè)酒精溶劑在20℃下，用2小時將蘋果酸二甲酯(4.1g,25mMol)在工業(yè)酒精(10ml)中的溶液加入到硼氫化鈉(1.9g,50mMol)在工業(yè)酒精(35ml)中的懸浮液中。將混合物在20℃至30℃攪拌16小時后，用濃硫酸將pH調(diào)節(jié)到7。將混合物過濾并在真空下濃縮有機濾液。濾餅用甲醇(75ml)洗滌并將洗滌液與濃縮的濾液合并。然后將溶液在真空下濃縮得到丁烷-1,2,4-三醇(2.8g,50-60％純度)。
權(quán)利要求
1．制備丁三醇的方法，該方法包括在包括一種醚、一種醇和硼氫化鈉的混合物中還原蘋果酸二酯。
2．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述蘋果酸二酯是下式的(R)-、(S)-或(R,S)-蘋果酸二酯
式中R1和R2各獨立地為任選取代的烷基。
3．按照權(quán)利要求2的方法，其中R1和R2獨立地為甲基或乙基。
4．按照前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述醚具有50℃以上和200℃以下的沸點。
5．按照權(quán)利要求4的方法，其中所述醚是一種烷基一、二或三醚，其中每個烷基部分包括多至3個碳原子或是一種環(huán)脂族醚。
6．按照權(quán)利要求5的方法，其中所述醚是四氫呋喃或二(2-甲氧基乙基)醚。
7．按照前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述醇是具有至少兩個碳原子的醇。
8．按照權(quán)利要求7的方法，其中硼氫化鈉的存在量為每摩爾蘋果酸二酯1.3-2.5摩爾。
9．按照前述權(quán)利要求任一項的方法，該方法在-10℃到70℃的溫度下進行。
10．按照前述權(quán)利要求任一項的方法，該方法在-10℃到30℃的溫度下進行并且所述醇是乙醇。
11．按照權(quán)利要求1到9中任一項的方法，該方法在10℃到60℃的溫度下進行并且所述醇是異丙醇、叔丁醇或仲丁醇。
12．按照前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述混合物包含相應(yīng)于硼氫化鈉重量0-20％的催化摻雜劑。
13．制備丁三醇的方法，該方法包括在包括一種醚、一種醇和硼氫化鈉的混合物中還原蘋果酸二酯，該方法包括下列步驟(ⅰ)將蘋果酸二酯溶解在所述醇中；(ⅱ)將步驟(ⅰ)的產(chǎn)物加入到硼氫化鈉和醚的混合物中；(ⅲ)任選加熱步驟(ⅱ)的產(chǎn)物；和(ⅳ)任選將得到的丁三醇和醚、醇和硼氫化鈉分離。
14．按照權(quán)利要求1或13的方法，其中(ⅰ)所述丁三醇為(R)-丁烷-1,2,4-三醇、(S)-丁烷-1,2,4-三醇或(R,S)-丁烷-1,2,4-三醇；(ⅱ)所述醚是四氫呋喃或二(2-甲氧基乙基)醚；(ⅲ)所述醇是乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或其混合物；(ⅳ)所述醚和所述醇的重量比是1∶1-10∶1；(ⅴ)蘋果酸二酯和所述混合物的重量體積比是1％-25％；和(ⅵ)硼氫化鈉的摩爾數(shù)是每摩爾蘋果酸二酯1.2-5.0摩爾。
全文摘要
本發(fā)明提供制備丁三醇的方法。在該方法中,將蘋果酸二酯在一種醚和一種醇的存在下用硼氫化鈉還原。最好所述蘋果酸二酯是乙酯或甲酯,所述醚是四氫呋喃或二(2－甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚),且所述醇包括乙醇。所述反應(yīng)有利在室溫下進行。
文檔編號C07C29/147GK1234016SQ9719897
公開日1999年11月3日 申請日期1997年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月30日
發(fā)明者M·J·蒙泰斯, D·肖菲爾德, M·拜萊 申請人:曾尼卡有限公司