專利名稱：通過與重氮酯反應(yīng)合成一種腙β－酮酯的制作方法
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)要求1996年8月30日申報(bào)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/024,963和1997年4月10日申報(bào)的60/0 43,455的優(yōu)先權(quán)。
1．發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及制備噠嗪酮衍生物和一種腙醛前體的方法。
2．有關(guān)技術(shù)的描述一些羧基取代的4-氧代-1,4-二氫噠嗪和羰烷氧基取代的4-氧代-1,4-二氫噠嗪在本領(lǐng)域中已知為具有植物殺配子的活性和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性。目前用于制備上述化合物的方法典型的是使用昂貴的原料和/或?qū)е碌褪章实漠a(chǎn)物。例如美國(guó)專利No.4,707,181；5,026,880；和4,732,603公開了制備上述化合物是通過將2-苯基亞肼基-3-氧代戊二酸酯與一種有機(jī)?；仍诟袷显噭┐嬖谙?異丙基氯化鎂)反應(yīng)的。格氏試劑是昂貴的而得到的是低產(chǎn)率。美國(guó)專利No.5,189,163和5,010,192也公開了使用昂貴的原料，例如甲基-3-氧代戊酸酯，而得到低的收率。
本發(fā)明提供了一種更有效的方法以制備噠嗪酮衍生物，它可得到較高產(chǎn)率的產(chǎn)物并使用較低價(jià)格的原料，腙醛和重氮酯。
腙醛在上述制備羧基取代的4-氧代-1,4-二氫噠嗪和碳烷氧基取代的4-氧代-1,4-二氫噠嗪中是有用的前體。這種腙醛，例如4-氯苯基腙醛(乙二醛，單[(4-氯苯基)腙])，曾典型地用分批工藝所制備，其中一種反應(yīng)物被加入至反應(yīng)器(5％)。但有效載荷增加超過5％即使得反應(yīng)淤漿難于混合并由此導(dǎo)致副產(chǎn)物的形成。此外，在分批工藝中所得溶液的水含量約為80％，使得溶液難于洗滌和處理，并造成產(chǎn)物的過濾非常慢。高的水含量也造成產(chǎn)物的非常長(zhǎng)的干燥時(shí)間。
一種改進(jìn)的工藝以制備具有減低的水含量的腙醛將導(dǎo)致得到一種溶液，它容易處理，并且減少產(chǎn)物過濾和干燥的時(shí)間。
發(fā)明概述本發(fā)明是關(guān)于在路易斯酸存在下，通過使用重氮酯與腙醛反應(yīng)而成腙β-酮酯。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，然后將腙β-酮酯通過與烷基酰氯在堿存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)閲}嗪酮，隨后酸化。
更具體地，本發(fā)明是關(guān)于合成具有通式Ⅲ的腙β-酮酯
它包括將重氮酯在路易斯酸存在下與腙醛反應(yīng)。
然后可將腙β-酮酯與烷基酰氯在堿存在下反應(yīng)，隨之酸化而制得噠嗪酮化合物，其具有通式Ⅰ
或通式Ⅱ
本發(fā)明也涉及制備腙醛的一種連續(xù)工藝，它包括使肼與乙二醛相接觸，其中肼與乙二醛是以控制的速率，優(yōu)選是在約10ml/分和100ml/分之間，同時(shí)被加入到反應(yīng)器中。
實(shí)施方案詳述本發(fā)明一般是關(guān)于制備噠嗪酮衍生物的方法，優(yōu)選是關(guān)于制備式Ⅰ化合物的方法
其中R1為烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基；R2為烷基；和R3為烷基或苯基。本發(fā)明方法中有用的烷基包括具有約1～12個(gè)碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)烷基。優(yōu)選的烷基具有從1至約5個(gè)碳原子。在給出的例子中的芳基可以是苯基并且可以被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵原子如Cl,Br或F和/或低級(jí)烷氧基所取代。雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基等，并可如苯基例中所述被任意取代。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于制備式Ⅱ的噠嗪酮化合物
其中R1′為烷基和/或鹵素；R2′為烷基和R3′為烷基或苯基。
式Ⅰ和Ⅱ的噠嗪酮化合物具有植物殺配子的活性和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性。在制備式Ⅰ和Ⅱ的噠嗪酮化合物的方法中，β-酮酯是通過將腙醛在路易斯酸存在下與重氮酯反應(yīng)而制得的。β-酮酯具有通式Ⅲ
其中R1和R2如前所述。β-酮酯也可用于合成吡唑類化合物，后者可用于制備藥物，染料和農(nóng)作物保護(hù)劑。反應(yīng)一般可如下描述
其中R1和R2如前所述。
腙醛和烷基重氮酯反應(yīng)以制得β-酮酯可在溶劑存在下進(jìn)行。在腙醛與重氮酯的反應(yīng)中有用的溶劑包括有機(jī)溶劑如甲苯、異丙基苯、苯、乙基苯、乙醚、二丁基醚、丁基乙基醚、氯苯、硝基苯、鄰-二氯苯，和氯化的烴如二氯甲烷和二氯乙烷。
反應(yīng)Ⅰ中用于制備β-酮酯的烷基重氮酯可從市場(chǎng)購(gòu)得，例如從Aldrich Chemical Co.，或可按美國(guó)專利號(hào)2,490,714；2,691,649；和2,691,650公開的方法來制備。
腙醛可以以固體或以淤漿狀態(tài)加入。適用于該反應(yīng)的路易斯酸如前所述。例如，見Holmquist,C.R.,Roskamp.E.J.,J.Org.Chem,1989,54,3258。適用于該反應(yīng)的路易斯酸包括SnCl2、ZnCl2、ZrCl4、AlCl3、TiCl4、SnCl4、ZrCl4·(THF)2、沸石、SnCl2+三苯基甲基氯(TMSCl)和SnCl2+TMSCl。也可使用路易斯酸的混合物。優(yōu)選的路易斯酸為SnCl2和SnCl4,而路易斯酸應(yīng)以催化量存在，典型的是在約5mol％和25mol％之間。反應(yīng)一般是在低于室溫下的溫度下開始，典型的是在約0℃和約25℃之間，并在反應(yīng)過程中逐漸地溫?zé)嶂潦覝?。腙醛和重氮酯典型地是以約化學(xué)計(jì)算量的比例加入，雖然也可使用按腙醛對(duì)重氮酯的比例為約2∶1至約1∶2。
然后將β-酮酯用堿和烷基酰鹵處理，隨后酸化，以制得式Ⅰ的化合物，如下所示
其中R1、R2和R3如前所述，而X為鹵素，優(yōu)選氯或溴。
β-酮酯與烷基酰鹵和堿的反應(yīng)Ⅱ可在如上所述的溶劑存在下進(jìn)行。β-酮酯可在用于該反應(yīng)之前純化，或者可從反應(yīng)Ⅰ不經(jīng)純化而直接使用。在該反應(yīng)中有用的堿一般如下所述，而優(yōu)選的堿為Ca(OH)2。適于該反應(yīng)的優(yōu)選的烷基?；u為丙酰氯。反應(yīng)Ⅱ可在一種下述的?；呋瘎┐嬖谙逻M(jìn)行，如吡啶或取代的吡啶，優(yōu)選4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，聚合物-擔(dān)載的DMAP，或4-(4-甲基-1,1-哌啶基)吡啶。在隨后的酸化作用中有用的酸一般是對(duì)該酸化作用為已知的任何酸，而該酸優(yōu)選為HCl,H2SO4或H3PO4。
反應(yīng)Ⅱ優(yōu)選是在溫度約0℃～40℃之間進(jìn)行。酰鹵和堿一般加入略過量，這樣酰鹵對(duì)β-酮酯的比例或堿對(duì)β-酮酯的比例是在約1∶1至約3∶1之間?？梢允褂玫孽；饔么呋瘎┑牧渴窃诩s0～15摩爾％之間，優(yōu)選在約8～10摩爾％之間。
在本發(fā)明的方法中可以應(yīng)用的堿包括有機(jī)和無機(jī)堿。適宜的無機(jī)堿包括第Ⅰ和Ⅱ族金屬氫化物、氫氧化物和氧化物，如氫化鈉、氫氧化鈣、氧化鈣、氫氧化鋇、氧化鋇、氫氧化鎂、氧化鎂等。適宜的有機(jī)堿包括烷基和芳香堿，如烷基，環(huán)烷基和芳基胺，金屬氨化物和芳香胺。適宜的烷基芳基胺包括二乙胺，三乙胺、芐胺、哌啶、哌嗪、吡咯烷等。優(yōu)選烷基胺，如三乙胺。適宜的金屬氨化物包括氨化鈉和二異丙基氨化鋰。適宜的芳香胺(芳香，氮雜環(huán)化合物)包括咪唑，甲基咪唑，吡唑，吡啶，嘧啶，噠嗪等，優(yōu)選吡啶類。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員會(huì)理解，在本發(fā)明的方法中也可應(yīng)用其他的堿。
作為起始物，反應(yīng)Ⅰ中用于制備β-酮酯的腙醛可從肼加以制備。例如，可將取代的肼在乙二醛溶液存在下反應(yīng)，形成腙醛
其中R1如前所述。腙醛可用分批或連續(xù)工藝加以制備，優(yōu)選為連續(xù)工藝。已發(fā)現(xiàn)，在連續(xù)工藝中當(dāng)將肼和乙二醛接觸時(shí)，如將反應(yīng)物以控制的速率彼此在物理空間相接近同時(shí)加入時(shí)，生成的腙醛組合物含有約低于50％重量的水，與此相比較分批工藝時(shí)含有約80％的水。這種水含量的減少導(dǎo)致產(chǎn)物容易處理并且減少過濾和干燥的時(shí)間。加入肼和乙二醛的典型流速為約10到100ml/分之間，優(yōu)選在約10～50ml/分之間。肼對(duì)乙二醛的比例一般在約1∶1至1∶1.5之間，優(yōu)選為約1∶1和1∶1.25之間。
反應(yīng)Ⅲ的連續(xù)工藝可以在任何類型的連續(xù)反應(yīng)器中進(jìn)行，優(yōu)選在連續(xù)攪拌罐反應(yīng)器(CSTR)中。在連續(xù)工藝中腙醛合成的溫度一般是在約40℃和70℃之間，優(yōu)選在約50℃～70℃間。當(dāng)對(duì)反應(yīng)Ⅲ應(yīng)用分批工藝時(shí)，溫度一般在或低于室溫，并將一反應(yīng)物加入至含有另一反應(yīng)物的分批反應(yīng)器中。在制備一些羧基取代的4-氧代-1,4-二氫噠嗪和羰烷氧基取代的4-氧代-1,4-二氫噠嗪中，腙醛作為前體也是有用的，而前二者已知具有殺配子的活性。
通式Ⅰ的化合物可用標(biāo)準(zhǔn)方法，如公開于美國(guó)專利號(hào)5,026,880的方法轉(zhuǎn)變?yōu)樗岫鬄辂}的形式。例如，可將式Ⅰ的化合物用NaOH處理，隨之用HCl酸化，而制得固體游離酸
通過將游離酸用KOH處理，隨之制備鉀鹽。
下述實(shí)施例被包括以說明本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)會(huì)理解，在實(shí)施例中公開的技術(shù)，是按照本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的有代表性的技術(shù)并在發(fā)明實(shí)施中運(yùn)作良好，因此可被認(rèn)為是構(gòu)成了其實(shí)施時(shí)優(yōu)選的模式。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，按照本發(fā)明公開內(nèi)容，在公開的具體實(shí)施方案中可做出許多改變并在不背離本發(fā)明的精神和范圍下仍能得到一樣或相似的結(jié)果。
實(shí)施例1本實(shí)施例闡明反應(yīng)Ⅲ，在分批工藝中，由肼制備腙醛。
于100.0g(0.56mol)的4-氯苯肼鹽酸鹽在2000ml的水中的混合物中，和500ml水一道加入167.7g(1.15mol)的40％乙二醛水溶液。于15～20℃下維持?jǐn)嚢栌贊{4小時(shí)。然后將腙過濾并干燥，得94g(92.5％收率)黃色固體，m.p.150-151℃。產(chǎn)物為乙二醛，單[(4-氯苯基)腙]，由1H-NMR鑒定。
實(shí)施例2本實(shí)施例闡明反應(yīng)Ⅰ，將腙醛與重氮酯在路易斯酸存在下反應(yīng)以制備β-酮酯。
在25℃于10.3g(0.06摩爾)的腙醛(乙二醛，單[(4-氯苯基)腙])在600ml的二氯甲烷中的淤漿中加入2.55g(0.014摩爾)的二氯化錫。然后，加入6.78g(0.06摩爾)的重氮乙酸乙酯。將反應(yīng)于25℃攪拌18小時(shí)。用100ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并向生成的混合物加入100ml水。在攪拌5分鐘后，將混合物通過硅藻土過濾，分離出二氯甲烷層并在減壓下濃縮，得到暗棕色殘余物。通過從乙醚和己烷重結(jié)晶來純化產(chǎn)物，丁酸(4-[(4-氯苯基)-(1-肼基-2-亞基)]-3-氧代-)乙酯，為黃色固體(8.20g,54.2％收率)，m.p.100-100.5℃。
實(shí)施例3本實(shí)施例闡明反應(yīng)Ⅱ，其中β-酮酯與烷基酰鹵反應(yīng)，生成具有通式Ⅰ的噠嗪酮化合物。
將實(shí)施例8中制得的0.5g(1.87毫摩爾)的β-酮酯在10ml的甲苯中的溶液用0.21g(2.79毫摩爾)的Ca(OH)2處理。該淤漿于25℃攪拌2小時(shí)。然后緩緩加入丙酰氯(0.25g,2.79毫摩爾)，并將反應(yīng)于25℃攪拌5小時(shí)。
在該時(shí)候加入10ml的水和20ml的5N HCl，并將反應(yīng)攪拌30分鐘以溶解鈣鹽。
分離出上層甲苯層(棄去下面水層)并于80℃加熱2小時(shí)。冷卻后于減壓除去多余的溶劑，得到0.57g琥珀色的固體。1H NMR顯示該產(chǎn)物有95％純度(99.8％產(chǎn)率)。用柱層析(硅膠，50％乙酸乙酯在己烷中)純化180mg的粗產(chǎn)物，得160mg純品4-噠嗪羧酸(2-(4-氯苯基)-3-乙基-2,5-二氫-5-氧代)乙酯，為白色固體，m.p.130-131℃。
實(shí)施例4本實(shí)施例闡明從腙醛和重氮乙酸乙酯合成β-酮酯，以下面反應(yīng)表示
于干燥的反應(yīng)器中加入162.2g的10.0重量％的重氮乙酸乙酯在甲苯中的溶液，和20.0g的〔(4-氯苯基)亞肼基〕乙醛。然后冷卻該淤漿至0℃。
于80分鐘期間內(nèi)向該冷卻的淤漿加入8.09ml的1.00ml四氯化錫在甲苯中的溶液。在加入時(shí)維持淤漿的溫度低于5℃。
然后將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?小時(shí)。反應(yīng)用HPLC分析鑒控?；瘜W(xué)收率約為67.5％。所有的腙醛被消耗盡。
實(shí)施例5本實(shí)施例闡明從β-酮酯合成二酮酯，如下面反應(yīng)所示
于22℃下從實(shí)施例4得到攪拌著的粗品反應(yīng)混合物中加入8.45g的氫氧化鈣。然后將1.34g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入至反應(yīng)器中。
然后于10分鐘內(nèi)將丙酰氯(9.81g)加入。混合物溫度由28℃升至32℃?；贖PLC分析，加入丙酰氯后反應(yīng)完全?；瘜W(xué)收率約為90％。
實(shí)施例6本實(shí)施例闡明了從實(shí)施例5的二酮酯合成乙酯，如下面反應(yīng)所示
于從實(shí)施例5的激烈攪拌著的粗品反應(yīng)混合物中加入68ml的1.2NHCl(水液)。將該雙相系統(tǒng)加熱至80℃并于該溫度下維持1小時(shí)?；贖PLC分析反應(yīng)完全。
將混合物于80℃過濾以除去混懸于水層中的不溶性物質(zhì)。過濾在1小時(shí)內(nèi)完成。從有機(jī)層分出水層，而有機(jī)層(上層)(191g)含有乙酯，然后可用于制備游離酸。水層(下層)棄去。化學(xué)收率約為90％。
實(shí)施例7本實(shí)施例闡明通過皂化和酸化作用，合成實(shí)施例6的乙酯的游離酸，如下面反應(yīng)式所示
于激烈攪拌的從實(shí)施例6得到的反應(yīng)混合物，加入137g的15％w/w氫氧化鈉水溶液。將該雙相體系加熱至60℃并攪拌2小時(shí)。分層，棄去上層有機(jī)相。下面水層(165g)用100ml異丙醇處理。
于10分鐘內(nèi)將50ml濃鹽酸(37％重量)加入至該混合物中。于攪拌下(30分鐘)將所得的混合物冷至室溫。將它過濾并用50ml異丙醇洗滌濾餅?；瘜W(xué)收率約為95％。在空氣干燥后，分離出13g的固體，1H和13C NMR鑒定為游離酸的純度大于95％。
實(shí)施例8本實(shí)施例說明在連續(xù)工藝中腙醛的合成，如下面反應(yīng)所示
將4-氯苯肼鹽酸鹽(21.77g,0.12摩爾)溶于600ml的熱的去離子(DI)水中(60℃)。然后過濾溶液以除去不溶物質(zhì)，調(diào)節(jié)溶液體積至600ml并維持在60℃。將乙二醛(40％重量比，21.75g,0.15摩爾)在600ml水中稀釋并預(yù)熱至60℃，于CSTR(連續(xù)攪拌罐反應(yīng)器)中加入300ml DI水并預(yù)熱至60℃。將肼以及乙二醛的溶液連續(xù)加入至攪拌著的反應(yīng)器中(攪拌速率，300rpm)，加入速率為24ml/分。通過外部加熱維持反應(yīng)器中的反應(yīng)溫度(60℃)。用布氏漏斗連續(xù)過濾溢流液。在完全加入乙二醛和肼溶液后，將反應(yīng)混合物于60℃再攪拌25分鐘而后過濾。濕餅的顏色為淺黃色而且過濾非?？?。用DI水(每次50ml)洗滌濾餅二次并在真空下抽干。約18小時(shí)后，濕餅的水含量為0.15％。產(chǎn)物的總量為20.0g(92％收率，分析99.5％)。
這里權(quán)利要求和公開的全部組合物和方法可按照本申請(qǐng)公開內(nèi)容加以制備和實(shí)施而不用過多的試驗(yàn)。當(dāng)本發(fā)明的組合物和方法以優(yōu)選的實(shí)施方案加以描述時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯然可以對(duì)組合物或者方法，以及對(duì)這里描述的方法的步驟以及步驟的順序做出各種改變而不背離本發(fā)明的概念，精神和范圍。更具體地說，顯然一些化學(xué)的和生理學(xué)上有關(guān)的試劑都可用于代替這里描述的試劑而獲得相同的和相似的結(jié)果。所有這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然是相似的取代和修改被認(rèn)為是在如權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神、范圍和概念之中。
權(quán)利要求
1．一種制備式Ⅲ的腙β-酮酯的方法，該方法包括將一種重氮酯與腙醛在路易斯酸存在下相接觸，
其中，R1為烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基團(tuán)，和R2為烷基。
2．權(quán)利要求1的方法，其中重氮酯為重氮乙酸烷基或芐基酯。
3．權(quán)利要求2的方法，其中重氮酯為重氮乙酸乙酯。
4．權(quán)利要求2的方法，其中重氮酯為重氮乙酸異丙基酯。
5．權(quán)利要求1的方法，其中腙醛為乙二醛，單〔(4-氯苯基)腙〕。
6．權(quán)利要求1的方法，其中路易斯酸為錫(Ⅱ)或錫(Ⅳ)化合物。
7．權(quán)利要求6的方法，其中路易斯酸為SnCl2或SnCl4。
8．權(quán)利要求1的方法，其中接觸是在一種有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的。
9．權(quán)利要求8的方法，其中溶劑為甲苯、異丙苯、苯、乙苯、乙醚、二丁基醚、丁基乙基醚、氯苯、硝基苯、鄰-二氯苯、二氯甲烷或二氯乙烷。
10．權(quán)利要求1的方法，其中接觸是在溫度約為0℃和25℃之間進(jìn)行的。
11．權(quán)利要求1的方法，其中腙醛和重氮酯是以約1∶2和約2∶1之間的比例加入的。
12．一種制備式Ⅰ的噠嗪酮化合物的方法，它包括將具有通式Ⅲ的腙β-酮酯與一種烷基酰鹵在堿和?；饔么呋瘎┐嬖谙滦纬啥?，并將二酮酯與酸相接觸，
其中，R1為烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基；R2為烷基；和R3為烷基或苯基；
其中，R1和R2如前所述。
13．權(quán)利要求12的方法，其中?；饔么呋瘎?-二甲氨基吡啶。
14．權(quán)利要求12的方法，其中堿為第Ⅰ或Ⅱ族金屬氫化物，氫氧化物或氧化物。
15．權(quán)利要求14的方法，其中堿為氫氧化鈣。
16．權(quán)利要求14的方法，其中堿為氧化鈣。
17．權(quán)利要求12的方法，其中堿為一種胺。
18．權(quán)利要求17的方法，其中堿為三乙胺。
19．權(quán)利要求12的方法，其中R1為芳基。
20．權(quán)利要求19的方法，其中芳基為被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵原子，如Cl、Br或F和/或低級(jí)烷氧基所取代的苯基。
21．權(quán)利要求12的方法，其中R1為雜芳基。
22．權(quán)利要求21的方法，其中雜芳基選自呋喃基，噻吩基和吡啶基。
23．權(quán)利要求21的方法，其中雜芳基被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵原子，如Cl、Br或F和/或低級(jí)烷氧基所取代。
24．權(quán)利要求12的方法，其中腙β-酮酯和烷基酰鹵的接觸是在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的。
25．權(quán)利要求24的方法，其中溶劑為甲苯、異丙基苯、苯、乙苯、乙醚、二丁基醚、丁基乙基醚、氯苯、硝基苯、鄰-二氯苯、二氯甲烷或二氯乙烷。
26．權(quán)利要求12的方法，其中腙β-酮酯和烷基酰氯的接觸是在溫度為約0℃和40℃之間進(jìn)行的。
27．權(quán)利要求12的方法，其中烷基酰鹵為丙酰氯。
28．權(quán)利要求12的方法，其中酸為HCl。
29．一種制備式Ⅰ的噠嗪酮化合物的方法，它包括將重氮酯與腙醛在路易斯酸存在下相接觸，以生成腙β-酮酯，再將腙β-酮酯與烷基酰鹵在堿存在下相接觸以生成二酮酯，和將二酮酯與酸相接觸，
其中，R1為烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基；R2為烷基；和R3為烷基或苯基。
30．權(quán)利要求29的方法，其中重氮酯為重氮乙酸烷基或芐基酯。
31．權(quán)利要求30的方法，其中重氮酯為重氮乙酸乙酯。
32．權(quán)利要求30的方法，其中重氮酯為重氮乙酸異丙基酯。
33．權(quán)利要求29的方法，其中腙醛為乙二醛，單〔(4-氯苯基)腙〕。
34．權(quán)利要求29的方法，其中路易斯酸為錫(Ⅱ)或錫(Ⅳ)化合物。
35．權(quán)利要求34的方法，其中路易斯酸為SnCl2或SnCl4。
36．權(quán)利要求29的方法，其中重氮酯與腙醛的接觸是在溫度約為0℃和25℃之間進(jìn)行的。
37．權(quán)利要求29的方法，其中重氮酯與烷基酰鹵的接觸是在溫度約為0℃和40℃之間進(jìn)行的。
38．權(quán)利要求29的方法，其中二酮酯與酸的接觸是在溫度約為60℃和85℃之間進(jìn)行的。
39．權(quán)利要求29的方法，其中R1為芳基。
40．權(quán)利要求39的方法，其中芳基為被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵原子如Cl、Br或F和/或低級(jí)烷氧基所取代的苯基。
41．權(quán)利要求29的方法，其中R1為雜芳基。
42．權(quán)利要求41的方法，其中雜芳基選自呋喃基，噻吩基和吡啶基。
43．權(quán)利要求41的方法，其中雜芳基被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素如Cl、Br或F和/或低級(jí)烷氧基所取代。
44．權(quán)利要求29的方法，其中堿為第Ⅰ或Ⅱ族金屬氫化物，氫氧化物或氧化物。
45．權(quán)利要求44的方法，其中堿為氫氧化鈣。
46．權(quán)利要求44的方法，其中堿為氧化鈣。
47．權(quán)利要求29的方法，其中堿為一種胺。
48．權(quán)利要求47的方法，其中堿為三乙胺。
49．權(quán)利要求29的方法，其中烷基酰鹵為丙酰氯。
50．權(quán)利要求29的方法，其中β-酮酯與烷基酰鹵的接觸是在一種酸化作用催化劑的存在下進(jìn)行的。
51．權(quán)利要求50的方法，其中酰化作用催化劑為4-二甲氨基吡啶。
52．權(quán)利要求29的方法，其中酸為HCl。
53．權(quán)利要求29的方法，其中重氮酯與腙醛的接觸是在溶劑存在下進(jìn)行的。
54．權(quán)利要求53的方法，其中溶劑為甲苯、異丙苯、苯、乙苯、乙醚、二丁基醚、丁基乙基醚、氯苯、硝基苯、鄰-二氯苯、二氯甲烷或二氯乙烷。
55．權(quán)利要求29的方法，其中腙β-酮酯與烷基酰鹵的接觸是在一種有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的。
56．權(quán)利要求55的方法，其中溶劑為甲苯、異丙苯、苯、乙苯、乙醚、二丁基醚、丁基乙基醚、氯苯、硝基苯、鄰-二氯苯、二氯甲烷或二氯乙烷。
57．一種制備式Ⅱ的噠嗪酮化合物的方法，它包括將重氮酯與腙醛在路易斯酸存在下相接觸，以生成腙β-酮酯，再將β-酮酯與烷基酰鹵在堿存在下接觸，生成二酮酯，和將二酮酯與酸相接觸，
其中，R1′為烷基和/或鹵素；R2′為烷基和R3′為烷基或苯基。
58．權(quán)利要求57的方法，其中R1′為氯，R2′為乙基，和R3′為乙基。
59．權(quán)利要求57的方法，其中重氮酯為重氮乙酸烷基或芐基酯。
60．權(quán)利要求59的方法，其中重氮酯為重氮乙酸乙酯。
61．權(quán)利要求59的方法，其中重氮酯為重氮乙酸異丙基酯。
62．權(quán)利要求57的方法，其中腙醛為乙二醛，單〔(4-氯苯基)腙〕。
63．權(quán)利要求57的方法，其中路易斯酸為錫(Ⅱ)或錫(Ⅳ)化合物。
64．權(quán)利要求63的方法，其中路易斯酸為SnCl2或SnCl4。
65．權(quán)利要求57的方法，其中重氮酯與腙醛的接觸是在溫度約為0℃和25℃之間進(jìn)行的。
66．權(quán)利要求57的方法，其中腙β-酮酯與烷基酰鹵的接觸是在溫度約為0℃和40℃之間進(jìn)行的。
67．權(quán)利要求57的方法，其中二酮酯與酸的接觸是在溫度約為60℃和85℃之間進(jìn)行的。
68．權(quán)利要求57的方法，其中堿為第Ⅰ或Ⅱ族金屬氫化物，氫氧化物或氧化物。
69．權(quán)利要求68的方法，其中堿為氫氧化鈣。
70．權(quán)利要求68的方法，其中堿為氧化鈣。
71．權(quán)利要求57的方法，其中堿為一種胺。
72．權(quán)利要求71的方法，其中堿為三乙胺。
73．權(quán)利要求57的方法，其中烷基酰鹵為丙酰氯。
74．權(quán)利要求57的方法，其中β-酮酯與烷基酰鹵的接觸是在?；饔么呋瘎┐嬖谙逻M(jìn)行的。
75．權(quán)利要求74的方法，其中?；饔么呋瘎?-二甲氨基吡啶。
76．權(quán)利要求57的方法，其中酸為HCl。
77．權(quán)利要求57的方法，其中重氮酯與腙醛的接觸是在一種溶劑存在下進(jìn)行的。
78．權(quán)利要求77的方法，其中溶劑為甲苯、異丙苯、苯、乙苯、乙醚、二丁基醚、丁基乙基醚、氯苯、硝基苯、鄰-二氯苯、二氯甲烷或二氯乙烷。
79．權(quán)利要求57的方法，其中腙β-酮酯與烷基酰鹵的接觸是在一種有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的。
80．權(quán)利要求79的方法，其中溶劑為甲苯、異丙苯、苯、乙苯、乙醚、二丁基醚、丁基乙基醚、氯苯、硝基苯、鄰-二氯苯、二氯甲烷或二氯乙烷。
81．一種制備腙醛的方法，它包括在一連續(xù)工藝中將肼和乙二醛相接觸，其中肼和乙二醛是以控制速率同時(shí)加入到反應(yīng)器中。
82．權(quán)利要求81的方法，其中速率為約10ml/分和約100ml/分之間。
83．權(quán)利要求81的方法，其中速率為約10ml/分和約50ml/分之間。
84．權(quán)利要求81的方法，其中反應(yīng)器為一種連續(xù)攪拌罐反應(yīng)器(CSTR)。
85．權(quán)利要求81的方法，其中接觸是在溫度約為40℃和70℃之間進(jìn)行的。
86．權(quán)利要求81的方法，其中接觸是在溫度約為50℃和70℃之間進(jìn)行的。
87．權(quán)利要求81的方法，其中肼為4-氯苯肼鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過將烷基重氮酯與腙醛在路易斯酸存在下反應(yīng)以合成腙β－酮酯。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中,在堿存在下通過與烷基酰氯反應(yīng),將腙β－酮酯然后轉(zhuǎn)變成為噠嗪酮化合物,隨后酸化。本發(fā)明也涉及制備腙醛的一種連續(xù)工藝,它包括將肼與乙二醛相接觸,其中肼和乙二醛是以控制的速率同時(shí)被加入至反應(yīng)器。
文檔編號(hào)C07C249/16GK1234021SQ97198962
公開日1999年11月3日 申請(qǐng)日期1997年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月30日
發(fā)明者A·S·沙, J·D·克拉克, Y·N·馬, J·C·佩特森, L·帕特里斯 申請(qǐng)人:孟山都公司