專利名稱：防治溫血動物被外寄生物再感染的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物在系統(tǒng)防治溫血動物特別是狗和貓上的外寄生物的應用。
昆蟲目的吸血外寄生物包括，例如，貓櫛頭蚤和狗櫛頭蚤(貓蚤和狗蚤)、虱、蚊、虻、采采蠅和其它叮咬蠅類。蜱螨目的吸血外寄生物包括，例如，牛蜱屬、花蜱屬、暗眼蜱屬、革蜱屬、血蜱屬、玻眼蜱屬、硬蜱屬、扇革蜱屬、巨足蜱屬、扇頭蜱屬、隱喙蜱屬、耳蜱屬和鈍喙蜱屬(蜱類)等。上述吸血外寄生物感染許多溫血動物，包括家畜，如牛、豬、綿羊和山羊，家禽，如雞、火雞和鵝，皮毛動物，如水貂、狐貍、絨鼠、兔等，和家養(yǎng)動物，如貓和狗。
蜱可以細分為硬和軟蜱，它們具有感染一、二或三種宿主動物的特點。它們吸附在適宜的宿主動物上，吸吮血或體液。吃飽的雌蜱從宿主動物上掉落下，并在地上適合的小生境或在任一其它保護位置中產(chǎn)大量的卵(2000至3000粒)，在上述地點孵化出幼蟲。幼蟲再尋找宿主動物，以吸吮其血。只感染一個宿主動物的蜱幼蟲蛻二次皮，并經(jīng)此而變成為蛹，且最后變成成蜱，但不離開它第一次選擇的宿主。感染二或三個宿主動物的蜱幼蟲在攝取過血后，從宿主動物上掉落下，在周圍的區(qū)域蛻皮，成為蛹或成蜱，尋找第二或第三個宿主，以吸吮其血。
蜱類是世界范圍內(nèi)傳播和傳遞許多人與動物疾病的罪魁。大多數(shù)由于其經(jīng)濟后果而顯得重要的蜱類是牛蜱屬、扇頭蜱屬、硬蜱屬、玻眼蜱屬、花蜱屬和革蜱屬。它們是細菌、病毒、類立次克體和原蟲疾病的媒體，并引起蜱麻痹和蜱中毒。甚至僅只一只蜱就可以在蜱取食時，因其涎液進入宿主動物而引起麻痹。蜱引起的疾病通常是通過感染幾個宿主動物的蜱傳播。這些疾病，例如，巴貝蟲病、邊蟲病、泰來蟲病和心水病，是全世界范圍內(nèi)大量家養(yǎng)動物和家畜死亡或損傷的起因。在許多有溫帶氣候的國家，硬蜱通過慢性破壞性萊姆疾病的作用物由野生動物傳到人體。除了傳播疾病外，蜱還對牛飼養(yǎng)中的重大經(jīng)濟損失負責。這些損失不僅造成宿主動物的死亡，而且還損害皮膚、造成生長損失、減少牛奶產(chǎn)量和降低肉的價值。雖然動物中蜱感染的有害作用是多少年前就已知的，并且業(yè)已采用過眾多的措施來防治蜱，但尚未找到完全令人滿意的防治或消滅這些外寄生物的方法，此外，通常發(fā)現(xiàn)，蜱對化學活性成分產(chǎn)生抗性。
同樣，家養(yǎng)動物和寵物上的跳蚤感染會讓動物主人心煩，對于跳蚤感染尚未發(fā)現(xiàn)令人滿意的解決辦法。由于跳蚤復雜的生命周期，尚未有完全令人滿意的防治跳蚤的方法，特別是由于大多數(shù)的已知方法的主要目標是防治在皮毛上的完全長成的跳蚤，而根本不考慮跳蚤的各種幼蟲階段，而跳蚤幼蟲不僅生長在動物的皮毛上，而且還長在地板上、毛毯上、動物睡眠之處、椅子、花園和感染動物接觸到的所有其它地點。貓和狗的成蚤(貓櫛頭蚤和狗櫛頭蚤)一般生活在宿主貓或宿主狗的皮毛上。它們以宿主動物的血為生，并在其皮毛上產(chǎn)卵。然而，由于這些卵不是自粘附的，因此，它們通常不久就會脫落，并可見于地板上、毛毯上、狗或貓籃中、動物使用的椅子上、花園、庭院中等。
這就是意味著，所有寵物生活的區(qū)域均被跳蚤卵污染，這些卵在二天內(nèi)發(fā)育成幼蟲。這些幼蟲具有三個明顯不同的發(fā)育階段，每一個發(fā)育階段生長三天。在最后一個階段，幼蟲作繭，并成為蛹。在有利的條件下，即，在33℃和65％相對濕度下，從卵至蛹的變態(tài)需要大約8至10天。在大約另外8天，在繭中形成的年輕的但完成形成的跳蚤仍棲息在地板、毛毯、睡眠之處、椅子上等。年輕的成蚤仍留在那些地方，直到其嗅到可接受的宿主動物的存在，之后它們從其繭中孵化，試圖跳到宿主動物上。因此，其花費至少三周的時間，從卵發(fā)育到年輕成蚤，只有成蚤方能夠再感染宿主動物。然而，年輕的跳蚤會仍留在其繭中數(shù)月，可能長達一年。另一方面，在較為不利的條件下，從卵發(fā)育年輕的成蚤需要4至5個月。為達到性成熟，跳蚤需要血作為食物以便能夠繁殖，并且上述血必須來源于適宜的宿主動物。
如此長的生活周期，而且此生活周期又不在宿主動物上進行，明顯影響對宿主動物上的跳蚤的成功防治。
即使在宿主動物的皮毛上的跳蚤可以成功地防治時，即，所有的成蚤均用適合的活性成分殺死，但貓或狗仍暴露于被從跳蚤的生活空間新孵化的年輕跳蚤再感染的危險之中數(shù)周或甚至數(shù)月之久。
狗和貓感染上跳蚤后果是令人不快的，不僅是對要被處理的動物，而且對動物的主人亦是如此。這些缺陷導致(例如)局部刺激或煩人的瘙瘁。許多動物變得對跳蚤的分泌物過敏，導致非常之瘙瘁，并且在動物體上被叮咬的位點周圍的皮膚變得粗糙。這些皮膚變化通常具有大致3mm或更大的直徑，并且通常使動物動輒叫咬，并引起抓撓，而使皮毛受損。
再者，跳蚤感染的動物常常有暴露于被狗復口絳蟲-一種類型的絳蟲感染的危險。
跳蚤感染不僅對受影響的動物是件極端麻煩的事，而且對動物的主人來說也有不快的后果，直到終有一天，動物的主人因其寵物的異常行為明白到，寵物病了，它在遭罪，他得幫幫它。更有甚的是，如果寵物的主人不得不放棄其被感染的寵物，這會使他心里不痛快，或如果寵物死了或?qū)櫸飼簳r離開其通常的環(huán)境，由于長期缺乏適合的宿主動物，在地板上新孵化的跳蚤將被迫感染人，雖然跳蚤不能夠用人血作為其唯一的血源來繁殖。甚至是，當狗或貓存在時，動物主人也會被跳蚤叮咬。
此外，狗和貓蚤，或其排泄物，可以導致某些人產(chǎn)生過敏樣皮膚紊亂，而這在許多情況下意味著寵物必須被消滅。因此，總是存在著有效地防治狗和貓上的跳蚤的需要。
已知有許多的常規(guī)防治方法，但它們有各種缺點。如果，例如，使用跳蚤梳，動物的主人別無選擇，只能仔細地給動物梳理，取決于動物的大小，梳理通常需要花費幾分鐘至一個小時，而這不一定能被每只動物耐心地接受。然而，不是每一位動物的主人都有時間去做這件事。使用相應的抗跳蚤香波通常是不成功的，因為大多數(shù)的貓，和同樣也有許多的狗，如果洗澡的話，也是被強迫著洗的，結果水和藥物濺出，還得去收拾。此外，這種洗澡處理的效果最多持續(xù)大約一周，且必須重復此繁煩的程序。使用浸蘸液或淋洗液，也會遇到相同或非常相似的問題。撒粉粉末的使用通常也是不能被動物不反抗地接受，因為撒粉需要花費幾分鐘來均勻地處理整個皮毛，并且一些粉塵將不可避免地入到動物的口、鼻和眼中。甚至在仔細施用時，也不能確保動物和人不吸入粉塵。實際上，人將不可避免地或多或少地與組合物接觸。
當使用噴霧液時，許多人會不痛快地意外發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)動物，特別是貓，僅只是噴霧的聲音，就會把貓嚇跑或作反抗。此外，噴霧液還具有所有上面所說的撒粉粉末的缺點，除此之外，它們甚至更細微地分布于環(huán)境中，并因此而被人和動物吸入。跳蚤通常用所謂的跳蚤頸圈的方式來防治，它確保有暫時的良好效果。這種處理具有一些缺點，由于特別是其只局限于涂用非常有限的區(qū)域。雖然在頸和胸部的殺滅作用通常是100％，但更遙遠的身體部分幾乎沒有效果。此外，這些頸圈的活性只持續(xù)有限的時間。再者，許多頸圈不受歡迎，可能會惹惱動物?，F(xiàn)今也可以買到紀念章，它可以掛在常規(guī)的頸圈上，據(jù)說是有效的。雖然，它們在形象上有了吸引力，但這些紀念章的作用是不能令人滿意的，因為它們不能與此毛皮充分接觸。同樣，目前有一些抗跳蚤的有機磷化合物作為點涂制劑出售，并因此涂用于皮毛的局部區(qū)域。它們通常對成蚤具有良好的短期活性，但所用組合物通常有毒性問題。還有一些有機磷化合物可以口服給藥，但它們受到嚴格的安全限制，必須做到不能與其它有機磷化合物同時給藥。
綜上所述，應當說，大多數(shù)的常規(guī)方法只是尋找一種殺死成熟害蟲的方法，且在一些情況下，它們對害蟲的防治只能取得短暫的令人滿意的效果。然而，在大多數(shù)已知的害蟲防治方法的情況下，迄今尚無一種方法充分考慮到這樣一事實，即，由于這些外寄生物的特定的生命周期，狗和貓被重復感染，部分原因是與地板上或動物鄰近處的卵、幼蟲和年輕的成蚤和蜱的接觸是不可避免的，部分原因是許多寵物常常與其被感染的同類接觸。許多常規(guī)的組合物不能防止常常發(fā)生的再感染。
除了許多用于防治外寄生物的殺蟲組合物外，建議使用系統(tǒng)活性劑也已有一段相當長的時間了。系統(tǒng)活性劑，例如擬除蟲菊酯(US3962458和US4031239)，八氫菲啶(US4006236),α-氰基-間-苯氧基芐基-α-烷基萘-2-乙酸酯(US4053631)、烷醇胺(US4323582)和三嗪類和苯甲酰脲衍生物(US4973589)。已報道過一些氮雜環(huán)類的類保幼激素類型也具有系統(tǒng)活性(US5439924)。
出人意外的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ化合物在防治溫血動物的外寄生物方面具有系統(tǒng)活性
其中n是0、1、2或3，且當n大于1時，則基團R3相同或不同；R是C(CH3)=CHCOOR7，其中，R7是C1-C6-烷基；C(CH3)=CHC- (=O)R8，其中R8是C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基或N(C1-C6-烷基)2；CH2C(CH3)(R9)-OR10，其中R9和R10相互獨立地是H或C1-C6-烷基；取代一至五次的苯基，取代基選自氫、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和鹵素；未取代或取代一至四次的吡啶基，取代基選自氫、C1-C6-烷基和鹵素；CH(R11)OC(=O)NHR12，其中R11是氫或甲基，且R12是C1-C6-烷基；CH2OC(=O)N(R13)R14，其中R13和R14相互獨立地是H或C1-C6-烷基；CH2NHCOOR15，其中R15是C1-C6-烷基；CH2CH2C≡CH；C≡CH；CH(R16)ZR17，其中R16是氫或C1-C6-烷基，Z是氧或硫，且R17是含有一至三個氮原子的五-或六元芳族或非芳族環(huán)；
，其中R18是氫或C1-C6-烷基；1,4-二噁烷，它是未取代的或由C1-C6-烷基取代一至七次；或
，其中或者R1是C1-C6-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C3-烷氧基或C3-C6-環(huán)烷基，而R4是氫或C1-C3-烷基；或R1和R4與R1和R4鍵合的碳原子一起，形成具有4、5或6個環(huán)原子的環(huán)，該環(huán)結構可以含有碳-碳雙鍵，可以僅由碳原子或由1個氧原子和3、4或5個碳原子組成且該環(huán)是未取代的或由相同或不同的C1-C3-烷基單-或二-取代；R5是氫或C1-C3-烷基；而Y是氮、氧或硫；R2是氫、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C2C3-鏈烯基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴；R3是C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴；R6是氫、鹵素或C1-C3-烷基；而X是亞甲基、O、S或C(=O)。當以非常小的劑量給藥于試驗動物時，本發(fā)明化合物對外寄生物表現(xiàn)出高的殺卵活性。本文中所用的術語“外寄生物”具有其通常在現(xiàn)有技術中的含意，且包括跳蚤、蜱、虱、蚊、虻、采采蠅和其它叮咬的蠅類，和特別是上面提到的種類。
除非另有說明，上下文中所用的一般術語具有下文中給出的含意。
作為鹵代烷基和鹵代烷氧基的取代基的鹵素原子是氟和氯以及溴和碘，優(yōu)選的是氟、氯和溴。
除非另有說明，含有碳的基團和化合物優(yōu)選各含有1到至多且包括4個，特別是1或2個碳原子。
C3-C6-環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
烷基-作為基團本身和作為其它基團和化合物的結構要素，如烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基-在每一種給定的情況下由于要考慮所討論的基團或化合物含的碳原子的數(shù)目，是直鏈或支鏈，且是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，或是戊基或己基或其每一種異構體。優(yōu)選的烷基R1是C1-C3-烷基，特別是C2-C3-烷基。
鏈烯基和炔基含有一或多個，優(yōu)選不多于二個不飽和碳-碳鍵?？梢蕴岬降膶嵗且蚁┗⑾┍?、甲代烯丙基、丙-1-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、乙炔基、炔丙基、丙-1-炔-1-基和丁-1-炔-1-基。
鹵素取代基團，即，鹵代烷基和鹵代烷氧基，可以是部分或全部鹵代。鹵代烷基的實例-作為基團本身或作為其它基團和化合物的結構要素，如鹵代烷氧基-是由氟、氯和/或由溴取代一至三次的甲基，如CHF2或CF3；由氟、氯和/或由溴取代一至五次的乙基，如CH2CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；和由氟、氯和/或由溴取代一至七次的丙基或異丙基，如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2。
本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的是(1)式Ⅰa的化合物
其中R是C(CH3)=CHCOOR7,X是亞甲基或氧且R7是C1-C6-烷基；(2)式Ⅰa的化合物，其中R是C(CH3)=CHC(=O)R8,X是亞甲基或氧且R8是C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基或N(C1-C6-烷基)2；(3)式Ⅰa的化合物，其中R是CH2C(CH3)(R9)-OR10,X是亞甲基或氧且R9和R10相互獨立地是H或C1-C6-烷基；(4)式Ⅰa的化合物，其中R是取代一至五次的苯基，取代基選自氫、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和鹵素，X是亞甲基或氧；(5)式Ⅰa的化合物，其中R是未取代或取代一至四次的吡啶基，取代基選自氫、C1-C6-烷基和鹵素，X是亞甲基或氧；(6)式Ⅰa的化合物，其中R是CH(R11)OC(=O)NHR12,R11是氫或甲基，R12是C1-C6-烷基，X是亞甲基或氧；(7)式Ⅰb的化合物
其中R是CH2OC(=O)N(R13)R14,R2是氫、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，R3是C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，R13和R14相互獨立地是氫或C1-C6-烷基，n是0、1或2，且當n是2時，二個基團R3相同或不同，且X是亞甲基或氧；(8)式Ⅰb化合物，其中R是CH2NHCOOR15,R2是氫、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，R3是C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，R15是C1-C6-烷基，n是0、1或2，且當n是2時，二個基團R3相同或不同，且X是亞甲基或氧；(9)式Ⅰb化合物，其中R是CH2CH2C≡CH或C≡CH,R2是氫、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，R3是C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，n是0、1或2，且當n是2時，二個基團R3相同或不同，且X是亞甲基或氧；(10)式Ⅰb化合物，其中R是CH(R16)ZR17,R2和R16是氫，R3是C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，n是0、1或2，且當n是2時，二個基團R3相同或不同，R17是含有一至三個氮原子的五-或六元芳族或非芳族環(huán)，且X是亞甲基或氧而Z是氧或硫；(11)式Ⅰb化合物，其中R是
，R2和R3是氫，R18是氫或C2-C3-鏈烯基、C1-C6-烷基而X是亞甲基或氧；(12)式Ⅰb化合物，其中R是未取代的或由C1-C6-烷基取代一至七次的1,4-二噁烷，R2是氫，R3是C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，n是0、1或2，且當n是2時，二個基團R3相同或不同，且X是亞甲基或氧；(13)式Ⅰb化合物，其中R是
，其中R1是C1-C6-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C3-烷氧基或C3-C6-環(huán)烷基，而R4是氫或C1-C3-烷基；或R1和R4與R1和R4鍵合的碳原子一起，形成具有4、5或6個環(huán)原子的環(huán)，該環(huán)結構可以含有碳-碳雙鍵，可以僅由碳原子或由1個氧原子和3、4或5個碳原子組成且該環(huán)是未取代的或由相同或不同的C1-C3-烷基單-或二-取代，R2是氫、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，R3是C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，n是0、1或2，且當n是2時，二個基團R3相同或不同，X是亞甲基或氧，R5是氫或C1-C3-烷基；而Y是氮、氧或硫；(14)式Ⅰc化合物
其中R1是C1-C4-烷基、乙烯基或環(huán)丙基，優(yōu)選是C1-C3-烷基；(15)式Ⅰc化合物，其中R2是氫、甲基、氟或氯，優(yōu)選是氫或氯；(16)式Ⅰc化合物，其中R3是氟或氯，優(yōu)選是氟；(17)式Ⅰc化合物，其中R4是氫或甲基，優(yōu)選是氫；(18)式Ⅰc化合物，其中X是氧或亞甲基，優(yōu)選是氧；(19)式Ⅰc化合物，其中n是0、1或2，且當n是2時，二個基團R3相同或不同；R1是C1-C4-烷基、乙烯基或環(huán)丙基；R2是氫、氟或氯；R3是氟或氯；R4是氫或甲基；且X是氧或亞甲基；(20)式Ⅰc化合物，其中n是1或2，且當n是2時，二個基團R3相同或不同；R1是C1-C4-烷基；R2是氫或氯；R3是氟或氯；R4是氫或甲基；且X是氧或亞甲基；(21)式Ⅰc化合物，其中n是1或2，當n是2時，二個基團R3相同或不同；R1是C1-C3-烷基；R2是氫；R3是氟或氯；R4是氫；且X是氧。
特別優(yōu)選的是下列式Ⅰ化合物2-環(huán)丙基-4[4-(苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊環(huán)；4-(2-氯-4-苯氧基-苯氧基甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-(2-氯-4-苯氧基-苯氧基甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-(2-氯-4-苯氧基-苯氧基甲基)-2-異丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-(2-氯-4-苯氧基-苯氧基甲基)-2-環(huán)丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-異丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-環(huán)丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-苯氧基甲基]-2-丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-苯氧基甲基]-2-異丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-異丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3,4-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-(2-氯-4-芐基-苯氧基甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)；
4-(2-氯-4-芐基-苯氧基甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-(2-氯-4-芐基-苯氧基甲基)-2-異丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-(2-氯-4-芐基-苯氧基甲基)-2-環(huán)丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3-氟芐基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3-氟芐基)-苯氧基甲基]-2-丙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3,5-二氟芐基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)；4-[2-氯-4-(3,4-二氯芐基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)；2-乙基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-4-甲基-1,3-二氧戊環(huán)；2-乙基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊環(huán)；和4-[4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-異丙基-1,3-二氧戊環(huán)；但特別是2-二甲基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊環(huán)和2-二甲基-4-[4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊環(huán)。
式Ⅰ化合物本身是已知的且可以例如根據(jù)EP559612制備。
已知式Ⅰ化合物局部施用時對外寄生物有活性(EP669612)，其活性表現(xiàn)在，它們抑制或完全壓抑住幼蟲階段的進一步發(fā)育；然而，這種作用總是在將活性成分直接施用于外寄生物上而確定的。然而，本發(fā)明的出人意外之處在于，甚至是當活性成分以相對低的濃度給藥于宿主動物和只通過外寄生物吸吮的血液之循環(huán)途徑達到成熟外寄生物時，本發(fā)明化合物仍能獲得完全的活性。
意欲防治的外寄生物可以通過二種途徑被本發(fā)明物質(zhì)觸殺。一方面，化學品可以經(jīng)攝取血液被成熟外寄生物吸收，且從成熟外寄生物傳給卵，之后對卵表現(xiàn)出化學品的活性。之后在卵、幼蟲或蛹階段出現(xiàn)死亡。在外寄生物上的試驗顯示降低產(chǎn)卵，高的幼蟲死亡率，和在蛹階段，抑制孵化能力。在另一方面，由于幼蟲以成熟外寄生物的排泄物為生，它們受到排泄物的影響。外寄生物的排泄物仍包含有大量的非消化的來源于宿主動物的血，并作為發(fā)育中的外寄生物的蛋白源。
因此，本發(fā)明有二個目的，一方面是用于防止狗和貓被外寄生物再感染的方法，同時當然也會抑制外寄生物的繁殖，更確切地說一種防止外寄生物繁殖的方法，該方法包含以食物血的方式向外寄生物施用包含有效量的至少一種如上定義的活性成分。該方法還包含有效量的所述活性成分之一以食物給藥于宿主動物，外寄生物在吸吮血時通過取動物的血而攝取活性成分的目的。
對本發(fā)明而言，重要的是，選自上述類型的式Ⅰ化合物的活性成分以這樣的方式給藥，即，它被成熟的吸吮宿主動物血的外寄生物吸收，并可以在幼蟲階段起作用。使用各種形式的給藥方式可以達到這一目的，例如，通過口服加工好的活性成分。在此情況下，“加工好的”是指，例如，粉末、藥片、顆粒、膠囊、乳液、泡沫等制劑。并不一定要將組合物直接給藥于動物，有利的是可以將之與其食物混合。除了常規(guī)的制劑成分外，意欲口服給藥的任一種組合物均可以包含另外的有助于宿主動物自愿取食該組合物的輔助劑，例如，適合的香味劑和風味劑?？诜o藥，易于實施，是本發(fā)明優(yōu)選的目標之一。另一種形式的給藥方式是非腸道給藥，例如，通過皮下注射或靜脈注射，或是用植入物形式的長效組合物(貯存物形式)。
口服給藥包含，例如，施用與活性成分混合好的動物食物，例如以餅干或處理劑、咀嚼片、水溶液性膠囊或片的形式，也可以是與動物食物混合的滴劑或其它形式加到食物中的水溶液形式。植入物也包括任一種為釋放活性成分而導入動物體中的方式。
經(jīng)皮給藥形式包括，例如，可注射形式的皮下、表皮、肌內(nèi)和甚至靜脈形式。除了用帶針的常規(guī)注射器外，可以方便地使用無針高壓注射用具以及澆潑和點涂劑。
通過選擇適合的制劑，還可以提高活性成分滲入動物活組織的能力，和/或保持其有效性。重要的是，當例如使用難溶性活性成分，需要提高其溶解度，因為動物體液一次只能溶解少量的活性成分。
活性成分也可以以物理防止活性成分分解和保持活性成分的常規(guī)有效性的基質(zhì)制劑存在?；|(zhì)制劑注射入體內(nèi)，并且以貯存物形式留在那兒，由此貯存物持續(xù)釋放活性成分。這些基質(zhì)制劑是本領域技術人員已知的。它們通常是蠟樣半固體物質(zhì)，例如，植物蠟和具有高分子量的聚乙二醇。
活性成分的高水平獲得還通過將活性成分的植入物導入動物體中達到。這些植入物廣泛用于獸醫(yī)中，并通常由含硅的橡膠組成。活性成分分散在固體橡膠上或放置在橡膠體的空洞內(nèi)。必須考慮到，選擇的活性成分在橡膠植入物中是可溶的，因為它先溶解于橡膠中，之后持續(xù)地滲出橡膠物質(zhì)，滲入意欲處理的動物的體液中。
活性成分從植入物釋放出的速率，和因此植入物表現(xiàn)出活性的持續(xù)時間長度，通常由植入物的標定準確度(植入物中活性成分的量)，植入物的環(huán)境和生產(chǎn)植入物的聚合物制劑確定。
活性成分通過植入物的方式給藥是本發(fā)明的另一優(yōu)選組成。這種給藥方式是極其經(jīng)濟與有效的，因為尺寸準確的植入物確?；钚猿煞衷谒拗鲃游锝M織中的濃度恒定?？赡艿浇裉欤踩胛镆彩沁@么做的，并以簡單的方式植入，這樣它們能夠在長達幾個月的時間里釋放活性成分。一旦植入植入物，動物就不再被煩擾，這樣就無需再考慮劑量問題。
將獸藥添加物給于動物食物是動物健康領域已知的。通常的做法是，先制備出所謂的預混物，其中活性成分分散在液體中或是以細分散的形式分散于固體載體中。取決于食物中所需的最終濃度，這樣的預混物通常每公斤包含大約1至800g化合物。
活性成分可以被食物組分水解或減弱療效同樣也是已知的。這樣的活性成分在加入預混物前常規(guī)地加入保護性基質(zhì)中，例如，于明膠中。
因此，本發(fā)明涉及系統(tǒng)性防止宿主動物被外寄生物再感染的方法，該方法包含向所述的宿主動物經(jīng)口、非腸道或通過植入物的方式，給予殺幼蟲和殺卵有效量的抑制外寄生物生長的化合物，優(yōu)選的方法是，其中式Ⅰ化合物用作抑制外寄生物生長的化合物。
因此，本發(fā)明還涉及防止外寄生物繁殖的方法，該方法包括使外寄生物取食到包含有效量的選自式Ⅰ化合物的寄生物生長抑制化合物的食物血可行。換句話說，本發(fā)明還涉及一種防止以宿主動物為生的外寄生物繁殖的方法，該方法包括向宿主動物以飼料添加劑的方式給予有效量式Ⅰ的寄生物生長抑制化合物之一，并以這樣的途徑使該化合物能夠達到以宿主動物為生的寄生物。
基于宿主動物，式Ⅰ化合物有利的是以0.01至800mg/kg，優(yōu)選0.5至200mg/kg，特別是1至30mg/kg體重的劑量給藥，且口服給藥是優(yōu)選的。可以給藥于宿主動物的最佳劑量通常是1至100mg/kg體重。有利的是實施每日、每周、每月或半年給藥一次。對于相同的活性成分，總劑量可以隨著動物種類的不同以及動物個體的不同而變化，因為總劑量特別是取決于動物的重量與體質(zhì)。
當根據(jù)本發(fā)明使用時，活性成分通常不是以純體形式給藥，而是優(yōu)選以組合物形式給藥，組合物中除了活性成分外，還包含有助于給藥的組分，適合的組分是那些被宿主動物耐受的組分。除了使用常規(guī)的方法防治成熟外寄生物外，還可以有根據(jù)本發(fā)明的防治幼蟲階段發(fā)育的過程，這點是理所當然的，雖然后者并非絕對必要。
意欲根據(jù)本發(fā)明給藥的組合物通常包含按重量計0.1至99％，特別是按重量計0.1至95％的式Ⅰ化合物和按重量計99.9至1％，特別是按重量計99.9至5％的固體或液體非毒性輔助劑，包括按重量計0至25％，特別是按重量計0.1至25％的非毒性表面活性劑。
雖然商品化的產(chǎn)物優(yōu)選加工成濃縮物，但終用戶通常采用稀釋制劑。這些制劑還可以包含其它的輔助劑，如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑和增稠劑以及其它獲得特定效果的活性成分。獸醫(yī)實踐中已知的用于口服和非腸道給藥和用于植入物的材料可以用作加工賦形劑。這些實例給于下文。
適合的載體特別是填料，如糖類，例如，乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣類，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和粘合劑，如淀粉糊，使用例如玉米、小麥、稻或馬鈴薯淀粉，明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或，如果需要，崩解劑，如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，藻酸或其鹽，如藻酸鈉。輔助劑特別是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如，硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。糖丸芯可以涂上適合的任選腸衣、包衣物，可以使用特別是濃縮的糖溶液，該溶液可以包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或在適合的有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者，對于制備腸包衣，適合用纖維素制劑的溶液，如乙酰基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。染料、風味劑或顏料可以加入片劑或糖衣包衣物中，例如為了識別之目的或為了確定活性成分的不同劑量。
其它口服給藥組合物是硬的明膠膠囊，且也可以是由明膠與增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟的密封膠囊。硬的明膠膠囊可以包含顆粒形式的活性成分，例如，與填料，如乳糖，粘合劑，如淀粉，和/或助流劑，如滑石或硬脂酸鎂，和，如果需要，與穩(wěn)定劑混合的顆粒劑形式。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或懸浮于適合的液體中，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，其中還可以加入穩(wěn)定劑。特別優(yōu)選的是易于咬或通常不咀嚼而咽下的膠囊。
適合于非腸道給藥的特別是活性成分水溶性形式，例如水溶性鹽形式的水溶液，以及活性成分的懸浮液，如相應的油狀注射懸液，它使用適合的親脂性溶劑或載體，如脂肪油，例如，芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯，或三甘油酯，或注射水懸浮液，它包含增粘物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉鹽、山梨醇和/或葡聚糖，和，任選的，穩(wěn)定劑。
本發(fā)明組合物可以用本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的混合，造粒、制糖膏、溶解或凍干法。例如，口服給藥組合物可以通過將活性成分與固體載體組合，任選將所得的混合物造粒，并將混合物或顆粒加工，如果希望或需要的話，在加入適合的賦形劑之后，形成片劑或糖丸芯。
下列實施例說明上述描述的本發(fā)明，但不以任何方式限制其范圍。所給的溫度是攝氏度。實施例1包含25mg活性成分的片劑可以如下制備組分(1000片)活性成分25.0g乳糖100.7g小麥淀粉7.5g聚乙二醇60005.0g滑 5.0g硬脂酸鎂1.8g去離子水適量制備先將所有的固體成分篩過具有0.6mm篩孔的篩。之后將活性成分、乳糖、滑石、硬脂酸鎂和一半淀粉混合在一起。將另一半淀粉懸浮于40ml水中，并將懸浮液加入聚乙二醇的100ml水的煮沸的溶液中。將所得的淀粉糊加入到上述主批量中，并將混合物造粒，如果需要，在加入水的情況下造粒。將顆粒在35℃下干燥過夜，篩過具有1.2mm篩孔的篩，并壓制成二面帶有飾紋的直徑大約6mm的藥片。實施例2包含0.02g活性成分的藥片制備如下組成(10000片)活性成分200.00g乳糖290.80g馬鈴薯淀粉 274.70g硬脂酸 10.00g滑 200.00g硬脂酸鎂2.50g膠態(tài)二氧化硅32.00g乙醇適量制備將活性成分、乳糖和194.70g馬鈴薯淀粉用硬脂酸的醇溶液濕潤，并過篩造粒。干燥后，將余下的馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅混合，并將混合物壓制成各重0.1g的藥片，如果需要，每一藥片可以有細小的切跡，以更好地調(diào)整劑量。實施例3包含0.025g活性成分的膠囊可以如下制備組成(1000粒膠囊)活性成分50.00g乳糖249.80g明膠2.00g玉米淀粉10.00g滑石15.00g水 適量將活性成分與乳糖混合，并將混合物用明膠的水溶液均勻潤濕，并過具有1.2-1.5mm的篩孔的篩造粒。將顆粒與干燥的玉米淀粉和滑石混合，并分成300mg一份導入(1號)硬膠囊中。實施例4預混物(飼料添加劑)0.25份重量活性成分和4.75份重量磷酸氫鈣、礬土、氣硅膠、碳酸鹽或白堊與95份重量 動物飼料混合，直到均勻。實施例5可乳化的濃縮物20份重量 活性成分，與20份重量 乳化劑，例如，烷芳基聚乙二醇醚和烷芳基聚磺酸酯的混合物，和與60份重量 溶劑混合直到溶液完全均質(zhì)化。所需濃度的乳液通過用水稀釋獲得。實施例6溶液(例如，用作飲品添加劑)含15重量％活性成分的2,2-二甲基-4-羥基甲基-1,3-二氧戊烷溶液，含10重量％活性成分的二乙二醇單乙醚溶液，含10重量％活性成分的聚乙二醇300溶液，和含5重量％活性成分的甘油溶液。實施例7可溶性粉劑25份重量 活性成分1份重量 月桂基硫酸鈉3份重量 膠態(tài)二氧化硅，和71份重量 尿素將上述組分混合在一起，并相互研磨，直到均質(zhì)。
向所述組合物中，還可以加入其它的生物活性化合物或?qū)钚猿煞质侵行缘那覍σ庥幚淼乃拗鲃游餆o不利影響的成分，以及礦物鹽或維生素。
類似于所述的制劑實施例1-7，還可以制備出包含式Ⅰ化合物的其它組合物。實施例8活性化合物口服給藥防治宿主動物上的跳蚤將20只已證實具有持續(xù)保持跳蚤種群能力的貓分成6組其中5組各由3或4只貓組成，第6組是對照組，由2只貓組成。每只貓感染上100只貓櫛頭蚤[Ctenocephalides felis]。5組貓每天口服0至50mg活性成分/公斤體重進行處理?；钚猿煞忠阅z囊形式給藥。對照組不處理。
第3、8和10天后，由貓盒下墊的紙上收集跳蚤卵。計數(shù)卵數(shù)，并放置到適合于幼蟲生長和孵化的介質(zhì)中。確定蛹數(shù)和完全長成的跳蚤數(shù)。
在此試驗中，式Ⅰ化合物表現(xiàn)出良好的活性。特別是，4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)、4-[4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-異丙基-1,3-二氧戊環(huán)、2-甲基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊環(huán)和2-甲基-4-[4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊環(huán)在45天之后仍能對跳蚤發(fā)育保持100％抑制。
實施例9活性化合物皮下給藥防治宿主動物上的蜱將13天大的肥小雞感染上大約200只花蜱(Amblyomma hebraeum)，并成對放置在籠中。三天后，將小雞皮下注射活性成分的水懸浮液。在處理后2至6天內(nèi)，即感染后5至9天，飽滿的蜱幼蟲從小雞上落下，并可以收集和計數(shù)。試驗化合物的活性根據(jù)公式％防治率=(1-Ct/Cu)*100，以經(jīng)處理和未處理的小雞上的飽滿的幼蟲數(shù)為基礎進行計算。公式中Ct指來源于經(jīng)處理小雞上的幼蜱平均數(shù)，Cu指來源于未處理小雞上的幼蜱平均數(shù)。對幼啤具有生長抑制作用的活性成分直到幼蜱脫皮形成蛹時方表現(xiàn)出活性。為了確定這種類型的活性，將吃飽的幼蜱分成不同的處理組，養(yǎng)育在培養(yǎng)器中，直到從未處理小雞上收集的幼蜱全部脫皮。這種活性使用上述公式進行計算，用蛹平均數(shù)代替幼蟲平均數(shù)。
表1顯示皮下注射3mg活性成分/公斤體重的劑量，對小雞上的花蜱(Amblyomma hebraeum)的幼蟲和蛹形成表現(xiàn)出活性。降低大于80％時，可以認為是具有系統(tǒng)作用。
1)化合物1:2-乙基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-4-甲基-1,3-二氧戊環(huán)化合物2:2-環(huán)丙基-4-[4-(苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊環(huán)化合物3:2-乙基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊環(huán)
權利要求
1．一種系統(tǒng)防治溫血動物上吸血外寄生物或防止再感染的方法，其中下式化合物
n是0、1、2或3，且當n大于1時，則基團R3相同或不同；R是C(CH3)=CHCOOR7，其中，R7是C1-C6-烷基；C(CH3)=CHC- (=O)R8，其中R8是C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基或N(C1-C6-烷基)2；CH2C(CH3)(R9)-OR10，其中R9和R10相互獨立地是H或C1-C6-烷基；取代一至五次的苯基，取代基選自氫、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和鹵素；未取代或取代一至四次的吡啶基，取代基選自氫、C1-C6-烷基和鹵素；CH(R11)OC(=O)NHR12，其中R11是氫或甲基，且R12是C1-C6-烷基；CH2OC(=O)N(R13)R14，其中R13和R14相互獨立地是H或C1-C6-烷基；CH2NHCOOR15，其中R15是C1-C6-烷基；CH2CH2C≡CH；C≡CH；CH(R16)ZR17，其中R16是氫或C1-C6-烷基，Z是氧或硫，且R17是含有一至三個氮原子的五-或六元芳族或非芳族環(huán)；
，其中R18是氫或C1-C6-烷基；1,4-二噁烷，它是未取代的或由C1-C6-烷基取代一至七次；或
，其中或者R1是C1-C6-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C3-烷氧基或C3-C6-環(huán)烷基，而R4是氫或C1-C3-烷基；或R1和R4與R1和R4鍵合的碳原子一起，形成具有4、5或6個環(huán)原子的環(huán)，該環(huán)結構可以含有碳-碳雙鍵，可以僅由碳原子或由1個氧原子和3、4或5個碳原子組成且該環(huán)是未取代的或由相同或不同的C1-C3-烷基單-或二-取代；R5是氫或C1-C3-烷基；而Y是氮、氧或硫；R2是氫、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C2-C3-鏈烯基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴；R3是C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴；R6是氫、鹵素或C1-C3-烷基；而X 是亞甲基、O、S或C(=O)，以影響寄生物的早期發(fā)育階段之一生長的量系統(tǒng)給藥于溫血動物，用這種方式使外寄生物達不到成蟲階段或使成熟寄生物不育。
2．根據(jù)權利要求1的方法，其中早期發(fā)育階段是吸血寄生物的卵、幼蟲或蛹。
3．根據(jù)權利要求1的方法，其中吸血寄生物失去其產(chǎn)卵能力。
4．根據(jù)權利要求1的方法，其中吸血寄生物是蜱螨目昆蟲或寄生的。
5．根據(jù)權利要求1的方法，其中“昆蟲”是指虱類、叮咬的蠅類、麗蠅類、蚊類、狗蚤類或貓蚤類。
6．根據(jù)權利要求1的方法，其中“蜱螨目的寄生物”是指蜱類或螨類。
7．根據(jù)權利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物以制劑形式給藥。
8．根據(jù)權利要求7的方法，其中“制劑形式”是指包含活性成分和至少一種生理上可耐受的加工賦形劑的可系統(tǒng)給藥組合物。
9．根據(jù)權利要求8的方法，其中制劑形式是藥片、膠囊、顆粒劑、可飲用溶液或乳液、可注射溶液、丸、貯存物制劑、凝膠或飼料添加劑。
10．根據(jù)權利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物或包含所述的化合物的獸藥組合物經(jīng)非腸道、經(jīng)植入物或口服給藥于溫血動物。
11．根據(jù)權利要求1的式Ⅰ化合物在系統(tǒng)性防治溫血動物的吸血寄生物中的應用，其中式Ⅰ化合物以或是使寄生物不育，或者是作用于其后代早期發(fā)育階段，使這些后代達不到成蟲階段的量，經(jīng)溫血動物的血流釋放到吸血寄生物上。
12．一種可以系統(tǒng)給藥于溫血動物而防治吸血寄生物的獸物組合物的制備方法，它包括將根據(jù)權利要求1的式Ⅰ化合物與至少一種生理上可耐受的制劑賦形劑混合。
13．根據(jù)權利要求1的式Ⅰ化合物在制備可以系統(tǒng)給藥于溫血動物而防治吸血寄生物或防止溫血動物再感染的獸藥組合物的應用。
全文摘要
一種系統(tǒng)防治溫血動物上吸血寄生物或防止再感染的方法,它包含將下式化合物(其中R、R
文檔編號C07D263/00GK1233936SQ97198932
公開日1999年11月3日 申請日期1997年10月14日 優(yōu)先權日1996年10月16日
發(fā)明者F·卡若, T·戈貝爾, E·赫姆伯特－德若咨 申請人:諾瓦提斯公司