專利名稱：通過口服殺寄生物劑全身治療吸血和耗血寄生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服殺寄生物劑。更具體地，本發(fā)明涉及將殺寄生物劑如新煙堿類 (neonicotinoid)施用到哺乳動(dòng)物以治療體外吸血和耗血寄生物以及某些體內(nèi)吸血或耗血寄生物。
背景技術(shù)：
除了昆蟲生長調(diào)節(jié)劑氯芬奴隆(虱螨脲，lufenuron)，控制哺乳動(dòng)物中外寄生物的市場長期由局部(外部)施用的組合物占主導(dǎo)。后者包括兩種最暢銷的用于控制蚤和蜱的局部(外部)產(chǎn)品，對蚤(而不是蜱)有效力的ADVANTAGE (吡蟲啉，imidacloprid)，其銷售用于在狗和貓上使用，以及對蚤、蜱和疥螨有效力的 FRONTLINE (氟蟲腈，fipronil)，其也銷售用于在狗和貓上使用。相對低口服劑量的吡蟲啉和氟蟲腈都是有毒的。已知口服氟蟲腈控制蚤時(shí)導(dǎo)致嘔吐，而吡蟲啉對抗目標(biāo)寄生物的口服效力則未見報(bào)道。確實(shí)，即使當(dāng)局部施用時(shí)，據(jù)報(bào)道單獨(dú)的吡蟲啉對蜱具有很小的作用或沒有作用。相反，需要另外的與吡蟲啉混合的活性劑，如在ADVANTIX 產(chǎn)品中使用的撲滅司林(卞氯菊酯，permethrin)，其對蜱有一些效力。盡管這些產(chǎn)品在局部施加時(shí)至少對蚤有效力，但是施用途徑增加了關(guān)于該活性化合物對人的潛在毒性作用的擔(dān)憂。對兩種產(chǎn)品而言，一般建議人們在施加后幾個(gè)小時(shí)不接觸給藥部位。就家庭寵物的治療而言，對于這一建議的依從可能是困難的，尤其對兒童來說。此外，用于這些局部產(chǎn)品的載體常常包括蠟、油或其它鋪展劑(擴(kuò)展劑，spreading agent)，因此保留在被治療動(dòng)物的皮膚上持續(xù)足以引起環(huán)境污染或玷污危險(xiǎn)的時(shí)間長度。 此外，含有這些活性劑的某些產(chǎn)品包括對其它物種有毒的其它劑。例如，撲滅司林適于在狗中使用但對貓來說是潛在致死的，這使得在多物種環(huán)境中局部使用這些產(chǎn)品問題多多。因此，期望提供用于控制目標(biāo)寄生物的口服可遞送化合物。尤其期望提供易于消耗劑型的這樣的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分地基于以下意外發(fā)現(xiàn)當(dāng)以相對低的亞毒性劑量口服施用時(shí)，吡蟲啉快速且全面地全身殺死哺乳動(dòng)物的吸血和耗血寄生物(“目標(biāo)寄生物”)，并且能夠在不存在其它殺寄生物劑的情況下如此進(jìn)行。因此，本發(fā)明提供藥學(xué)上可接受的殺寄生物的吡蟲啉組合物，其用于口服遞送至哺乳動(dòng)物以控制目標(biāo)寄生物。本發(fā)明的殺寄生物的組合物可以被配制為任何合適的口服形式；例如，可咀嚼治療劑。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，目標(biāo)寄生物是成體蚤、成蜱或蜱若蟲。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式中，目標(biāo)寄生物是蚤或蜱幼蟲或卵。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式中，目標(biāo)寄生物是蚤，并且以10mg/kg或更少的單劑量水平提供吡蟲啉，低至約0. 25mg/kg的劑量足以在給藥的I-M小時(shí)內(nèi)消除被治療動(dòng)物的感染。任選地，可以以相同或更高的劑量(高至10mg/kg)重復(fù)給藥以控制或防止再次感染。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式中，目標(biāo)寄生物是蜱、蜱若蟲或蜱卵，并且以30mg/kg 或更少的單劑量水平提供吡蟲啉，低至約3. Omg/kg的劑量足以在給藥的1-72小時(shí)內(nèi)消除被治療動(dòng)物的感染。任選地，可以以相同或更高的劑量(直至30mg/kg)重復(fù)給藥以控制或防止再次感染。在本發(fā)明本方面進(jìn)一步的實(shí)施方式中，每當(dāng)需要時(shí)，口服施用吡蟲啉組合物以控制寄生物?？梢院侠淼仄谕?，所有成蜱和蜱若蟲的至少約60%將在施用根據(jù)本發(fā)明的單劑量后I-M小時(shí)內(nèi)被殺死，所有成體蚤的約100%將在施用根據(jù)本發(fā)明的單劑量后I-M小時(shí)內(nèi)被殺死。本發(fā)明進(jìn)一步涉及當(dāng)以對被治療動(dòng)物而言是亞毒性的劑量口服給藥時(shí)，氟蟲腈作為口服殺寄生物劑的使用，當(dāng)以某些口服劑量形式提供時(shí)，氟蟲腈快速、全面且不致嘔吐地殺死目標(biāo)寄生物。因此，本發(fā)明提供藥學(xué)上可接受的氟蟲腈組合物，其用于口服遞送至哺乳動(dòng)物以控制目標(biāo)寄生物。在本發(fā)明本方面另一實(shí)施方式中，目標(biāo)寄生物是成體蚤、成蜱或蜱若蟲。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式中，目標(biāo)寄生物是蚤或蜱幼蟲或卵。在本發(fā)明本方面進(jìn)一步的實(shí)施方式中，存在于藥物組合物中的殺寄生物劑是氟蟲腈，沒有使所述化合物衍生或改性。在本實(shí)施方式的另一方面，該氟蟲腈活性劑是藥物組合物中存在的唯一的殺寄生物劑。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式中，目標(biāo)寄生物是吸血的或耗血的蠕蟲 (helminthes)0
具體實(shí)施例方式A. ^mmm^iMm^^m^Am^mmm^“藥學(xué)上可接受的殺寄生物組合物”和“殺寄生物組合物”是指存在的活性殺寄生物劑被配制，用于以使組合物產(chǎn)品對于施用到溫血哺乳動(dòng)物(人或動(dòng)物)是可接受的方式進(jìn)行口服遞送。優(yōu)選的殺寄生物活性劑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性劑新煙堿類，該類別包括啶蟲脒(acetamiprid)、可尼丁 (噻蟲胺，clothianidin)、呋蟲胺(dinotefuran)、吡蟲啉、烯啶蟲胺(nitenpyram)、噻蟲啉(thiacloprid)和噻蟲嗪(thiamethoxam)。本處優(yōu)選的新煙堿
類活性劑是吡蟲啉，其化學(xué)式如下
權(quán)利要求
1.殺寄生物有效、亞毒性量的吡蟲啉的藥學(xué)上可接受的組合物，用于口服遞送至哺乳動(dòng)物以控制其上的吸血寄生物或耗血寄生物，其中吡蟲啉是該藥物組合物中存在的唯一殺寄生物劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物以0.01mg/kg至10mg/kg的單劑量水平提供吡蟲啉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述吡蟲啉以0.25mg/kg的單劑量水平被提供。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物被配制為可咀嚼軟治療物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，進(jìn)一步包括包裝及因之使用的標(biāo)簽，其中所述標(biāo)簽指導(dǎo)作為蚤治療物的所述組合物的使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述殺寄生物有效量足以殺死成體蚤。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物以0.01mg/kg至30mg/kg的單劑量水平提供吡蟲啉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述吡蟲啉以:3mg/kg的單劑量水平被提供。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，進(jìn)一步包括包裝及因之使用的標(biāo)簽，其中所述標(biāo)簽指導(dǎo)作為蜱治療物的所述組合物的使用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述殺寄生物有效量足以殺死成蜱或蜱若蟲。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述殺寄生物有效量足以殺死吸血或耗血的蠕蟲。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述殺寄生物有效量足以殺死吸血或耗血的疥螨。
13.控制哺乳動(dòng)物上吸血或耗血寄生物的方法，所述方法包括給所述哺乳動(dòng)物口服施用藥學(xué)上可接受的組合物，所述組合物包括殺寄生物有效的亞毒性量的吡蟲啉，其中吡蟲啉是該藥物組合物中存在的唯一殺寄生物劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物以0.01mg/kg至10mg/kg的單劑量水平提供吡蟲啉。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述吡蟲啉以0.25mg/kg的單劑量水平被提供。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物被配制為可咀嚼軟治療物。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述組合物作為蚤的治療物被施用。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述殺寄生物有效量足以殺死成體蚤。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合物以0.01mg/kg至30mg/kg的單劑量水平提供吡蟲啉。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述吡蟲啉以:3mg/kg的單劑量水平被提供。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，進(jìn)一步包括包裝及因之使用的標(biāo)簽，其中所述標(biāo)簽指導(dǎo)作為蜱治療物的所述組合物的使用。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述殺寄生物有效量足以殺死成蜱或蜱若蟲。
23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述殺寄生物有效量足以殺死吸血或耗血的蠕蟲。
24.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述殺寄生物有效量足以殺死吸血或耗血的疥螨。
25.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述組合物被施用以防止哺乳動(dòng)物再次感染蚤。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述組合物被施用以防止哺乳動(dòng)物再次感染蜱。
全文摘要
吡蟲啉的藥學(xué)上可接受的單一殺寄生物劑組合物，其用于口服遞送至哺乳動(dòng)物以全身控制目標(biāo)吸血寄生物或耗血寄生物，如蚤、蜱以及蠕蟲和疥螨的某些種。
文檔編號(hào)A61K31/44GK102170880SQ200980139339
公開日2011年8月31日 申請日期2009年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月3日
發(fā)明者D·I·赫普勒, K·G·帕爾瑪, R·H·約翰遜, W·R·卡姆普貝爾 申請人:拜耳公司