專利名稱：用于治療寄生物感染的包含單獨的或與甲脒組合的1-芳基吡唑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于根除外寄生物(ectoparasites)和/或內(nèi)寄生物 (endoparasites)的獸藥(veterinary)組合物，其包含單獨的或與其它活性劑組合的1_芳基吡唑；這些組合物的抗外寄生物和/或內(nèi)寄生物的應(yīng)用，和用于預(yù)防或治療動物的寄生物侵擾(infestation)的方法，所述方法包括，給所述動物施用本發(fā)明的創(chuàng)造性組合物。還提供了包含甲脒的組合物，所述組合物表現(xiàn)出提高的穩(wěn)定性，和用于治療或預(yù)防動物的寄生物侵擾的試劑盒，其在雙腔容器中包含至少一種ι-芳基吡唑和至少一種甲脒。
背景技術(shù)：
動物(諸如哺乳動物和禽類)經(jīng)常易感寄生物侵擾/感染。這些寄生物可以是外寄生物(諸如昆蟲)和內(nèi)寄生物(諸如絲蟲和其它蠕蟲)。家養(yǎng)的動物(諸如貓和狗)經(jīng)常被一種或多種下述外寄生物侵擾-蚤(櫛頭蚤屬(Ctenoc^phalidesspp.)，諸如貓櫛頭蚤(Ctenoc^phalides felis)等)，-蜱(扇頭蜱屬(Rhipic^phalusspp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、革蜱屬 (Dermacentor spp.)、鈍目艮蝶屬(Amblyoma spp.)等)，-螨(螺形螨屬(Demodex spp.)、擠螨屬(Sarcoptes spp·)、耳螨屬(Otodectes spp.)等)，-虱(嚙毛虱屬(Trichodectes spp.)、姬螯螨屬(Cheyletiella spp·)、毛虱屬(Lignonathus spp.)等)，-岐(伊岐屬(Aedesspp. )、Culux spp.、按岐屬(Anopheles spp.)等)，和-蠅(黑角蠅屬(Hematobia spp·)、家蠅屬(Musca spp·)、刺蠅屬(Stomoxys spp.)、膚妮屬(Dematobia spp. ) > Coclyomia spp.等)。蚤是一個特別的問題，因為它們不僅對動物或人的健康產(chǎn)生不良影響，而且會產(chǎn)生大量心理壓力。此外，蚤還是動物和人的病原體諸如犬絳蟲(犬復(fù)殖孔絳蟲(Dipylidium caninum))的媒介物。類似地，蜱也對動物或人的生理和心理健康有害。然而，與蜱相關(guān)的最嚴(yán)重的問題在于它們是人和動物的病原體媒介物。由蜱導(dǎo)致的主要疾病包括疏螺旋體病(因博氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)導(dǎo)致的萊姆病)、巴貝蟲病(或因巴貝蟲屬(Babesia spp.) 導(dǎo)致的梨漿蟲病)和立克次體病(也稱作落磯山斑疹熱)。蜱還釋放導(dǎo)致宿主炎癥或麻痹的毒素。這些毒素有時對宿主是致命的。此外，特別難以對抗螨和虱，因為幾乎沒有對這些寄生物起作用的活性物質(zhì)且它
們需要頻繁治療。同樣，農(nóng)場動物也易發(fā)生寄生物侵擾。例如，牛受到大量寄生物侵害。在農(nóng)場動物中極為流行的寄生物為蜱屬的牛蜱屬(Boophilus)、尤其是那些微小(microplus)牛蜱(具環(huán)牛蜱)、消色(decoloratus)牛蜱和環(huán)狀(armulatus)牛蜱的種類。蜱諸如微小牛蜱特別難以控制，因為它們生活在農(nóng)場動物吃草的牧場上。將牛和綿羊的其它重要寄生物列舉如下-造成蠅蛆病的蠅，諸如人膚蠅(Dermatobiahominis)(在巴西稱作Berne)和嗜人錐蠅(Cochlyomia hominivorax)(叉葉綠蠅)；造成綿羊蠅蛆病的蠅，諸如絲光綠蠅 (Lucilia sericata)；銅綠蠅(Lucilia cuprina)(在澳大利亞、新西蘭和南非稱作綠蠅蛆癥)。它們是幼蟲構(gòu)成動物寄生物的蠅；-蠅屬，即成蟲構(gòu)成寄生物的那些，諸如擾血蠅(Haematobiairritans)(角蠅)；-虱，諸如綿羊顎虱(Linognathusvitulorum)等；禾口-觸，諸如擠觸(Sarcoptes scabiei)禾口羊庫觸(Psoroptes ovis)。1-芳基吡唑作為化學(xué)藥品類別是本領(lǐng)域眾所周知的，且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該類別中的某些化合物可有效地對抗廣范圍的對動物和植物有害的害蟲和寄生物。例如，本領(lǐng)域已知1-芳基吡唑衍生物可預(yù)防、治療或控制哺乳動物(諸如貓、狗和牛)中的外寄生物侵擾。某些1-芳基吡唑和它們的抗害蟲的應(yīng)用描述在美國專利公開號US 2005/0182048、 US 2006/0135778、US2008/0132487、US 2008/0031902、美國專利號 4，963，575、5，122，530、
5，232:’ 940、5,,236，938,5，246，255、5,547,974,5，567，429,5，576，429,5，608，077、5，714:’ 191、5,,814，652,5，885，607、5:’ 567，429,5，817，688,5，885，607,5，916，618、5，922;,885、5，994，386,6,001，384、6;,010，710,6,057，355,6，069，157,6,083’ 519、6，090;,751、6，096，329,6,124，339、6;,180，798,6,335，357,6，350，771,6,372’ 774、6，395，906,6，413，542,6, 685，954、和7,468，381 中。也參見:EP0 234 119、 EP0 295
117、EP O 352 944、EP O 500 209、EP O 780 378、EP O 846 686 和 EP O 948 485，它們都通過引用整體并入本文。 在這些專利中定義的家族的化合物是非常有活性的，且這些化合物之一的5-氨基-3-氰基-1- (2,6- 二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺?；吝蚧蚍x腈對包括蚤和蜱在內(nèi)的害蟲是特別有效的。US 2008/031902描述了某些1_芳基吡唑化合物，它們在吡唑環(huán)的5_位被烷基或 C1-C4鹵代烷基取代。也發(fā)現(xiàn)這些化合物對蚤和蜱是特別有效的。在農(nóng)業(yè)、公共衛(wèi)生和獸藥等不同領(lǐng)域，給出這些化合物，因為它們具有對抗非常大量寄生物(包括昆蟲和螨類)的活性。這些文件的一般教導(dǎo)指示，這些活性化合物可以通過不同的途徑施用口服、胃腸外、經(jīng)皮和局部途徑。局部給藥具體地包括皮膚溶液(澆淋或滴涂(spot-on))、噴霧劑、灌服劑、盆浴液、淋浴液、射流(jets)、散劑、油脂、香波、乳膏劑等。澆淋型皮膚溶液可以設(shè)計成經(jīng)皮給藥。盡管某些芳基吡唑化合物具有對某些寄生物的有效性，繼續(xù)存在對新制劑的需要，所述新制劑包含在藥學(xué)上可接受的載體中的1-芳基吡唑，其表現(xiàn)出提高的抗寄生物效力。本領(lǐng)域已知可預(yù)防、治療或控制內(nèi)寄生物和外寄生物侵擾的其它化合物包括米爾倍霉素或阿佛菌素衍生物，它們是天然的或半合成的含有16-元大環(huán)的化合物。阿佛菌素和米爾倍霉素系列的化合物是對廣范圍的內(nèi)部和外部寄生物有效的抗蠕蟲藥 (anthelmintic)和抗寄生物藥。天然產(chǎn)物阿佛菌素公開在Albers-Schonberg等人的美國專利4，310，519中，且22，23- 二氫-阿佛菌素化合物公開在Chabala等人的美國專利 4，199, 569中。關(guān)于阿佛菌素的一般討論，包括它們在人類和動物中的應(yīng)用的討論，參見 "Ivermectin and Abamectin，，，W. C. Campbell，編，Springer-Verlag，New York(1989)。天然存在的米爾倍霉素描述在Aoki等人的美國專利號3，950，360中。另一個殺寄生物藥家族是甲脒，包括、但不限于，雙甲脒(MITABAN , Pfizer ；POINT- GUARD , Intervet ； PREVENTIC , Virbac ； TAKTIC , htervet)、殺蟲脒、滅螨瞇(chloromebuform)、伐蟲脒和藻螨威(formparanate)。雙甲脒是一種眾所周知的來自甲脒家族的殺螨藥/殺昆蟲劑(insecticide)，被公認為可用作殺螨藥和用于控制蜱。參見 Plumb，sVeterinary Drug Handbook(第 5 版),Donald C. Plumb
Blackwell Publishing，第34頁，(2005)。甲脒家族的化合物的差別在于特征性的_N =CR-NR’ -部分。雙甲脒與甲脒家族的其它成員的差別在于，在該化合物中存在2個這樣的部分。雙甲脒具有下述結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.用于治療或預(yù)防動物中的寄生物侵擾的獸藥制劑，其包含(a)式(IA)的1-芳基-5-烷基或5-鹵代烷基吡唑或其獸藥學(xué)上可接受的鹽，
2.用于治療或預(yù)防動物中的寄生物侵擾的組合物，其包含在第一獸藥學(xué)上可接受的載體中的至少一種1-芳基吡唑化合物、在第二獸藥學(xué)上可接受的載體中的至少一種甲脒化合物、和任選的至少一種結(jié)晶抑制劑，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述第一獸藥學(xué)上可接受的載體與甲脒化合物和第二獸藥學(xué)上可接受的載體彼此隔開且不成流體連通。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述第一獸藥學(xué)上可接受的載體是在雙腔容器的一個腔中，且所述甲脒化合物和所述第二獸藥學(xué)上可接受的載體是在雙腔容器的第二個腔中，其中所述第一個腔由前壁和分隔壁限定；且所述第二個腔由后壁和分隔壁限定。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述至少一種1-芳基吡唑化合物具有式(IB)
5.權(quán)利要求4的組合物，其中是甲基、CN或鹵素； I^2b 是 S (0) nR14b ；R14b是C1-C6-烷基或C1-C6-鹵代烷基；R3b 是"NR7bR8b ；R7b和R8b獨立地表示氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-S(0)rCF3、 C1-C6-酰基或C1-C6-烷氧基羰基基團；R6b是鹵素、C1-C6-鹵代烷基或C1-C6-鹵代烷氧基； m、η、q和r彼此獨立地表示等于0或1的整數(shù)；且 Z是C-Rub基團。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中 是甲基、CN或鹵素；I^2b 是 S (0) nR14b ；R14b是C1-C6-烷基或C1-C6-鹵代烷基； R3b是烷基或鹵代烷基；R6b是鹵素、C1-C6-鹵代烷基或C1-C6-鹵代烷氧基； m、η、q和r彼此獨立地表示等于0或1的整數(shù)；且 Z是C-Rub基團。
7.權(quán)利要求2的組合物，其中所述第一獸藥學(xué)上可接受的載體包括丙酮、乙腈、苯甲醇、乙醇、異丙醇、己二酸二異丁酯、己二酸二異丙酯、丁基二甘醇、雙丙二醇正丁基醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚、液體聚氧化亞乙基二醇、丙二醇單甲醚、丙二醇單乙醚、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇單乙醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亞砜、酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它們的任意組合。
8.權(quán)利要求2的組合物，其中所述第二獸藥學(xué)上可接受的載體包括芳基醚、烷氧基苯化合物、脂族羧酸酯、芳族羧酸酯、脂族酮、環(huán)酮或它們的混合物。
9.權(quán)利要求2的組合物，其中所述第二獸藥學(xué)上可接受的載體包括甲氧基苯、乙酸丁酯、乙酸芐酯、甲基異丁基甲酮、苯甲酸乙酯、苯甲酸芐酯、乙酸辛酯或它們的混合物。
10.權(quán)利要求2的組合物，其中所述第二獸藥學(xué)上可接受的載體包括介電常數(shù)為約2至約30的非質(zhì)子溶劑。
11.用于治療和預(yù)防動物中的寄生物侵擾的組合物，所述組合物包含至少一種甲脒化合物、至少一種式(IA)的1-芳基吡唑化合物或其獸藥學(xué)上可接受的鹽，
12.權(quán)利要求2或11所述的組合物，其中至少一種甲脒化合物具有式(II)
13.權(quán)利要求2或11的組合物，其中至少一種甲脒化合物是雙甲脒、伐蟲脒、滅螨瞇、藻螨威或殺蟲脒。
14.權(quán)利要求11的組合物，其中所述1-芳基吡唑化合物與第一獸藥學(xué)上可接受的載體相組合，且所述甲脒化合物與第二獸藥學(xué)上可接受的載體相組合；且其中所述1-芳基吡唑化合物和所述第一獸藥學(xué)上可接受的載體與所述甲脒化合物和第二獸藥學(xué)上可接受的載體彼此隔開且不成流體連通。
15.用于治療和預(yù)防動物中的寄生物侵擾的組合物，所述組合物包含至少一種甲脒化合物和至少一種介電常數(shù)為約2至約30的非質(zhì)子溶劑，其中所述組合物在25°C穩(wěn)定至少 24個月。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中至少一種甲脒化合物是雙甲脒。
17.權(quán)利要求15的組合物，其中所述介電常數(shù)為約2至約30的非質(zhì)子溶劑具有小于約 0. 05% (w/w)的水含量。
18.權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述介電常數(shù)為約2至約30的非質(zhì)子溶劑是 C1-Cltl羧酸酯、苯基羧酸酯、羧酸芐基酯、苯甲酸C1-C4烷基酯、C1-C6飽和脂族酮或其混合物。
19.權(quán)利要求15所述的組合物，其包含至少兩種介電常數(shù)為約2至約30的非質(zhì)子溶劑，其中來自組合物的使人厭惡的氣味在施用后約5分鐘內(nèi)至約25分鐘內(nèi)消散。
20.用于治療或預(yù)防動物中的寄生物侵擾的方法，所述方法包括，給所述動物施用有效量的權(quán)利要求2所述的組合物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中至少一種1-芳基吡唑化合物是氟蟲腈。
22.權(quán)利要求20的方法，其中至少一種甲脒化合物是雙甲脒。
23.權(quán)利要求20的方法，其中使用雙腔容器施用所述組合物，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述第一獸藥學(xué)上可接受的載體從雙腔容器的第一個腔施用，且所述甲脒化合物和所述第二獸藥學(xué)上可接受的載體從雙腔容器的第二個腔施用。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述甲脒化合物同時施用。
25.用于治療或預(yù)防動物中的寄生物侵擾的方法，所述方法包括，給所述動物施用有效量的權(quán)利要求11所述的組合物。
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述1-芳基吡唑化合物是在第一獸藥學(xué)上可接受的載體中，且所述甲脒化合物是在第二獸藥學(xué)上可接受的載體中；其中所述ι-芳基吡唑化合物和第一獸藥學(xué)上可接受的載體與所述甲脒化合物和第二獸藥學(xué)上可接受的載體彼此隔開且不成流體連通。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述甲脒化合物同時施用。
28.權(quán)利要求25的方法，其中至少一種甲脒化合物是雙甲脒。
29.用于治療或預(yù)防動物中的寄生物侵擾的方法，所述方法包括，從雙腔容器給所述動物施用有效量的組合物，所述組合物包含在第一獸藥學(xué)上可接受的載體中的至少一種 1-芳基吡唑化合物和在第二獸藥學(xué)上可接受的載體中的至少一種甲脒化合物；其中所述 1-芳基吡唑化合物和第一獸藥學(xué)上可接受的載體是在雙腔容器的一個腔中，且所述甲脒化合物和第二獸藥學(xué)上可接受的載體是在雙腔容器的第二個腔中；且其中所述第一個腔由前壁和分隔壁限定；且所述第二個腔由后壁和分隔壁限定。
30.權(quán)利要求四的方法，其中至少一種1-芳基吡唑化合物是氟蟲腈。
31.權(quán)利要求四的方法，其中所述至少一種1-芳基吡唑化合物是3-氰基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-4- 二氯氟甲基亞磺?；?5-甲基-IH-吡唑。
32.權(quán)利要求四的方法，其中至少一種甲脒化合物是雙甲脒。
33.權(quán)利要求四的方法，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述甲脒化合物同時施用。
34.用于治療或預(yù)防動物中的寄生物侵擾的試劑盒，其包含在第一獸藥學(xué)上可接受的載體中的至少一種1-芳基吡唑化合物、在第二獸藥學(xué)上可接受的載體中的至少一種甲脒化合物、和多腔容器；其中在第一獸藥學(xué)上可接受的載體中的1-芳基吡唑化合物是在多腔容器的第一個腔中，且在第二獸藥學(xué)上可接受的載體中的甲脒化合物是在多腔容器的第二個腔中；且其中所述第一個腔由前壁和分隔壁限定；且所述第二個腔由后壁和分隔壁限定。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于抗擊動物中的寄生物的組合物，所述組合物包含單獨的或與甲脒化合物組合的1-芳基吡唑化合物。本發(fā)明也提供了根除、控制和預(yù)防動物中的寄生物侵擾的改進方法，所述方法包括，將本發(fā)明的組合物施用給有此需要的動物。
文檔編號A61K31/415GK102271672SQ200980153974
公開日2011年12月7日 申請日期2009年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月19日
發(fā)明者J·帕特, L·G·克拉米爾, L·P·勒哈德法羅伊茲, M·D·索爾, N·舒布, P·R·迪芒斯, P·伍爾茲 申請人:梅里亞有限公司