專利名稱：2－(10,11－二氫－10－氧代二苯并[b,f]噻庚英－2－基)丙酸的制備方法及其中間體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及“扎托洛芬(Zaltoprofen)”，即2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英(硫雜環(huán)庚烯)-2-基)丙酸的新的制備方法。本發(fā)明還涉及可有利地用于制備扎托洛芬的新型中間體化合物。
背景技術(shù)：
扎托洛芬作為具有優(yōu)異抗炎作用和止痛作用的藥物是已知的。特開昭55-53282號公報敘述了扎托洛芬的制備方法，包括將5-(α-氰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸乙酯進行水解，生成5-(α-氰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸，然后使所生成的化合物環(huán)化，并使氰基酰胺化，再使所得化合物的酰氨基水解。
此外，作為上述方法的改進方法，特開昭57-106678號公報敘述了扎托洛芬的制備方法，包括將5-(α-氰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸乙酯進行水解，生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸，然后在縮合劑存在下使所生成的化合物環(huán)化。
另一方面，以鹵代縮酮為原料制造扎托洛芬的方法也是已知的(特開昭62-292780號公報和特開昭63-10756號公報)。此外，特開昭63-2970號公報敘述了制備扎托洛芬的方法，包括使5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯與原甲酸酯和金屬鋅或鹵化鋅反應(yīng)生成2-(3-甲氧羰基甲基-4-苯硫基苯基)丙酸，再用該產(chǎn)物作為原料來制備扎托洛芬。
如上所述，已經(jīng)知道有多種制備扎托洛芬的方法。但是，從原料的可得性和易處置性以及收率等經(jīng)濟性考慮的綜合觀點來看，仍希望有更為改進的方法。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供與迄今為止所知道的扎托洛芬的制備方法不同的扎托洛芬的新型制備方法。
具體地說，本發(fā)明的目的是提供一種從原料的可得性和易處置性以及收率等經(jīng)濟性考慮的綜合觀點來看，與先有技術(shù)的扎托洛芬的制備方法相比，其實用性優(yōu)異的扎托洛芬的新型制備方法。
本發(fā)明涉及2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，其特征在于將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽進行重氮化，然后與苯硫酚反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽，再使該產(chǎn)物進行環(huán)化反應(yīng)(制法1)。
本發(fā)明也涉及2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，其特征在于將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽進行重氮化，然后與鹵化劑反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽，再使該反應(yīng)產(chǎn)物與苯硫酚反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽，最后使該產(chǎn)物進行環(huán)化反應(yīng)(制法2)。
本發(fā)明進一步涉及2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，其特征在于將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽進行重氮化，然后與硫代水楊酸反應(yīng)生成2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其鹽，接著使該產(chǎn)物酯化生成2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸(低級)烷基酯，再使所形成的酯環(huán)化生成2-(10,11-二氫-11(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸(低級)烷基酯，最后使所生成的酯水解和脫羧(制法3)。
本發(fā)明還涉及2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，其特征在于將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽進行重氮化，然后與鹵化劑反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽，再使該產(chǎn)物與硫代水楊酸反應(yīng)生成2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其鹽，接著使該產(chǎn)物酯化生成2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸(低級)烷基酯，再使所形成的酯環(huán)化生成2-(10,11-二氫-11(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸(低級)烷基酯，最后使所生成的酯水解和脫羧(制法4)。
上述各制備方法的起始物質(zhì)，即2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸是先有技術(shù)未知的新物質(zhì)，可用下列各種方法制備。
1)由2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸或其鹽的還原制得。
2)通過使下面式(A)所示的甲基丙二酸衍生物水解、脫羧，生成2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸或其鹽，然后將產(chǎn)物還原而制得

式中R1代表氰基、羧基、氨基甲?；⒑?-7個碳原子的烷羰基、含2-7個碳原子的烷氧羰基、含7-13個碳原子的芳氧羰基，或含8-19個碳原子的芳烷氧羰基；R2、R3和R4各自獨立地代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基。
3)通過使乙酸酯衍生物與2-(3-鹵代-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二烷基酯反應(yīng)，生成上述式(A)的甲基丙二酸衍生物，然后使該甲基丙二酸衍生物水解、脫羧，生成2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙二酸或其鹽，再將該產(chǎn)物還原而制得。
4)通過使2,4-二鹵代硝基苯依次與甲基丙二酸二酯和乙酸酯衍生物反應(yīng)，生成上述式(A)的甲基丙二酸衍生物，然后使該甲基丙二酸衍生物水解、脫羧，生成2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙二酸或其鹽，再將該產(chǎn)物還原而制得。
5)通過使上述式(A)的甲基丙二酸衍生物還原，生成下面式(B)所示的另一種甲基丙二酸衍生物

式中R1、R2、R3和R4的定義與前面所述相同，然后使式(B)的甲基丙二酸衍生物進行水解和脫羧而制得。
本發(fā)明還涉及2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，該方法包括使2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽與苯硫酚反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽，然后使該產(chǎn)物環(huán)化(制法5)。
本發(fā)明2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，該方法包括使2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽與硫代水楊酸反應(yīng)生成2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其鹽，然后使該產(chǎn)物酯化生成2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸(低級)烷基酯，再使所形成的酯環(huán)化，生成2-(10,11-二氫-11(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸(低級)烷基酯，最后使該環(huán)化的酯水解和脫羧(制法6)。
此外，本發(fā)明也涉及下面式(C)所示的化合物

式中X代表NO2、NH2、鹵原子，或下式所示的基團

(式中R7代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基)，R5和R6各自獨立地代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基。
式(C)化合物作為制備2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的中間體是有用的。
作為上述式(C)化合物的例子，可以列舉如下化合物a)2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸，其烷基酯(其中烷基含1-6個碳原子)，或其鹽。
b)2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸，其烷基酯(其中烷基含1-6個碳原子)，或其鹽。
c)2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸，其烷基酯(其中烷基含1-6個碳原子)，或其鹽。
d)2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸，其烷基酯(其中烷基含1-6個碳原子)，或其鹽。
e)2-〔3-烷氧羰基甲基-4-(2-烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸的烷基酯，其中烷基和烷氧基各含1-6個碳原子。
此外，本發(fā)明還涉及下面式(D)所示的化合物

式中Y代表NO2或NH2；R1代表氰基、羧基、氨基甲?；?、含2-7個碳原子的烷羰基、含2-7個碳原子的烷氧羰基、含7-13個碳原子的芳氧羰基，或含8-19個碳原子的芳烷氧羰基；R2、R3和R4各自獨立地代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原手的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基。
式(D)化合物作為制備2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的中間體也是有用的。
作為上述式(D)化合物的例子，可列舉如下化合物
a)2-〔3-二(烷氧羰基)甲基-4-硝基苯基〕-2-甲基丙酸的二烷基酯，其中烷基和烷氧基各含1-6個碳原子。
b)2-〔3-〔(烷氧羰基)氰基甲基〕-4-硝基苯基〕-2-甲基丙酸的二烷基酯，其中烷基和烷氧基各含1-6個碳原子。
c)2-〔3-〔乙酰基(烷氧羰基)-甲基〕-4-硝基苯基〕-2-甲基丙酸的二烷基酯，其中烷基和烷氧基各含1-6個碳原子。
d)2-〔4-氨基-3-二(烷氧羰基)甲基苯基〕-2-甲基丙酸的二烷基酯，其中烷基和烷氧基各含1-6個碳原子。
此外，本發(fā)明還涉及下面式(E)所示的化合物

式中R5和R6各自獨立地代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基。
式(E)化合物作為制備2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的中間體也是有用的。
作為上述式(E)化合物的例子，可以列舉2-(10,11-二氫-11-烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]硫雜-2-基)丙酸的烷基酯，其中烷基和烷氧基各含1-6個碳原子。
實施本發(fā)明的最佳形態(tài)下面詳細說明本發(fā)明制備扎托洛芬，即2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的方法。
(1)制法1本發(fā)明的扎托洛芬的制法1的特征在于將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽進行重氮化，然后與苯硫酚反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽，然后再使所形成的產(chǎn)物進行環(huán)化反應(yīng)。這種制法1可用下面的反應(yīng)方案1表示〔反應(yīng)方案1〕

1)2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽的制備用重氮化劑，例如在酸性條件下(用鹽酸酸化)處理2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽(例如二鈉鹽、二鉀鹽、二鋰鹽)，使之重氮化，然后使所形成的化合物(重氮化合物)在溶劑中與苯硫酚反應(yīng)，就可以制得所述化合物。重氮化反應(yīng)可以通過在酸性(用鹽酸、硫酸或乙酸酸化)條件下在-10～20℃使起始化合物與重氮化劑(例如亞硝酸鈉、亞硝基硫酸氫鹽、亞硝基氯)接觸來進行。然后在堿性條件下(例如在氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液中)在0～100℃使生成物(重氮化合物)與苯硫酚接觸，生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽。
2)扎托洛芬的制備上述的2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽是已知化合物。在縮合劑存在下使該化合物環(huán)化從而制備扎托洛芬的方法可參見例如特公平1-29793號公報等。作縮合劑，可以使用硫酸、多磷酸，或多磷酸酯，反應(yīng)通常在0～150℃的溫度范圍進行。
(2)制法2及制法5本發(fā)明的扎托洛芬的制法2的特征在于使2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽重氮化，然后與鹵化劑反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽，再使該產(chǎn)物與苯硫酚反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽，最后使該產(chǎn)物進行環(huán)化反應(yīng)。這種制法2可用下面的反應(yīng)方案2表示(在該方案中“Hal-”代表鹵素基團)。
在反應(yīng)方案2中，使2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽與苯硫酚反應(yīng)，生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽，然后使該生成物進行環(huán)化反應(yīng)生成扎托洛芬。這種制法相當于制法5。
〔反應(yīng)方案2〕

1)2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽的制備按照與制法1中相同的方式使2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽(例如二鈉鹽)重氮化，然后在-10～100℃使生成物(即重氮化合物)與鹵化劑(例如碘化鉀、氯化亞銅(Ⅰ)、溴化亞銅(Ⅰ)、碘化亞銅(Ⅰ)、或其鹽(通常在銅粉存在下))反應(yīng)，生成2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽。
2)3-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽的制備上述2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽與苯硫酚在極性溶劑(如二甲基亞砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，或水)中，在25～120℃，在堿性條件下(例如用氫氧化鉀或碳酸鉀制成堿性)，在催化劑(例如碘化鉀、銅粉、銅鹽)存在下進行反應(yīng)，生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽。
3)扎托洛芬的制備可利用上述制法1中所述的方法。
(3)制法3本發(fā)明的扎托洛芬的制法3的特征在于使2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽重氮化，然后與硫代水楊酸反應(yīng)生成2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其鹽，接著使該產(chǎn)物酯化生成2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸(低級)烷基酯，再使所形成的酯環(huán)化生成2-(10,11-二氫-11(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸(低級)烷基酯，最后使所生成的酯水解和脫羧。這種制法3可用如下反應(yīng)方案3表示〔反應(yīng)方案3〕

1)2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其鹽的制備按照與制法1中相同的方式使2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽重氮化，然后使生成物(重氮化合物)優(yōu)選地在堿性條件下，在0～100℃與硫代水楊酸反應(yīng)，就可以制得目的化合物2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其鹽。
2)2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基〕丙酸(低級)烷基酯的制備該酯化反應(yīng)可利用低級醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇等含1-6個碳原子的醇類)，利用其它酯化劑(例如原甲酸甲酯或原甲酸乙酯)，或同時利用這兩者來進行。在酯化反應(yīng)中，較好是使用催化量或催化量以上的無機酸如硫酸或鹽酸，有機酸如芳族磺酸，或路易斯酸如三氟化硼醚化物，以加速反應(yīng)的進行。
3)通過2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸低級烷基酯的環(huán)化制備2-(10,11-二氫-11-(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸(低級)烷基酯該環(huán)化反應(yīng)被稱為Dieckmann反應(yīng)，該反應(yīng)通過將要被環(huán)化的化合物在溶劑中與堿接觸來實施。堿的例子包括堿金屬(例如金屬鈉)、堿金屬醇鹽(例如叔丁醇鉀和甲醇鈉)、堿金屬氫化物(如氫化鈉)，和甲亞磺酰甲基鈉。溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、乙醚，或二甲基亞砜等。反應(yīng)溫度可從0℃至溶劑的沸點范圍內(nèi)選擇。
4)由2-(10,11-二氫-11-(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的低級烷基酯的水解和脫羧制備扎托洛芬該水解和脫羧反應(yīng)進行時無需分離中間產(chǎn)物。例如將該烷基酯(起始化合物)放入鹽酸或硫酸水溶液中(任選地可加入低級脂族酸，如乙酸或丙酸)，然后加熱至50℃至溶劑沸點范圍內(nèi)的反應(yīng)溫度，由此就可進行所希望的水解和脫羧反應(yīng)。
(4)制法4和制法6本發(fā)明的扎托洛芬的制法4的特征在于使2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽重氮化，然后與鹵化劑反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽，再使該生成物與硫代水楊酸反應(yīng)生成2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其鹽，接著使該產(chǎn)物酯化生成2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸(低級)烷基酯，再使所形成的酯環(huán)化生成2-(10,11-二氫-11(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸(低級)烷基酯，最后使所生成的酯水解和脫羧。該制法4可用下面的反應(yīng)方案4表示。
要說明的是，在反應(yīng)方案4中，以2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽為原料制最終產(chǎn)物扎托洛芬的路線相當于制法6。
〔反應(yīng)方案4〕

1)2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽的制備可按上述制法2中所述方法進行制備。
2)2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其鹽的制備可通過使上述的2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽與硫代水楊酸在極性溶劑(如DMSO、DMF或水)中，在堿性條件下(如在氫氧化鉀或碳酸鉀存在下)，在25～120℃，在催化劑(如碘化鉀、銅粉或銅鹽)存在下進行反應(yīng)制得。
3)2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸(低級)烷基酯的制備可按制法3中所述方法進行制備。
4)通過2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸低級烷基酯的環(huán)化制備2-(10,11-二氫-11-(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸(低級)烷基酯可按制法3中所述方法進行制備。
5)由2-(10,11-二氫-11-(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的低級烷基酯的水解和脫羧制備扎托洛芬可按制法3中所述方法進行制備。
如前所述，上述扎托洛芬的各種制備方法中用作起始原料的2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽是新型化合物。該新型化合物可按下述方法從已知化合物制備。
(1)2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽的制法(1)使2-(3-鹵-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二酯與乙酸酯衍生物〔用通式R1-CH2-COOR2(R1和R2的定義同上)表示的化合物，其例子有丙二酸二烷基酯與乙酰乙酸酯和氰基乙酸酯〕反應(yīng)得到上述式(A)表示的甲基丙二酸衍生物，然后使該甲基丙二酸衍生物水解和脫羧生成2-(3-羧甲基-4-硝基)丙酸或其鹽，最后使該生成物還原得到所需化合物。這種制法方法可用下面的反應(yīng)方案5表示。〔反應(yīng)方案5〕

1)上述式(A)所示的甲基丙二酸衍生物的制備該化合物可通過使2-(3-鹵-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二酯(其中“鹵”是指氟、氯或溴等)與丙二酸二烷基酯(丙二酸二甲酯等之類的丙二酸與1-6個碳原子的脂肪醇所形成的酯)、乙酰乙酸酯(例如乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯)或氰基乙酸酯(例如氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯)等之類的乙酸酯衍生物反應(yīng)制得。該反應(yīng)最好在無水有機溶劑如無水二甲基甲酰胺中、在堿性化合物如叔丁醇鉀或氫化鈉存在下、在惰性氣圍如氮氣圍中進行。反應(yīng)溫度通常在50℃(優(yōu)選70℃)至反應(yīng)溶劑的沸點范圍內(nèi)選擇。用于上述制備方法中的2-(3-鹵-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二烷基酯的代表性化合物是2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，該化合物是已知的，可參見特公昭47-45746號公報。
2)2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸或其鹽的制備該化合物可通過使上面1)中得到的上述式(A)所示的甲基丙二酸衍生物經(jīng)受水解和脫羧反應(yīng)制得。例如，水解和脫羧可以在乙酸水溶液中在作為催化劑的濃硫酸存在下進行?？梢酝ㄟ^同時或連續(xù)在回流下加熱反應(yīng)溶液進行反應(yīng)。
3)2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽的制備該化合物可通過使上面2)中得到的2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸或其鹽在堿性條件下(例如在氫氧化鈉、氫氧化鉀、氧化鋰或碳酸鈉等之類的堿性化合物的水溶液中)還原制得。作為2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸的鹽的例子可以列舉二鈉鹽、二鉀鹽或二鋰鹽等。該還原反應(yīng)可以在鈀/炭存在下與氫氣作用來進行。
(2)2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽的制法(2)使已知的化合物2,4-二鹵硝基苯依次與甲基丙二酸二酯(如甲基丙二酸二烷基酯)和上述的乙酸酯衍生物反應(yīng)，生成式(A)的甲基丙二酸衍生物，然后將該甲基丙二酸衍生物進行水解和脫羧生成2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸或其鹽，最后使該產(chǎn)物還原，得到所需的化合物。該制法可用下面的反應(yīng)方案6表示。
〔反應(yīng)方案6〕

1)上述式(A)表示的甲基丙二酸衍生物的制備使2,4-二鹵硝基苯(其中鹵素是指例如氯或溴)依次與甲基丙二酸二酯(例如甲基丙二酸二烷基酯，如甲基丙二酸二乙酯)和上述的乙酸酯衍生物反應(yīng)。該反應(yīng)可利用上述制法(1)的1)中所述方法進行。
2)2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸或其鹽的制備該制備可按上述制法(1)所述方法進行。
3)2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽的制備該制備可按上述制法(1)所述方法進行。
(3)2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽的制法(3)先使上述式(A)所示的甲基丙二酸衍生物還原轉(zhuǎn)化成上述式(B)所示的甲基丙二酸衍生物，然后使該衍生物進行水解和脫羧反應(yīng)就可制得所需化合物。該制法可用下列反應(yīng)方案7表示。
〔反應(yīng)方案7〕

1)通過式(A)所示的甲基丙二酸衍生物的還原制備式(B)所示的甲基丙二酸衍生物該還原反應(yīng)可通過使式(A)所示的甲基丙二酸衍生物在-10℃～100℃在鈀/炭存在下與氫氣作用來實施。
2)式(B)的甲基丙二酸衍生物的水解和脫羧反應(yīng)該水解和脫羧反應(yīng)可按與上述制法(1)中所述的式(A)的甲基丙二酸衍生物的水解和脫羧反應(yīng)相同的方法進行。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性利用本發(fā)明的制法可以從比較易得的原料以比較高的收率制備出2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸，即扎托洛芬。
實施例1 2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸的制備(Ⅰ)(1)2-〔3-二(甲氧羰基)甲基-4-硝基苯基〕-2-甲基丙二酸二乙酯的制備將丙二酸二甲酯(4.04g,30.6mmol)、叔丁醇鉀(3.43g,30.6mmol)和無水N,N-二甲基甲酰胺(15ml)混合在一起，在氮氣氛圍下在90℃攪拌10分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，往該冷卻后的混合物中加入2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(5.04g,15.3mmol)(按特公昭47-45746號公報所述方法制備的)的無水N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液。所得混合物在90℃攪拌3小時，然后倒入到1N鹽酸(30ml)中，用乙醚萃取2次。合并乙醚層，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑，得到7.97g黃色油狀物，將該油狀物吸附在硅膠(16g)上，進中壓硅膠柱色譜精制。用乙酸乙酯/己烷=1/3(體積比)的混合溶劑洗脫，得到4.33g(收率66.7％)黃色油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.27(6H,t,J=7Hz)1.88(3H,s)3.80(6H,s)4.24(2H,q,J=7Hz)4.25(2H,q,J=7Hz)5.35(1H,s)7.55(1H,dd,J=2Hz,8Hz)7.57(1H,d,J=2Hz)8.05(1H,d,J=8Hz)(2)2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸的制備將上述(1)得到的2-〔3-二(甲氧羰基)甲基-4-硝基苯基〕-2-甲基丙二酸二乙酯(4.13g,71mmol)溶解在乙酸(40ml)中，然后加入水(16ml)和濃硫酸(4ml)，將所得混合物加熱回流15小時。減壓蒸出乙酸，往殘留物中加入甲苯后進行減壓濃縮。過濾收集析出的結(jié)晶，用水洗滌，得到2.06g淡褐色結(jié)晶狀標題化合物。將濾液與洗滌液合并，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。然后在減壓下蒸出溶劑，得到0.32g黃色結(jié)晶的標題化合物。標題化合物的總量為2.38g(收率96.8％)。
熔點169～171℃(用乙酸乙酯和乙烷進行重結(jié)晶后的產(chǎn)物)1H-NMR(CD3OD)δ:
1.51(3H,d,J=7Hz)3.86(1H,q,J=7Hz)4.04(2H,s)7.42(1H,d,J=2Hz)7.49(1H,d d,J=2Hz,8Hz)8.09(1H,d,J=8Hz)IRνmax(KBr)cm-1:
2980,1700,1610,1585,1515,1450,1430,1340,1300,1250,1230,930.
實施例2 2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸的制備(Ⅱ)將2,4-二氯硝基苯(3.84g,20mmol)和甲基丙二酸二乙酯(5.23g,30mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，然后在冰冷卻下在攪拌下加入叔丁醇鉀(3.37g,30mmol)，在冰冷卻下攪拌5分鐘，接著在室溫下攪拌18小時。
另外，將丙二酸二甲酯(5.28g,40mmol)、叔丁醇鉀(4.48g,40mmol)和無水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)混合在一起，在90℃攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后加入前面的反應(yīng)液，在90℃攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物倒入到2N鹽酸(40ml)與冰的混合物中，然后用乙醚萃取2次。將乙醚層合并，依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。干燥后在減壓下蒸出溶劑，得到7.7g暗褐色油狀物。
將上述方法得到的粗2-〔3-二(甲氧羰基)甲基-4-硝基苯基〕-2-甲基丙二酸二乙酯溶解在乙酸(80ml)中，然后加入水(32ml)的濃硫酸(8ml)，并加熱回流14小時。在減壓下蒸出乙酸，殘留物用水稀釋后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑，得到3.50g暗褐色結(jié)晶。該結(jié)晶用氯仿洗滌后得到2.27g(收率44.8％)褐色結(jié)晶狀標題化合物。
實施例3 2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸的制備(Ⅲ)(1)2-〔3-〔乙酰(甲氧羰基)甲基〕-4-硝基苯基〕-2-甲基丙酸二乙酯的制備往2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1.0g,3.03mmol)的二甲基亞砜(DMSO,3ml)溶液中加入碳酸鉀(1.25g,9.09mmol)和乙酰乙酸甲酯(0.99ml,9.0mmol)，然后在70℃攪拌6小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后用稀鹽酸中和，然后用乙酸乙酯萃取生成物，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后進行濃縮，所得殘留物用硅膠柱色譜法精制(Wako Gel C-300，和光純藥工業(yè)公司制造，甲苯/乙酸乙酯=100/4，體積比)，得到0.64g(收率52％)黃色油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.15～1.35(6H,m)1.87(3H,s)1.89(3H,s)3.63(3H,s)4.18～4.30(4H,m)7.32(1H,s)7.48(1H,d,J=9Hz)7.99(1H,d,J=9Hz)12.92(1H,s)CI-MASS(m/e):410(M+1),378,336(2)2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸的制備將上述(1)中得到的2-〔3-〔乙酰(甲氧羰基)甲基〕-4-硝基苯基〕-2-甲基丙酸二乙酯(50.9mg,0.124mmol)溶解在甲醇(1ml)中，加入2M氫氧化鈉水溶液(1.5ml,3mmol)，在室溫下攪拌15小時。往該反應(yīng)液中加6M鹽酸(1ml,6mmol)，在60℃攪拌3小時，然后將該反應(yīng)液冷卻，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。將干燥后的有機層濃縮，所得殘留物用硅膠柱色譜法精制(Wako Gel C-200，和光純藥工業(yè)公司制造，己烷/乙酸乙酯/乙酸=7/3/1，體積比)，得到20.3mg(收率65％)標題化合物。
實施例4 2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸的制備(Ⅳ)(1)2-〔3-〔氰基(乙氧羰基)甲基〕-4-硝基苯基〕-2-甲基丙二酸二乙酯的制備將2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(119mg,0.36mmol)、氰基乙酸乙酯(81mg,0.72mmol)、粉狀碳酸鉀(119mg,0.86mmol)和二甲基亞砜(1ml)混合在一起，在80℃攪拌2小時。冷卻至室溫后加水，用乙醚洗滌。加入6N鹽酸使水層呈酸性后用乙醚萃取。醚層依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后得到133mg(收率92％)黃色油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.28(3H,t,J=7Hz)1.28(3H,t,J=7Hz)1.33(3H,t,J=7Hz)1.92(3H,s)4.2～4.4(6H,m)5.69(1H,s)7.66(1H,dd,J=2Hz,9Hz)7.82(1H,d,J=2Hz)8.20(1H,d,J=9Hz)(2)2-〔3-氰基(乙氧羰基)甲基-4-硝基苯基〕-2-丙酸的制備將按與上述(1)相同的方法制得的2-〔3-〔氰基(乙氧羰基)甲基〕-4-硝基苯基〕-2-甲基丙二酸二乙酯(163mg,0.4mol)溶解在二甲基亞砜(1.5ml)中，加入4N氫氧化鈉溶液(1.5ml)，在室溫下攪拌40小時。加入2N鹽酸使該反應(yīng)混合物呈酸性，然后用甲苯萃取。甲苯層依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑后得到112mg(收率92％)黃色油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.33(3H,t,J=7Hz)1.60(3H,d,J=7Hz)3.91(1H,q,J=7Hz)
4.31(2H,q,J=7Hz)5.65,5.66(1H,s×2)7.60(1H,dd,J=1Hz,8Hz)7.69(1H,d,J=1Hz)8.21(1H,d,J=8Hz)(3)2-(3-氰甲基-4-硝基苯基)-2-丙酸的制備將上述(2)中得到的2-〔3-氰基(乙氧羰基)甲基-4-硝基苯基〕-2-丙酸(110mg,0.36mmol)溶解在乙酸(0.4ml)中，加入水(0.36ml)和濃硫酸(0.04ml)，然后加熱回流4小時。反應(yīng)混合物用水稀釋后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑，將得到的暗紅色油狀物吸附在硅膠上，進行硅膠柱色譜精制。用乙酸/氯仿(1/100，體積比)的混合溶劑洗脫，得到白色結(jié)晶的標題化合物61mg。收率72％，熔點55～59℃。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.60(3H,d,J=7Hz)3.90(1H,q,J=7Hz)4.21(2H,s)7.52(1H,dd,J=2Hz,9Hz)7.65(1H,d,J=2Hz)8.18(1H,d,J=9Hz)IRνmax(KBr)cm-1:
3000,2260,1720,1615,1590,1530,1420,1340.
(4)2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸的制備將上述(3)中得到的2-(3-氰甲基-4-硝基苯基)-2-丙酸(14mg,0.06mmol)溶解在乙酸(0.3ml)中，加入水(0.27ml)和濃硫酸(0.03ml)，加熱回流24小時。反應(yīng)混合物用水稀釋后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑，殘留物溶解在甲苯中，再經(jīng)減壓濃縮后得到褐色結(jié)晶標題化合物13mg(收率85％)。熔點169～171℃(用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶后的產(chǎn)品)。
實施例5 2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸的制備(Ⅴ)將60％氫化鈉(1.04g,26mmol)懸浮于無水二甲基亞砜(10ml)中，在水冷卻及攪拌下用2分鐘時間滴加甲基丙二酸二乙酯(5.0ml,29mmol)，然后在60～100℃將該混合物攪拌30分鐘。在水冷卻及攪拌下用5分鐘時間往所得到的均一溶液中滴加2,4-二氯硝基苯(3.84g,20mmol)的無水二甲基亞砜(4ml)溶液，然后在50℃攪拌2小時。往該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(5.3ml,50mmol)和粉狀碳酸鉀(13.8g,100mmol)，在70℃攪拌2小時。在冰冷卻及攪拌下往該反應(yīng)液中加入3N鹽酸(70ml)，然后用甲苯萃取。該甲苯層依次用20％碳酸鉀水溶液(14ml)、水、2N鹽酸(5ml)、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑后得到橙色油狀物(12.0g)，再在90℃進行真空蒸餾得到8.5g橙色油狀的粗2-〔3-〔氰基(乙氧羰基)甲基〕-4-硝基苯基〕-2-甲基丙二酸二乙酯。將該粗產(chǎn)物溶于乙酸(30ml)中，加入水(24ml)和濃硫酸(6ml)，然后加熱回流60小時。分液除去上層無色油狀物，減壓蒸出乙酸。所得殘留物溶于甲苯中，進行2次減壓濃縮操作，往該殘留物中加入水(20ml)和氯仿(10ml)。過濾除去不溶物，往濾液中添加少量另外制備的2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸的結(jié)晶。過濾收集析出的結(jié)晶，先用水洗滌3次，再依次用氯仿和己烷洗滌，經(jīng)風干及真空干燥后得到淡褐色粉末狀標題化合物2.20g(收率43％)。
實施例6 2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸的制備(Ⅵ)將按與實施例5相同的方法制得的2-〔3-〔氰基(乙氧羰基)甲基〕-4-硝基苯基〕-2-甲基丙二酸二乙酯(406mg,1mmol)溶解于乙酸(1ml)中，加入水(0.9ml)和濃硫酸(0.1ml)，然后加熱回流36小時。反應(yīng)物用水稀釋后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑后得到褐色結(jié)晶標題化合物189mg(收率75％)。
實施例7 2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸·二鈉鹽的制備(Ⅰ)
將實施例1得到的2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸(50mg,0.2mmol)溶解在0.5N氫氧化鈉水溶液(0.8ml)中，加入10％鈀/炭(10mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌18小時。濾去不溶物，濾液經(jīng)減壓濃縮后得到無色油狀標題化合物55mg(收率理論值)。1H-NMR(D2O)δ:
1.37(3H,d,J=7Hz)3.45(2H,s)3.54(1H,q,J=7Hz)6.83(1H,d,J=8Hz)7.0～7.1(2H,m)實施例8 2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸·二鈉鹽的制備(Ⅱ)將實施例1得到的2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸(760mg,3mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(6ml)中，加入10％鈀/炭(15mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌18小時。濾去不溶物，濾液經(jīng)減壓濃縮后得到褐色結(jié)晶。該結(jié)晶依次用乙醇和己烷洗滌后得到白色結(jié)晶狀標題化合物734mg(收率91.7％)。熔點160～163℃。1H-NMR(D2O)δ:
1.37(3H,d,J=7Hz)3.45(2H,s)3.54(1H,q,J=7Hz)6.83(1H,d,J=8Hz)7.0～7.1(2H,m)IRνmax(KBr)cm-1:
3400,1560,1400.
實施例9 2-〔4-氨基-3-二(甲氧羰基)甲基苯基〕-2-甲基丙二酸二乙酯的制備將實施例1(1)得到的2-〔3-二(甲氧羰基)甲基-4-硝基苯基〕-2-甲基丙二酸二乙酯(30mg,0.07mmol)溶解在乙醇(1ml)中，加入10％鈀/炭(2.5mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌3.5小時。然后過濾除去不溶物，濾液經(jīng)減壓濃縮后得到白色結(jié)晶標題化合物28mg(收率定量)。熔點91～92℃(用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶后的產(chǎn)品)。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.24(6H,t,J=7Hz)1.82(3H,s)3.75(6H,s)4.21(4H,q,J=7Hz)4.63(1H,s)6.68(1H,d,J=8Hz)7.1～7.2(2H,m)實施例10 2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸的制備(Ⅰ)將實施例7得到的2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸·二鈉鹽(53mg,0.2mmol)溶解在2N鹽酸(0.5ml)中，在冰冷卻及攪拌下加入亞硝酸鈉(14mg,0.2mmol)，然后在冰冷卻下攪拌30分鐘?；旌衔镉美鋮s的飽和乙酸鈉水溶液中和，然后往該混合物中加入苯硫酚(0.02ml,0.2mmol)在6N氫氧化鈉水溶液(0.1ml)中的溶液，再在室溫下攪拌2小時。加入2N鹽酸使該反應(yīng)混合物呈酸性后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，水層用6N鹽酸制成酸性，然后用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯層依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑后得到28mg標題化合物(收率45％)。
實施例11 2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸的制備(Ⅱ)將實施例2得到的2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸(504mg,1.99mmol)溶解在0.5N氫氧化鈉水溶液(8ml)中，加入10％鈀/炭(50mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌19小時。濾出不溶物，用水(8ml)洗滌。將濾液和洗滌液合并，邊用冰冷卻邊攪拌，用濃鹽酸(1ml)制成酸性，加入亞硝酸鈉(138mg,2mmol)，然后在4～5℃攪拌30分鐘。所得混合物用冷的乙酸鈉飽和水溶液中和，然后加入硫苯酚(0.25ml,2.4mmol)在4N氫氧化鈉水溶液(2ml)中的溶液，在室溫下攪拌1小時，再在95℃攪拌1小時。反應(yīng)混合物用濃鹽酸制成酸性后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌后用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。飽和碳酸氫鈉水溶液層用濃鹽酸制成酸性后用乙酸乙酯萃取，然后依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑后得到471mg紅色油狀物。將該油狀物進行中壓硅膠柱色譜精制，用甲醇/氯仿=1/40(體積比)的混合溶劑洗脫，得到白色結(jié)晶標題化合物265mg(收率42.1％)。熔點143～145℃。
實施例12 2-(3-羧甲基-4-碘苯基)丙酸的制備(Ⅰ)將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸·二鈉鹽(802mg,3.00mmol)和氫氧化鈉(107mg,2.68mmol)的水溶液(16.05g)冷卻到4℃，加入6M(12N)硫酸(1.5ml)和亞硝酸鈉(0.23g,3.3mmol)后在3～5℃攪拌4分鐘。往所得反應(yīng)液中添加碘化鉀(1.49g,9.0mmol)后在4℃攪拌20分鐘，然后在25℃攪拌16小時。要注意的是，該反應(yīng)要在氬氣氛圍下進行。
上述反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，有機層(乙酸乙酯溶液)用硫酸鎂干燥后進行HPLC(高效液相色譜)分析，結(jié)果表明含有196mg(0.59mmol，收率20％)的2-(3-羧甲基-4-碘苯基)丙酸。將該有機層濃縮，所得殘留物用硅膠柱色譜法精制(Wako Gel C-200，和光純藥工業(yè)公司制造，己烷/乙酸乙酯/乙酸=7/3/1，體積比)，得到結(jié)晶狀標題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ:
1.44(3H,d,J=7Hz)3.68(1H,q,J=7Hz)3.78(2H,s)6.97(1H,dd,J=2Hz,8Hz)7.30(1H,d,J=2Hz)7.79(1H,d,J=8Hz)EI-MASS(m/e):
334(M),289,207
實施例13 2-(3-羧甲基-4-碘苯基)丙酸的制備(Ⅱ)重復實施例12的程序，但用碘化亞銅(Ⅰ)(99％重量，1.73g,9.0mmol)代替碘化鉀，得到含有151mg(0.45mmol，收率15％)標題化合物的乙酸乙酯溶液(有機層)。然后，按實施例12所述方法將該有機層進行處理，得到標題化合物的精制品。
實施例14 2-〔4-溴-3-(羧甲基)苯基〕丙酸的制備將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸·二鈉鹽(1.07g,4.00mmol)和氫氧化鈉(142mg,3.55mmol)的水溶液(23.65g)冷卻到3℃，加入氫溴酸(47％,4.0ml,34mmol)和亞硝酸鈉(0.29g,4.1mmol)，在3～5℃攪拌5分鐘。然后用7分鐘時間將所得到的反應(yīng)液在冰冷卻下滴加到溴化亞銅(Ⅰ)(99％重量，0.87g,6.0mmol)與氫溴酸(47％,2.5ml,22mmol)的混合物中，在3℃攪拌1小時，然后在25℃攪拌1小時。要注意的是，該反應(yīng)要在氬氣氛圍下進行。
上述反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，有機層(乙酸乙酯溶液)用硫酸鎂干燥，該有機層用HPLC(高效液相色譜)分析，證實含有1.02g(3.56mmol，收率89％)2-〔4-溴-3-(羧甲基)苯基〕丙酸。該有機層濃縮后將所得殘留物用硅膠柱色譜法精制(WakoGel C-200，和光純藥工業(yè)公司制造，己烷/乙酸乙酯/乙酸=7/3/1，體積比)，得到結(jié)晶狀標題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ:
1.45(3H,d,J=7Hz)3.70(1H,q,J=7Hz)3.78(2H,s)7.15(1H,dd,J=2Hz,8Hz)7.31(1H,d,J=2Hz)7.53(1H,d,J=8Hz)EI-MASS(m/e):
288(M+2),286,207實施例15 2-(3-羧甲基-4-氯苯基)丙酸的制備將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸·二鈉鹽(1.07g,4.00mmol)和氫氧化鈉(142mg,3.55mmol)的水溶液(23.65g)冷卻到3℃，加入鹽酸(36％,3.9ml,47mmol)和亞硝酸鈉(0.29g,4.1mmol)，在3～5℃攪拌5分鐘。然后往所得到的反應(yīng)液中加入氯化亞銅(Ⅰ)(95重量％,1.25g,12mmol)，在3℃攪拌20分鐘，再在25℃攪拌1小時。要注意的是，該反應(yīng)要在氬氣氛圍下進行。
上述反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，有機層(乙酸乙酯溶液)用硫酸鎂干燥，濃縮后所得殘留物用硅膠柱色譜法精制(Wako Gel C-200，和光純藥工業(yè)公司制造，己烷/乙酸乙酯/乙酸=7/3/1，體積比)，得到結(jié)晶狀標題化合物0.71g〔2.9mmol，收率73％)。1H-NMR(CD3OD)δ:
1.45(3H,d,J=7Hz)3.71(1H,q,J=7Hz)3.75(2H,s)7.1～7.4(3H,m)EI-MASS(m/e):
242(M),197,163實施例16 2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸的制備(Ⅲ)將按實施例12所述方法制得的2-(3-羧甲基-4-碘苯基)丙酸(203mg,0.607mmol)與苯硫酚(95重量％,94mg,0.81mmol)混合在事先加入了20mg亞硫酸氫鈉從而除去了氧的10ml 0.3M氫氧化鉀水溶液中，加入20mg銅粉，然后加熱回流19小時(溫度約100℃)。將該反應(yīng)液冷卻，加入鹽酸使其呈酸性后用乙酸乙酯萃取，所得有機層(乙酸乙酯溶液)用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，用乙酸乙酯洗滌后，該碳酸氫鈉水溶液再用鹽酸制成酸性，再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮后所得殘留物用硅膠柱色譜法進行精制(Wako Gel C-200，和光純藥工業(yè)公司制造，己烷/乙酸乙酯/乙酸=7/3/1，體積比)，得到標題化合物133mg(0.420mmol，收率69％)。
實施例17 2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸的制備(Ⅳ)將按實施例12所述方法制得的2-(3-羧甲基-4-碘苯基)丙酸(202mg,0.605mmo1)、碳酸鉀(380mg,2.8mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF,10ml)的以及苯硫酚(95重量％,92mg,0.79mmol)混合在一起，加入20mg銅粉，然后加熱回流19小時(溫度115℃)。將該反應(yīng)液冷卻，加入鹽酸使之呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取，所得有機層(乙酸乙酯溶液)用氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮后所得殘留物用硅膠柱色譜法進行精制(Wako GelC-200，和光純藥工業(yè)公司制造，己烷/乙酸乙酯/乙酸=7/3/1，體積比)，得到標題化合物94mg(0.30mmol，收率49％)。
實施例18 2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸(扎托洛芬)的制備將按實施例10所述方法制得的2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸(174mg,0.55mmol)與多磷酸(3.5g)混合，然后在60～70℃攪拌3小時。往該反應(yīng)混合物中加入冷水后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑后得到褐色結(jié)晶。用苯/己烷進行重結(jié)晶后得到微黃色結(jié)晶標題化合物123mg(收率75％)。熔點130.5～131.5℃。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.49(3H,d,J=7Hz)3.73(1H,q,J=7Hz)4.36(2H,s)7.16(1H,dd,J=2Hz,8Hz)7.3～7.5(3H,m)7.5～7.6(2H,m)8.19(1H,dd,J=1Hz,8Hz)實施例19 2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸的制備(Ⅰ)將實施例2得到的2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸(1.52g,6.0mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(12ml)中，加入10％鈀/炭(0.03g)，然后在氫氣氖圍下在室溫下攪拌41小時。濾出不溶物，用水洗滌。將濾液和洗滌液合并，在冰冷卻下攪拌，加入濃硫酸(2.5ml)使之呈酸性后加入亞硝酸鈉(0.42g,6.1mmol)，然后在5℃攪拌30分鐘。在5～15℃用2分鐘時間往所得到的重氮鹽水溶液中滴加硫代水楊酸(1.39g,9.0mmol)在4N氫氧化鈉水溶液(12ml)中的溶液。滴加完畢后，在室溫下攪拌1小時，再在95℃攪拌1小時。加入濃鹽酸使該反應(yīng)混合物呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取3次。將乙酸乙酯層合并，依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑后得到褐色固體物2.98g。將該固體物懸浮于乙酸乙酯中，過濾除去不溶物0.90g。往該濾液中加入硅膠(4.2g)后進行減壓濃縮，然后進行中壓硅膠柱色譜精制，用乙酸/氯仿=1/10(體積比)的混合物洗脫，得到0.30g黃色結(jié)晶狀標題化合物。熔點229～232℃1H-NMR(CD3OD)δ:
1.51(3H,d,J=7Hz)3.76(2H,s)3.79(1H,q,J=7Hz)6.67(1H,dd,J=1Hz,8Hz)7.14(1H,ddd,J=1Hz,7Hz,8Hz)7.24(1H,ddd,J=2Hz,7Hz,8Hz)7.34(1H,dd,J=2Hz,8Hz)7.44(1H,d,J=2Hz)7.52(1H,d,J=8Hz)7.99(1H,dd,J=2Hz,8Hz)IRνmax(KBr)cm-1:
2980,1700,1465,1410,1310,1255,1230,750實施例20 2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸的制備(Ⅱ)將實施例8中得到的2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸·二鈉鹽(134mg,0.5mmol)溶解在2N鹽酸(1.5ml)中，在冰冷卻和攪拌下加入亞硝酸鈉(35mg,0.5mmol)，然后在5℃攪拌30分鐘。往所得到的重氮鹽水溶液中滴加硫代水楊酸(154mg,1.0mmol)在4N氫氧化鈉水溶液(2ml)中的溶液。滴加完畢后，在室溫下攪拌1小時。再在95℃攪拌1小時。加入2N鹽酸使該反應(yīng)混合物呈酸性后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑后得到230mg褐色固體物。將該固體物懸浮于乙酸乙酯中，濾出70mg不溶物。往該濾液中加入硅膠(0.4g)后進行減壓濃縮，然后進行中壓硅膠柱色譜精制，用乙酸乙酯/氯仿=1/10(體積比)的混合溶劑洗脫，得到24mg白色結(jié)晶狀標題化合物。
實施例21 2-〔3-甲氧羰基甲基-4-(2-甲氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸甲酯的制備將實施例19中制得的2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸(72mg,0.2mmol)、甲醇(0.8ml)、原甲酸三甲酯(0.2ml)以及濃硫酸(0.05ml)混合在一起，加熱回流6小時。該反應(yīng)混合物用水稀釋后用乙醚萃取。醚層依次用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑后得到78mg無色油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.55(3H,d,J=7Hz)3.54(3H,s)3.71(3H,s)3.78(1H,q,J=7Hz)3.81(2H,s)3.95(3H,s)6.65(1H,d,J=8Hz)7.11(1H,dd,J=7Hz,8Hz)7.22(1H,dd,J=7Hz,8Hz)7.29(1H,dd,J=2Hz,8Hz)7.36(1H,d,J=2Hz)7.55(1H,d,J=8Hz)7.98(1H,d,J=8Hz)
實施例22 2-(10,11-二氫-11-甲氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸甲酯的制備將實施例21中制得的2-〔3-甲氧羰基甲基-4-(2-甲氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸甲酯(78mg,0.19mmol)、甲苯(1ml)和叔丁醇鉀(43mg,0.38mmol)混合在一起，在室溫下攪拌16小時。往該反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出干燥物中的溶劑后得到78mg淡黃色油狀物，將其進行中壓硅膠柱色譜精制，用乙酸乙酯/己烷=1/4(體積比)的混合溶劑洗脫，得到無色油狀標題化合物(1∶1的非對映體混合物)21mg。下面的NMR光譜是該1∶1非對映體混合物的數(shù)據(jù)。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.44(3H,d,J=7Hz)1.44(3H,d,J=7Hz)3.63(3H,s)3.63(3H,s)3.66(1H×2,q,J=7Hz)3.84(3H,s)3.85(3H,s)7.1～7.4(8H,m)7.4～7.6(4H,m)7.7～7.8(2H,m)13.77(1H,s)13.77(1H,s)實施例23 2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備將實施例22中制得的2-(10,11-二氫-11-甲氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸甲酯(18mg,0.040mmol)、乙酸(0.3ml)的6N鹽酸(0.3ml)混合在一起，加熱回流2小時。往該反應(yīng)混合物中加水后用乙酸乙酯萃取，依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出該干燥物中的溶劑，將所得殘留物溶解在甲苯中，減壓濃縮后得到14mg白色結(jié)晶狀標題化合物。熔點130.5～131.5℃1H-NMR(CDCl3)δ:
1.49(3H,d,J=7Hz)3.73(1H,q,J=7Hz)4.36(2H,s)7.16(1H,dd,J=2Hz,8Hz)7.3～7.5(3H,m)7.5～7.6(2H,m)8.19(1H,dd,J=1Hz,8Hz)實施例24 2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸的制備(Ⅲ)將實施例12中得到的2-(3-羧甲基-4-碘苯基)丙酸(40.7mg,0.122mmol)和硫代水楊酸(37.3mg,0.242mmol)混合在事先加入了15mg亞硫酸氫鈉從而除去了氧的5ml 0.2M氫氧化鉀水溶液中，加入10mg銅粉，然后加熱回流20小時(溫度約100℃)。將該反應(yīng)液冷卻，加入鹽酸使之呈酸性后用乙酸乙酯萃取，所得有機層(乙酸乙酯溶液)用氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。濃縮后所得殘留物用硅膠柱色譜法精制(Wako Gel C-200，和光純藥工業(yè)公司制造，己烷/乙酸乙酯/乙酸=7/3/1，體積比)，得到標題化合物40.6mg(0.084mmol，收率69％)。
權(quán)利要求
1．2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，其特征在于將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽進行重氮化，然后與苯硫酚反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽，再使該產(chǎn)物進行環(huán)化反應(yīng)。
2．2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，其特征在于將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽進行重氮化，然后與鹵化劑反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽，再使該反應(yīng)產(chǎn)物與苯硫酚反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽，最后使該產(chǎn)物進行環(huán)化反應(yīng)。
3．2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，其特征在于將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽進行重氮化，然后與硫代水楊酸反應(yīng)生成2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其鹽，接著使該產(chǎn)物酯化生成2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸(低級)烷基酯，再使所形成的酯環(huán)化生成2-(10,11-二氫-11(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸(低級)烷基酯，最后使所生成的酯水解和脫羧。
4．2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，其特征在于將2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽進行重氮化，然后與鹵化劑反應(yīng)生成2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽，再使該產(chǎn)物與硫代水楊酸反應(yīng)生成2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其鹽，接著使該產(chǎn)物酯化生成2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸(低級)烷基酯，再使所形成的酯環(huán)化生成2-(10,11-二氫-11(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸(低級)烷基酯，最后使所生成的酯水解和脫羧。
5．按照權(quán)利要求1～4中任何一項所述的制備2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的方法，其中2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽是通過2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸或其鹽的還原制得的。
6．按照權(quán)利要求1～4中任何一項所述的制備2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的方法，其中2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽通過使下面式(A)所示的甲基丙二酸衍生物水解、脫羧，生成2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸或其鹽，然后將產(chǎn)物還原而制得
式中R1代表氰基、羧基、氨基甲?；?、含2-7個碳原子的烷羰基、含2-7個碳原子的烷氧碳基、含7-13個碳原子的芳氧羰基，或含8-19個碳原子的芳烷氧羰基；R2、R3和R4各自獨立地代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基。
7．按照權(quán)利要求1～4中任何一項所述的制備2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的方法，其中2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽是通過下述方法制備的使乙酸酯衍生物與2-(3-鹵代-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二烷基酯反應(yīng)，生成下面式(A)所示的甲基丙二酸衍生物
上述式(A)中R1代表氰基、羧基、氨基甲酰基、含2-7個碳原子的烷羰基、含2-7個碳原子的烷氧碳基、含7-13個碳原子的芳氧羰基，或含8-19個碳原子的芳烷氧羰基；R2、R3和R4各自獨立地代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基，然后使該甲基丙二酸衍生物水解、脫羧，生成2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙二酸或其鹽，再將該產(chǎn)物還原。
8．按照權(quán)利要求1～4中任何一項所述的制備2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的方法，其中2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽是通過下述方法制備的使2,4-二鹵代硝基苯依次與甲基丙二酸二酯和乙酸酯衍生物反應(yīng)，生成下面式(A)所示的甲基丙二酸衍生物
上述式(A)中R1代表氰基、羧基、氨基甲?；?、含2-7個碳原子的烷羰基、含2-7個碳原子的烷氧羰基、含7-13個碳原子的芳氧羰基，或含8-19個碳原子的芳烷氧羰基；R2、R3和R4各自獨立地代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基，然后使該甲基丙二酸衍生物水解、脫羧，生成2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙二酸或其鹽，再將該產(chǎn)物還原。
9．按照權(quán)利要求1～4中任何一項所述的制備2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的方法，其中2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其鹽是通過下述方法制備的使下面式(A)所示的甲基丙二酸衍生物還原
上述式(A)中R1代表氰基、羧基、氨基甲?；⒑?-7個碳原子的烷羰基、含2-7個碳原子的烷氧羰基、含7-13個碳原子的芳氧羰基，或含8-19個碳原子的芳烷氧羰基；R2、R3和R4各自獨立地代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基，生成下面式(B)所示的甲基丙二酸衍生物
上述式(B)中R1、R2、R3及R4的定義與前面所述相同，然后使該衍生物水解和脫羧。
10．2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，其特征在于使2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽與苯硫酚反應(yīng)，生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其鹽，然后使該生成物進行環(huán)化反應(yīng)。
11．2-(10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸的制備方法，其特征在于使2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸或其鹽與硫代水楊酸反應(yīng)生成2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其鹽，接著使該產(chǎn)物酯化生成2-〔3-(低級)烷氧羰基甲基-4-(2-(低級)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸(低級)烷基酯，再使所形成的酯環(huán)化生成2-(10,11-二氫-11(低級)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸(低級)烷基酯，最后使所生成的酯水解和脫羧。
12．下面式(C)所示的化合物
式中X代表NO2、NH2、鹵原子，或下式所示的基團
(式中R7代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基)，R5和R6各自獨立地代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基。
13．下面式(D)所示的化合物
式中Y代表NO2或NH2；R1代表氰基、羧基、氨基甲?；?、含2-7個碳原子的烷羰基、含2-7個碳原子的烷氧羰基、含7-13個碳原子的芳氧羰基，或含8-19個碳原子的芳烷氧羰基；R2、R3和R4各自獨立地代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基。
14．下面式(E)所示的化合物
式中R5和R6各自獨立地代表氫原子、含1-6個碳原子的烷基、含6-12個碳原子的芳基，或含7-18個碳原子的芳烷基。
15．按照權(quán)利要求12的化合物，該化合物是2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸、其烷基酯(其中烷基的碳原子數(shù)為1～6)或其鹽。
16．按照權(quán)利要求12的化合物，該化合物是2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸、其烷基酯(其中烷基的碳原子數(shù)為1～6)或其鹽。
17．按照權(quán)利要求12的化合物，該化合物是2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸、其烷基酯(其中烷基的碳原子數(shù)為1～6)或其鹽。
18．按照權(quán)利要求12的化合物，該化合物是2-(3-羧甲基-4-鹵苯基)丙酸、其烷基酯(其中烷基的碳原子數(shù)為1～6)或其鹽。
19．按照權(quán)利要求12的化合物，該化合物是2-〔3-烷氧羰基甲基-4-(2-烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸的烷基酯，其中所述烷基和烷氧基的碳原子數(shù)各為1-6。
20．按照權(quán)利要求13的化合物，該化合物是2-〔3-二(烷氧羰基)甲基-4-硝基苯基〕-2-甲基丙二酸二烷基酯，其中所述烷基和烷氧基的碳原子數(shù)各為1-6。
21．按照權(quán)利要求13的化合物，該化合物是2-〔3-〔(烷氧羰基)氰基甲基〕-4-硝基苯基〕-2-甲基丙二酸二烷基酯，其中所述烷基和烷氧基的碳原子數(shù)各為1-6。
22．按照權(quán)利要求13的化合物，該化合物是2-〔3-〔乙?；?烷氧羰基)甲基〕-4-硝基苯基〕-2-甲基丙二酸二烷基酯，其中所述烷基和烷氧基的碳原子數(shù)各為1-6。
23．按照權(quán)利要求13的化合物，該化合物是2-〔4-氨基-3-二(烷氧羰基)甲基苯基〕-2-甲基丙二酸二烷基酯，其中所述烷基和烷氧基的碳原子數(shù)各為1-6。
24．按照權(quán)利要求14的化合物，該化合物是2-(11-烷氧羰基-10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基)丙酸烷基酯，其中所述烷基和烷氧基的碳原子數(shù)各為1-6。
全文摘要
提供一種從原料的可得性和易處理性以及收率等經(jīng)濟性考慮的綜合觀點來看,與先有技術(shù)相比,其實用性優(yōu)異的扎托洛芬[2－(10,11－二氫－10－氧代二苯并[b,f]噻庚英－2－基)丙酸]的新型制備方法,其特征在于以2－(4－氨基－3－羧甲基苯基)丙酸或其鹽為原料,例如使該原料重氮化后與苯硫酚反應(yīng)生成2－(3－羧甲基－4－苯硫基苯基)丙酸或其鹽,然后使該生成物進行閉環(huán)反應(yīng)。此外,也提供可用于制備上述化合物的中間體化合物。
文檔編號C07D337/14GK1234030SQ97198953
公開日1999年11月3日 申請日期1997年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月22日
發(fā)明者山本雅夫, 小林邦夫, 原田勝正, 西野繁榮, 佐佐木浩史 申請人:日本化學醫(yī)藥株式會社, 宇部興產(chǎn)株式會社