專利名稱：長壽命均相氧化催化劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于形成氧化催化劑的金屬螯合配合物，更具體地說，本發(fā)明涉及能催化與過氧化氧化劑和相應(yīng)的主要氧化劑的所需氧化反應(yīng)地長壽命大環(huán)氧化催化劑。
背景技術(shù)：
的介紹
盡管基于過渡金屬的系統(tǒng)提供了化學(xué)和生物學(xué)上氧化劑的主要來源，但是在生物學(xué)領(lǐng)域的氧化化學(xué)得到了更好地發(fā)展，也就是說，許多在生物方法中完成的難于選擇的氧化反應(yīng)并沒有達到在均相合成系統(tǒng)中完成。這種差異對氧化化學(xué)來說比對反應(yīng)化學(xué)的任何其它主要分支更為明顯。因此，與還原化學(xué)或碳-碳鍵形成化學(xué)相比，氧化化學(xué)仍在用于化學(xué)計量或催化過程的可用工藝的數(shù)量和質(zhì)量上受到嚴(yán)重限制。
良好的均相氧化系統(tǒng)和催化劑的相對缺乏相信是由于氧化降解引起。類似于眾多酶氧化中起活性中間體作用的配合物，高氧化態(tài)的中和后過渡金屬離子的配合物一直很難合成獲得，因為這類配合物易于快速降解成其配位體。
在Collins，T.J.的“Designing Ligands for OxidizingComplexes”，Accounts of Chemical Research，279，Vol.27，No.9(1994)中，合成的金屬基氧化劑被概念性地分成兩類，金屬氧化還原(metalloredox)活性氧化劑和金屬模板(metallotemplate)氧化劑。在金屬氧化還原活性系統(tǒng)中，氧化部分包含直接與配位體接觸的金屬離子。結(jié)果，這種系統(tǒng)受到了可與氧化金屬離子配伍的配位體來源少的限制。因為氧化實體離金屬離子較遠，金屬模板氧化劑并沒有在這方面受到限制，但是與需要高度活性金屬氧化劑的嚴(yán)格氧化相反金屬模板系統(tǒng)只可用于溫和的氧化。在氧酶中的金屬離子氧化劑常催化嚴(yán)格氧化諸如甲烷單氧酶反應(yīng)即用氧氣作為主氧化劑將甲烷氧化成甲醇的反應(yīng)。在這類酶中金屬氧化劑的作用是金屬氧化還原活性類型的。因此，將這種令人驚奇的酶化學(xué)轉(zhuǎn)移到人造系統(tǒng)中的關(guān)鍵在于能開發(fā)出強有力的配位體系統(tǒng)，這種系統(tǒng)能容耐極強氧化的吸原子劑型金屬離子。
在所述Accounts文章中，Collins描述了在制備耐氧化降解的配位體和金屬螯合配合物的設(shè)計型研究。所述Accounts文章強調(diào)了獲得不受氧化降解的配位體系統(tǒng)的一系列規(guī)律。幾種所發(fā)現(xiàn)抗氧化降解的二酰氨基-N-二苯氧基無環(huán)配位體和四酰氨基-N-大環(huán)配位體也在Accounts文章中說明，它們是中、后過渡金屬配合物，其金屬離子可通過使用大環(huán)配位體達到少有或空前的高氧化態(tài)。
盡管Accounts文章的一系列規(guī)律足以容許制備出包括強電子傳遞氧化劑在內(nèi)的穩(wěn)定形式的所述稀有高價離子，但是其對于達到包封特別強的金屬-氧氧化劑(類似于在單氧酶中發(fā)現(xiàn)的那些氧化劑)而使所述氧化劑具有足夠壽命以便進行雙分子氧化的目標(biāo)是不完善的。這種目標(biāo)的達到必須等到本文所述配位體設(shè)計的發(fā)展。
本發(fā)明概述
本發(fā)明的大環(huán)四配位基的配位體化合物滿足了所需配位體和衍生的配合物穩(wěn)定性的需求。所述化合物具有下列通式
式中R1和R2相同或不同、鍵合或非鍵合并各選自惰性取代基，分子內(nèi)R1和R2以及環(huán)碳形成強鍵并且是空間上位阻以及構(gòu)象上受阻，從而使所述化合物的金屬配合物在氧化介質(zhì)存在下的氧化降解得到抑制。所述阻礙作用防止了能導(dǎo)致分子內(nèi)氧化降解的隨變生物(conformers)的到達。Z是一個給體原子，優(yōu)選是一個抗氧化金屬配合原子諸如N或O，需要時帶有氫；X是一個官能基團，優(yōu)選是一個抗氧化官能基團諸如O或NRs，其中Rs是甲基、苯基、羥基、oxylic、-CF3或CH2CF3；R3是一個連接相鄰Z原子的單元，包括
R4是一個連接相鄰Z原子的單元，包括
式中R6和R7、R8和R9、R10和R11、R12和R13成對和累加地相同或不同并各選自烷基、芳基、鹵素和CF3；和R5是一個連接相鄰Z原子的單元，包括(i)
式中R14至R17相同或不同并且各為烷基、芳基、鹵素或CF3；和(ii)一個芳基，包括一、二、三和四取代的芳基和雜芳基取代基
式中各個Y可以是任何取代基，但是優(yōu)選鹵素、氫、烷基、芳基、氨基、取代氨基、硝基、烷氧基、芳氧基和其組合。這種芳基結(jié)構(gòu)代替了所述四個取代基和其結(jié)合的碳原子。
本發(fā)明涉及提高四氮雜大環(huán)配位體的穩(wěn)定性的大環(huán)結(jié)構(gòu)的新變化，從而使人們可獲得能支持基于所指的高度活性的金屬氧中間體(類似于單氧酶的中間體)的催化的配位體系統(tǒng)。需要所述變化的降解化學(xué)完全出乎人們意料之外。最明顯的是，此中所述的新系統(tǒng)支持用高度所需的O原子傳遞氧化劑特別是過氧化物的催化，使得其適合于廣泛的工藝氧化應(yīng)用中，在這些應(yīng)用中具有明顯的希望來獲得化學(xué)上和費用上高效的催化。
大環(huán)配位體的過渡金屬配合物在過去已經(jīng)用于催化氧化反應(yīng)。獲專利權(quán)保護的系統(tǒng)包括卟啉和酞菁、鹵代卟啉和與卟啉有關(guān)的配位體和取代的三環(huán)氮雜壬烷和相應(yīng)的大環(huán)化合物。所有這些系統(tǒng)基本上與本發(fā)明的系統(tǒng)明顯不同。首先，大環(huán)四酰胺是四陰離子和高度給體化的，因而使得本發(fā)明的配位體比任何其它所用的大環(huán)化合物更易達到金屬的活性高價態(tài)。第二，本發(fā)明的大環(huán)化合物可借助于鹵素取代基達到高度的保護，本發(fā)明的大環(huán)化合物也可不借助于鹵素取代基而達到高度的保護-未鹵代種類具有高度的環(huán)保性。第三，本發(fā)明的大環(huán)四酰胺配合物顯示出所述的抗水解性，使得其適用于質(zhì)子介質(zhì)諸如各種金屬離子鹽能溶于其中的水。
本發(fā)明的四配位基大環(huán)化合物被設(shè)計成與一種金屬配合，所述金屬優(yōu)選過渡金屬，最優(yōu)選選自元素周期表的6(Cr族)、7(Mn族)、8(Fe族)、9(Co族)、10(Ni族)或11(Cu族)族的過渡金屬，來形成相應(yīng)的螯合配合物。
因此本發(fā)明也包括下式的螯合配合物
式中M是一個金屬，Z是一個給體原子諸如在上面本發(fā)明的大環(huán)四配位基化合物中所述的耐氧化金屬配合原子，Ch1、Ch2、Ch3和Ch4是螯合物系統(tǒng)的耐氧化組分，它們可相同或不同并各與其相鄰的ZMZ原子形成五至六元環(huán)。
在一優(yōu)選的實施方案中，一個軸向配位體L1與金屬結(jié)合。L1是不穩(wěn)定的，因為它處于與所述金屬相應(yīng)的位置上直到所述螯合劑系統(tǒng)被導(dǎo)入到含一種氧化劑的溶液中。這種不穩(wěn)定配位體將在溶液中離解并將被氧化劑取代，所述氧化劑最常是O-原子傳遞劑，也可以是任何可用于激活金屬離子來進行催化的常規(guī)氧化劑。優(yōu)選的不穩(wěn)定氧化劑包括Cl-陰離子、常規(guī)的鹵離子、CN-、ROH、NH3或任何胺、羧酸鹽、酚或酚鹽、腈、吡啶、醚、亞砜、酮或碳酸鹽。
已經(jīng)測得在含芳環(huán)大環(huán)化合物的鐵配合物中的氧化部位(上面所述FeIII態(tài)下一個氧化電子)可通過芳香環(huán)取代基以及軸向配位體的選擇來控制。強的s-給體陰離子軸向配位體(CN-)有利于中心金屬的氧化即FeIV，而較弱的給體(例如Cl-)有利于配位體處的氧化。相信螯合配合物系統(tǒng)的氧代中間體形式在一些應(yīng)用中起到了真正催化劑的作用。另外。所述螯合系統(tǒng)可以是唯一的氧化部位，或者氧化部位可以被混在螯合物系統(tǒng)、金屬和任何其它與所述金屬結(jié)合的配位體之間。
螯合基Ch1優(yōu)選上述為大環(huán)四配位基化合物的R5的組分。Ch2和Ch3分別相當(dāng)于上述大環(huán)四配位基化合物的單元R3和R4。
Ch4優(yōu)選具有通式X＝’CC(R”)2’C＝X的連接組分，其中(R”)2等價于上述的R1和R2，X為上述的抗氧化官能團。
在本發(fā)明的強螯合配合物和催化劑的設(shè)計中R1和R2是關(guān)鍵取代基。R1和R2優(yōu)選甲基、CF3、氫或鹵素，或者可與兩者結(jié)合的碳原子一起形成一個環(huán)諸如四元、五元或六元環(huán)。相信在此前所體驗的螯合物配位體的快速降解歸因于在一個功能催化系統(tǒng)中的先有技術(shù)配合物和氧代配位體中R1和R2取代基間的分子內(nèi)反應(yīng)。參見圖1中所提出的催化劑氧化降解的機制。已經(jīng)觀察到例如(與圖1一致)已知的在R1和R2位具有二乙基取代基的催化劑化合物易起氧化反應(yīng)，從而盡管可觀察到催化氧化，但是配位體系統(tǒng)同時經(jīng)受緩慢的氧化降解。在上面引用的Collins的Accounts of Chemical Research文章中所述的所有四酰胺在R1和R2位包括二乙基取代基。因此，此前沒有大環(huán)四酰胺配位體過渡金屬配合物顯示出能夠借助于催化系統(tǒng)的長壽命來進行有用的氧化催化。


圖1是由于在二乙基取代基和氧代軸向配位體之間的分子內(nèi)反應(yīng)引起的包括化合物II和過氧化物的催化劑系統(tǒng)的氧化配位體降解的所提出途徑的示意圖2是構(gòu)象約束預(yù)防氧代基的氧化降解方式的說明；
圖3(a)和(b)是本發(fā)明的大環(huán)四酰胺配位體的兩種可能結(jié)構(gòu)的說明，顯示了所述化合物的臂(arm)組分、連接(linker)組分和橋(bridge)組分；
圖4是可循環(huán)的金屬氧化劑系統(tǒng)的圖示；
圖5是共價結(jié)合到一載體表面的具有側(cè)氨基大環(huán)金屬配合物的示意圖；和
圖6是幾種由本發(fā)明的大環(huán)配位體形成的螯合配合物的說明。
優(yōu)選實施方案的詳細(xì)說明
本發(fā)明的四配位基大環(huán)化合物的優(yōu)選實施方案如下
式中R1和R2相同或不同并且各選自惰性取代基、分子內(nèi)R1和R2以及環(huán)碳形成強鍵、以及R1和R2空間上位阻以及構(gòu)象上受阻從而使所述化合物的金屬配合物在氧化介質(zhì)存在時的氧化降解得到抑制。所述物質(zhì)低的構(gòu)象自由度防止了能導(dǎo)致分子內(nèi)氧化降解的隨變生物的到達。Z是一個給體原子，優(yōu)選為抗氧化金屬配合原子，更優(yōu)選N或O，需要處具有H。最好至少三個Z是N。X是一個官能基，優(yōu)選為抗氧化官能基，更優(yōu)選為O或NRs，其中Rs是甲基、苯基、羥基、oxylic、-CF3或-CH2CF3。
R6和R7、R10和R11相同或不同并各選自烷基、芳基、鹵素和CF3。R5是一個連接相鄰Z原子的單元，并選自(i)
式中R14至R17相同或不同并為烷基、芳基、氫、鹵素和CF3或其組合，和(ii)一種芳基，包括
式中Y為鹵素、氫、烷基、芳基、氨基、取代氨基、硝基、烷氧基、芳氧基和其組合。
本發(fā)明的化合物形成了穩(wěn)定的長壽命氧化催化劑和預(yù)催化劑。為方便和不限制本發(fā)明的范圍起見，“催化劑”在此中包括預(yù)催化劑和真正的催化劑配合物，其中，后者是進行所述氧化的物質(zhì)。在許多情況下，并不知道精確的催化機制，因此可能也并不知道本發(fā)明螯合物系統(tǒng)在任何給定氧化反應(yīng)中的精確作用。這里所用的穩(wěn)定(強)氧化催化劑是指當(dāng)這種催化劑在一種氧化劑諸如過氧化物存在下加入到一種溶劑中時，運種活性形式金屬配合物的半衰期為30秒或更長。所述半衰期是指所述金屬配合物的一半分解或降解的時間。
令人吃驚的是，所述新的穩(wěn)定化合物的最優(yōu)選實施方案之一的設(shè)計只與先有技術(shù)化合物差一個組分。通過將先有技術(shù)四酰氨基化合物的R1、R2二乙基取代基改變成二甲基取代基，原先易碎、短壽命的螯合配合物被出乎意料地轉(zhuǎn)變成非?？寡趸到獾姆€(wěn)定、長壽命配合物。所顯示出的在結(jié)構(gòu)上的小變化事實上是形成穩(wěn)定長壽命氧化催化劑的關(guān)鍵。甲基取代基的C-H鍵的強度比相應(yīng)的乙基取代基的C-H鍵強度大致大3千卡/摩爾。已經(jīng)測得任何惰性或與環(huán)碳形成強健或者是空間位阻或構(gòu)象受阻而使其與軸向氧代配位體的分子內(nèi)反應(yīng)受到限制的R1、R2取代基也可形成本發(fā)明的穩(wěn)定(強)催化劑或預(yù)催化劑。
從下面的測定可以看出鍵強度和/或構(gòu)象約束的重要性。
為了支持氧化催化，配位體系統(tǒng)的每個組分均必須實際上抗氧化降解。通過在一種具體情況下觀察而確定R1和R2基穩(wěn)定性的關(guān)鍵。如圖1所示，鐵(III)水合配合物與氫過氧化物反應(yīng)得到一種所要的氧代配合物，這種配合物已經(jīng)顯示出具有將含C-H鍵的腈氧化成氰基的催化性質(zhì)。但是，隨著催化進行，配位體系統(tǒng)緩慢分解，人們提出這種降解是通過在R1位一個乙基取代基的亞甲基上除去一個H原子來進行的，如和標(biāo)記III(圖1)的含海因環(huán)降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)一致。分子模型揭示出高度受限的含Ch4的螯合環(huán)構(gòu)象對于使可除去的H原子靠近奪氫O原子來說是必需的?；衔颕II已經(jīng)通過質(zhì)譜、1H和13C核磁共振、紅外、元素分析得到了清楚地表征鑒定。在所觀察到的降解的同時，所述系統(tǒng)催化氧化用作溶劑的一系列腈[(CH3)2CHCN，CH3CH2CN，CH3CN，CD3CN]中最弱的C-H鍵。其產(chǎn)物是腈氧化產(chǎn)物的混合物。因此，當(dāng)叔丁基過氧化氫是主氧化劑時，與作為作用物的(CH3)2CHCN的產(chǎn)物混合物包含(CH3)2C(OH)CN、(CH3)2(CN)COOC(CH3)3、(CH3)2(CN)COOCH3、(CH3)2C＝O、(CH3)3COH。已經(jīng)顯示出盡管這種產(chǎn)物混合物意味著是一個自由基自氧化過程[其中鐵配合物(圖1中的II)的作用將會誘發(fā)該過程]，但是自由基自氧化不可能是主要機制。這樣，當(dāng)所述氧化在18O2(1 atm，＞98％)下進行時，18O2標(biāo)記產(chǎn)物產(chǎn)率太低而使其反應(yīng)機制不能完全符合于自由基自氧化過程。通過在R1和R2位上用CH3-代替CH3CH2-，配位體降解得到了極大地抑制，從而使氧化反應(yīng)以單獨的腈氧化為主導(dǎo)。這種通過用CH3-代替CH3CH2-的配位體降解的抑制可合理解釋為源于CH3-對CH3CH2-的C-H鍵強度提高了約3千卡/摩爾，依此減慢了H原子被氧代配位體的奪取速率約三個數(shù)量級。因為顯然所述奪取反應(yīng)對所述降解是關(guān)鍵之所在，因此可奪取的H原子相應(yīng)于所述氧代配位體的定位也是關(guān)鍵的，因為這種定位決定了接近的距離，而該奪取反應(yīng)極大地取決于距離。分子模型揭示如果環(huán)戊基單元被用于取代R1和R2的乙基，那么等價于從乙基C-H基團奪取情況的亞甲基的C-H基團在沒有比在乙基情況下所發(fā)現(xiàn)的更多的環(huán)張力下不能接觸到氧代配位體。因此，所述構(gòu)象約束方法用于極大地提高如此取代的螯合物抗氧化降解的能力。
在如圖2所示的結(jié)構(gòu)中，因為環(huán)戊基取代基的亞甲基不能自由轉(zhuǎn)動以使兩個基團接近至并置位置，所以氧代基和亞甲基H被限制而不能和乙基情況下那么靠近。
本發(fā)明的化合物是大環(huán)化合物，包括四個能一齊形成一個實際上平面的四配位基平臺的陰離子給體配位體，其能與金屬和軸向配位體配合以形成本發(fā)明的螯合物/催化劑系統(tǒng)。優(yōu)選的產(chǎn)生穩(wěn)定(強)配位體的設(shè)計是沒有α氫提供給N-酰氨基給體基的大環(huán)四酰氨基配位體。當(dāng)與金屬離子配位時，五元和六元螯合物環(huán)是最穩(wěn)定的。只要取代基能滿足上述要求，它們可具有很大差異。對于R1和R2取代基來說，這是特別重要的。
一種基于疊氮化物的大環(huán)四酰氨基配位體的合成路線描述于California Institute of Technology的Uffelman，E.S.的博士論文(1992)中。本發(fā)明的化合物或者并優(yōu)選地可通過一種新的合成路線來合成。
新的合成方法可進行先有技術(shù)基于疊氮化物的方法所不能合成的變體的合成。但是在變動所示大環(huán)化合物時，保持所述化合物的總的結(jié)構(gòu)是重要的。所述大環(huán)化合物將以下面更詳細(xì)討論的5，5，5，6型、5，6，5，6型、5，6，6，6型或6，6，6，6環(huán)型由5元和6元環(huán)組成。
所述新合成方法一般按下面順序1和2所示來進行。新方法在一些具體大環(huán)四酰胺合成應(yīng)用上的具體實例顯示于順序3中。此中為分類方便起見，由二胺官能基組成的原料有時被稱為“橋組分”(B)，由二酸官能基組成的原料有時被稱為“連接組分”(L)，由胺/酸官能基組成的原料有時被稱為“臂組分”(A)。參見圖3(a)和(b)。大環(huán)化合物的臂組分比連接組分穩(wěn)定得多并且抗降解反應(yīng)。
順序1是通過新合成方法，從α-氨基羧酸進行的具有(B-A-L-A-)構(gòu)型的大環(huán)四酰胺合成的概括。此中有時按速記命名方法稱為“大連接組分中間體”或簡單地稱為“中間體”的一種含二胺二羧基中間體(A-L-A)通過選擇性雙偶合反應(yīng)在沒有使用保護基下被預(yù)制，其中一種α-氨基羧酸即所述臂組分A和一種活性丙二酸衍生物即連接組分L在溶劑中被加熱而形成所述大連接組分中間體。然后在使用一種溶劑、一種偶合劑和加熱的另一選擇性雙偶合反應(yīng)中，將所述大連接組分中間體與一種二胺即橋組分B偶合。這種合成方法是高度合理化了的方法并且包容寬范圍的官能基。寬范圍的具不同電子或空間取代基的大環(huán)四酰胺已經(jīng)按這種方式以良好收率被制備。
順序2是通過所述基本的或最初的合成方法的修改形式從β-氨基羧酸進行的具有(B-A-L-A-)構(gòu)型的大環(huán)四酰胺合成的概括。使用α-氨基羧酸原料時用的基本的相同方法被用到β-氨基羧酸原料上。對于一些β-氨基羧酸來說，可能需要使用保護基，如順序2所示。一種大連接組分中間體(A-L-A)通過一選擇性雙偶合反應(yīng)預(yù)制，其中一種受保護的β-氨基羧酸酯臂組分A和一種活性丙二酸衍生物連接組分L在溶劑中加熱形成所示中間體，去保護后其可在另一個選擇性雙偶合反應(yīng)中偶合到二胺橋組分B上而產(chǎn)生各種具有比用α-氨基羧酸制備時更大環(huán)的取代大環(huán)四酰胺化合物。
所述的大連接組分中間體(A-L-A)可通過取代的丙二酰鹵與α或β-氨基羧酸或酯的溶液(優(yōu)選吡啶溶液)的直接反應(yīng)大規(guī)模地分批或連續(xù)加工制備。許多這種反應(yīng)的實例在沒有保護基下，在優(yōu)選低于或等于約70℃的溫度下，以良好的收率進行。一些實例可能需要使用保護基并且這些反應(yīng)一般以良好的收率進行。所述中間體可分成批量并且每個分出的批量進一步在一種偶合劑的存在下與寬范圍的具有不同空間取代基或電子取代基的二胺橋連化合物反應(yīng)。對于α-氨基羧酸的情況來說，閉環(huán)步驟進行48-120小時并且理想地實際上沒有水分。參見順序3。寬范圍的具有良好轉(zhuǎn)變電子性質(zhì)的四酰氨基大環(huán)化合物可以比先有技術(shù)疊氮化物方法節(jié)約得多的情況下合成。
順序.(3)
順序3是用α-氨基羧酸原料制備具有(B-A-L-A)構(gòu)型的大環(huán)四酰胺的具體實例。將一種α-氨基羧酸在低于70℃的溫度下，在吡啶中與一種活性丙二酸酯混合。在72-144小時的選擇性雙偶合反應(yīng)完成后，分離出大連接組分中間體(A-L-A)。在第二步，一種二胺(優(yōu)選一種鄰苯二胺)在一種偶合劑(優(yōu)選PC13或新戊酰氯)存在下被加到所述大連接組分中間體的吡啶溶液中。所述閉環(huán)(一種雙偶合反應(yīng))在回流48-110小時下進行并然后以良好的回收率分離出所需的大環(huán)四酰胺。
氧化穩(wěn)定的大環(huán)四酰胺的合成需要所有到給體原子的α-氫原子被更氧化穩(wěn)定的基團諸如烷基、鹵素、芳基或雜環(huán)取代基取代。
結(jié)構(gòu)1
結(jié)構(gòu)1顯示了本發(fā)明催化劑的制備中的關(guān)鍵中間體-一種氧化穩(wěn)定的連接組分(臂組分-連接組分-臂組分)。該分子可通過用二甲基丙二酰氯進行的α-甲基丙氨酸的直接酰化，在沒有使用保護基下，以一步法容易地合成。
在另一個實施方案中，本發(fā)明方法使用保護/去保護順序來產(chǎn)生所述大連接組分中間體的保護形式。一旦去保護，所述中間體即通過上述的雙偶合反應(yīng)來偶合而產(chǎn)生所述四酰氨基大環(huán)化合物。同樣，保護/去保護順序可用到存在于橋連單元的取代基上，用于擴展可用于大環(huán)化反應(yīng)中的橋連取代基的范圍。
本發(fā)明方法的兩種實施方案很大程度上取決于下面表1所列的基于胺和羧酸的原料。表1列出了在普通意義上被稱為胺和羧酸官能基的母體、受保護/活性和掩蔽(hidden)形式的幾種原料形式。為了驗證用于具有所需五元或六元環(huán)的螯合大環(huán)四酰胺化合物合成的有用原料，表2利用了這些種類和螯合環(huán)大小約束因素(優(yōu)選五元和六員螯合環(huán))。
此中所用的“母體基團”(表1中的斜體字)定義為一種優(yōu)選的合成官能基團。“受保護/活性基團”是指那些含有易識別的母體基團部分的基團。此中所用的“掩蔽基團”是指那些不需要含有易識別母體基團部分而是能容易地轉(zhuǎn)變成母體基團或母體基團的受保護/活性形式的基團。更詳細(xì)的實例可方便地在Greene and Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York(1981)中找到?？稍贕.A.Fletcher和J.H.Jones的“Alist of Amino Acid Derivatives Which are Useful in PeptideSynthesis”，Int.J.Peptide Protein Res.4，(1972)，p.347-371中找到一個廣泛的具體適用于肽合成的保護/活性基團的列表。
表 1結(jié)構(gòu)2此中被用于解釋在表2和表3中所示的速記符號，這些速記符號指定了當(dāng)一給定大環(huán)配位體與一過渡金屬中心配位時形成的螯合環(huán)大小(包括所述金屬離子)。
結(jié)構(gòu)2胺被標(biāo)示為“a”，羧酸酯被標(biāo)示為“c”。
劃(dash)(-)表示酰胺鍵。每劃必須將一個尾隨的“a”與前面的“c”相連或反過來相連，最后的劃環(huán)繞到開始處。結(jié)構(gòu)2圖示了以金屬配位形式顯示的具有所示螯合環(huán)尺寸(包括金屬離子)的一種(5，5，6，5)大環(huán)配位體。逆時針轉(zhuǎn)動，具體使用的大環(huán)是5aa-5ca-6cc-5ac-(或任何其環(huán)狀排列)。
每種原料的官能基的母體(＝)形式圖示于下面的表2中，而每種原料的受保護/活性(p/a)或掩蔽(h)形式的可能組合則以表形式顯示?？勺兊奈恢糜靡粓A點(·)表示。速記符號中的劃底線的副標(biāo)題是指在具體原料被并入大環(huán)并與一金屬中心配位時形成的螯合環(huán)尺寸(參見結(jié)構(gòu)2)。
表2
能用表2所列的原料合成的整個大環(huán)四酰胺化合物的范圍一般的說均已列于表3中。每一種獨特的組合均已圖示列出并用上面定義的結(jié)構(gòu)2的速記符號標(biāo)記。表 3
各個橋、臂和連接組分原料可購置或通過標(biāo)準(zhǔn)方法合成。此中和實驗部分提供了幾種非商品化原料的合成實例。A.P.Krapcho，E.G.E.Jahngen，Jr.和D.S.Kashdan的“α-carbalkoxylations ofcarboxylic acids.A general synthetic route to monoesters ofmalonic acids”，Tet.Lett.32，p.2721-2723(1974)報告了一種權(quán)威性的制備取代和未取代丙二酸酯的可選路線。表3所示的氧化穩(wěn)定的大環(huán)四酰胺可被用于合成，沒有必要尋求使用含高能N-N鍵的種類諸如axides、肼和偶氮組分。
下面的圖解1-3用圖演示了在表3中有·符號的可變位置處的取代。該部分的其余部分討論了一般如何選擇R取代基以及以表形式列出了一些取代橋組分、臂組分和連接組分原料的代表性實例。
單結(jié)點取代
將只含一個可變位置的原料用一個具兩個R基的碳原子[-C(Ra)(Rb)-單元][在該處的劃(-)是指單鍵而不是酰胺鍵]取代。
取代丙二酸
α-氨基羧酸
圖解1單一可變位置的取代總是由一個-C(Ra)(Rb)-單元進行。
對于在任何單一可變位置上的取代來說，在-C(Ra)(Rb)-單元上的R基團可相同或不同并選自烴類和雜原子(例如鹵素、N、O、Si、P、S)取代烴類。對于R1和R2以外的R基團的具體選擇是下面單獨或組合(例如對R＝芳基甲硅烷基酯來說，只有芳基、酯和硅氧烷被列出)的類型/亞類H、酮、醛、羧酸、掩蔽或受保護/活性羧酸(見表1)酯、醚、胺、掩蔽或受保護/活性胺(見表1)、亞胺、酰胺、硝基、磺酰基、硫酸酯、磷酰基、磷酸酯、甲硅烷基、硅氧烷、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵素、芳基和選自生物系統(tǒng)的化合物如天然或非天然的氨基酸側(cè)鏈、雜環(huán)類、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、生物堿、萜烯(甾族化合物，類異戊二烯)、類脂或磷脂鏈。
對于單結(jié)點取代來說，在一個不是取代位置但將成為一個取代位位置處的Ra和Rb基團的稠合產(chǎn)生了一種雙鍵合到結(jié)點的種類諸如氧代(＝O)、亞胺(＝NRa)或取代乙烯基(＝CRaRb)。亞胺或取代乙烯基的形成組成了節(jié)遷移的形式。如果原Ra和Rb基團在一個不是取代位并且也不是將成為取代位的位置處稠合，那么就形成一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)。如果形成這種環(huán)基，在環(huán)基上的另外的R取代基則用與正常的單結(jié)點或多結(jié)點取代(包括在一個或多個結(jié)點處的其它R基稠合而產(chǎn)生另外的氧代基、亞胺、取代乙烯基或螺、苯并、取代苯并、雜環(huán)、取代雜環(huán)、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、環(huán)烯基或取代環(huán)烯基環(huán)結(jié)構(gòu)的可能性)同樣的方式選取。優(yōu)選的螺/環(huán)狀環(huán)尺寸是四、五或六元環(huán)。
多結(jié)點取代
圖解2兩個可變位置的取代可由兩個-C(Ra)(Rb)-單元進行或所述兩個可變位置可結(jié)合組成芳基或雜環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分。
對于多結(jié)點取代來說，各個-C(Ra)(Rb)-位置與單結(jié)點取代(見上述)一樣被取代。除了單結(jié)點情況下的取代類型外，也可能通過位于為(結(jié)合)或不是(連接)結(jié)合位的位置處不同的結(jié)點上R基的稠合，而將多個結(jié)點結(jié)合或連接在一起。相鄰位置的結(jié)合導(dǎo)致了烯單元(-C(Ra)＝C(Rb)-)-一種R基的消除形式。通過在不是結(jié)合點的位置處的R基稠合的結(jié)點連接或不相鄰位置的結(jié)合導(dǎo)致了環(huán)狀結(jié)構(gòu)的形成，諸如螺、苯并、取代苯并、雜環(huán)、取代雜環(huán)、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、環(huán)烯基或取代環(huán)烯基環(huán)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選五元或六元環(huán)。
如果形成環(huán)基或如果存在相鄰位置處結(jié)合后保留的殘留R基，那么殘留R基和環(huán)基上取代基用與正常的單結(jié)點或多結(jié)點取代(包括其它R基稠合而產(chǎn)生另外的螺、苯并、取代苯并、雜環(huán)、取代雜環(huán)、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、環(huán)烯基或取代環(huán)烯基環(huán)結(jié)構(gòu)的可能性)同樣的方式選取。
一個重要之處是單結(jié)點和多結(jié)點取代兩者的定義可遞歸起作用，例如取代鄰苯二胺＝＞取代雜環(huán)鄰苯二胺＝＞取代螺環(huán)烷基雜環(huán)鄰苯二胺等。
圖解3三個可變位置處的取代可由三個-C(Ra)(Rb)-單元進行或所述可變位置中的兩個可結(jié)合組成一個芳基或雜環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分并且第三個位置被一個-C(Ra)(Rb)-單元取代或者所述三個可變位置可均被結(jié)合而形成稠合二芳基、稠合芳基雜環(huán)或稠合二雜環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分。
一些商品化了的和/或可通過合成獲得的通用連接組分、臂組分和橋組分原料的代表性實例分別列于表4、表5和表6中。具有表3所示的所需螯合物環(huán)構(gòu)型即5556、5566、5656、5666或6666的大環(huán)四酰氨基化合物和其變體可通過根據(jù)表2所示的不同螯合物構(gòu)型即母體、受保護/活性或掩蔽構(gòu)型的原料的常規(guī)選擇和組合以及接著通過表4、表5和表6中具體原料的選擇來制造。在所述新合成方法中那些官能性原料和類似原料的使用將提供一種具螯合物環(huán)構(gòu)型的大環(huán)四酰氨基化合物和適合于具體最終用途的取代基系列。在所述表中的符號*指示對氧化比較穩(wěn)定的取代基。在所述表中的+符號指示對氧化非常穩(wěn)定的取代基。
表4列出了對大環(huán)四酰胺的制備有意義的母體形式、掩蔽形式或受保護/活性形式的代表性二羧酸-丙二酸酯衍生物即連接組分。
表4丙二酸酯草酸衍生物(5cc)登記號 化合物名稱
*草酰氯丙二酸衍生物(6cc)
表5列出了對大環(huán)四酰胺的制備有意義的母體形式、掩蔽形式或受保護/活性形式的代表性α和β羧酸即臂組分。
表5氨基羧酸類α-氨基羧酸(5ac)的衍生物β-羧酸(6ac)的衍生物*+由2-氨基苯甲酸(氨茴酸)衍生的β-氨基酸是對氧化十分穩(wěn)定的。
表6列出了對大環(huán)四酰胺的制備有意義的母體形式、掩蔽形式或受保護/活性形式的代表性二胺即橋組分。胺和受保護/活性或掩蔽胺官能基可被交換使用。
表6二胺類1，2-芳基二胺(5aa)的衍生物*+所有所示的芳基二胺均是對氧化比較穩(wěn)定的n，n+2二胺(6aa)的衍生物
n，n+2-二胺的列表顯著短于其它衍生物的列表，獲得程度上是由于所需n，n+2二胺的合成比n，n+1二胺更復(fù)雜。
一些橋組分、臂組分和連接組分原料的具體實例如表7所示。在每種情況下酰胺鍵均已逆合成地分解成一種胺等價物(胺、硝基、疊氮化物、異氰酸酯等，參見表1)和羧酸等價物(酸、酯、酰氯、腈等，參見表1)，
表7的橋組分和連接組分保存局部兩折對稱，而所示的所有臂組分均可能導(dǎo)出5元螯合環(huán)。表7
一些具體的橋組分B、臂組分A和連接組分L原料。
R基團并不參與合成反應(yīng)，所以可能會有眾多變動。但是，正如上面所討論的，要形成氧化穩(wěn)定化合物和催化劑，在R基團上具有一定的限制。有許多在連接組分的R取代基和結(jié)合到最終螯合物系統(tǒng)的中心金屬原子上的軸向配位體之間發(fā)生奪去氫原子的證據(jù)。然后相信這種奪氫反應(yīng)導(dǎo)致了如在圖1的所提出機制中所示的氧化降解。分子模型揭示在大環(huán)配合物的六元連接組分環(huán)的船式構(gòu)象中，乙基的亞甲基H原子可達到Fe-氧配合物的氧原子。這個情況和其它數(shù)據(jù)支持了圖1所示的機制并解釋了R1和R2取代基的參數(shù)。為避免H原子的奪去和隨之發(fā)生的降解，優(yōu)選大環(huán)化合物的R基團應(yīng)該是那些能減慢H原子奪去反應(yīng)并因而減慢氧化降解的基團。為達到這個目標(biāo)，本發(fā)明化合物的R1和R2基團是那些具有良好的鍵強度、非反應(yīng)性或不易接近軸向配位體的基團，諸如空間位阻或構(gòu)象上受阻的基團?？衫眠@些特征的任何一種或任何組合。后一種選擇可通過降低R1和R2基團的構(gòu)象自由度從而簡單地使其不能足夠靠近起反應(yīng)來達到。此中所用的“良好的C-H鍵強度”是指94千卡/摩爾以上或85千卡/摩爾以上的空間上難接近的C-H鍵。
丙二酸連接組分部分是大環(huán)配位體的最敏感部分。在連接組分上優(yōu)選的R基團包括甲基、鹵素、氫、CF3和一個取代R1和R2的螺-環(huán)戊基或螺-環(huán)己基。
因為所述化合物臂組分部分的穩(wěn)定性(可表現(xiàn)在五元環(huán)不能調(diào)節(jié)成使可氧化的C-H基團與軸向氧代配位體接觸)，在選擇R取代基中對于臂組分部分來說比連接組分具有更多的自由度。因此，也可選擇α和β氨基羧酸的R基團而使得到的大環(huán)化合物的取代基滿足所需的最終用途。所述大環(huán)化合物可以對稱，也可以不對稱。對于對稱大環(huán)化合物來說，使用了兩種不同的氨基酸原料并且得到的大環(huán)化合物是一種對稱和不對稱形式的混合物。兩種形式可通過已知的分離方法分離。本發(fā)明化合物的幾個例子如下所示。
一旦制備成所述大環(huán)四配位基配位體后，就可將這種大環(huán)化合物與寬范圍的金屬離子(優(yōu)選過渡金屬，最優(yōu)選選自元素周期表第6、7、8、9、10或11族的過渡金屬)配合而形成下式的螯合配合物
式中M是金屬，Z是一個抗氧化金屬配合原子諸如N或O，L1是任何不穩(wěn)定配位體，Ch1、Ch2、Ch3和Ch4是上述螯合物系統(tǒng)的耐氧化組分，它們可相同或不同并各與其相鄰的ZMZ原子形成五或六元環(huán)。
配位過程可通過下面方法完成。將所述大環(huán)配位體溶解于一種支持溶劑(通常是四氫呋喃)中，并且通過用一種堿(優(yōu)選雙三甲基甲硅烷氨化鋰、二異丙基氨化鋰、叔丁基鋰、正丁基鋰或苯基鋰)處理來脫質(zhì)子。任何除去在金屬配合位的質(zhì)子即四酰氨基化合物的酰胺N-H質(zhì)子的堿均滿足要求。優(yōu)選可溶解于有機物中的非配位堿。在配位體脫質(zhì)子后，加入金屬離子。然后將得到的中間體即一種較低價配位體金屬物質(zhì)氧化。所述氧化步驟優(yōu)選用空氣、氯、溴或過氧化苯甲酰進行，而得到通常為鋰鹽形式的金屬螯合配合物。所得到配合物的復(fù)分解[形成四烷基銨、四苯膦或雙(三苯基亞正膦基)銨(PPN)鹽]易于形成比含鋰離子配合物易純化的金屬螯合配合物。然后可將經(jīng)純化的金屬螯合配合物用于催化氧化反應(yīng)。
如果所述配合物然后與一種強O原子傳遞氧化劑(優(yōu)選一種過氧化物諸如過氧化氫、叔丁基過氧化氫、枯基過氧氫或一種過酸)結(jié)合，就會產(chǎn)生一種配位體金屬IV、V或VI氧代中間體。當(dāng)氧化穩(wěn)定取代基用來形成所述配位體骨架時，顯然就會形成作為活性中間體的含穩(wěn)定、高氧化態(tài)氧的物質(zhì)。相信這些含高價氧的物質(zhì)是在催化眾多氧化反應(yīng)中的活性傳遞劑。
當(dāng)一種低價金屬物質(zhì)暴露于一種過氧化物或其它含[O]氧化劑中時，所述金屬吸引氧化劑的氧并與其結(jié)合。根據(jù)金屬的不同，在金屬和氧之間的鍵可能會非常強，也可能只強到夠從氧化劑移出氧供隨后傳遞到另一組分。
如果所述金屬是一種金屬III離子，那么得到的氧化物質(zhì)將一般為一種金屬V離子。如果所述金屬是一種金屬IV離子，那么得到的氧化物質(zhì)將一般包含一種金屬VI離子或一種在配位體上具有一個第二氧化位即配位體陽離子基的金屬V配合物。所述大環(huán)配位體的綜合的穩(wěn)定化影響和在金屬中心的d電子數(shù)在控制與氧代配位體結(jié)合程度的參與有利于初過渡金屬配合物形成非常強的氧-金屬鍵從而產(chǎn)生穩(wěn)定的氧化物。中、后過渡金屬傾向于從氧化劑移除氧并且與所述氧代配位體結(jié)合而形成一種活性中間體。在由所述新合成方法產(chǎn)生的金屬配位體系統(tǒng)中，中、后過渡金屬有利于促進氧的傳遞。
除了其穩(wěn)定化作用外，所述配位體也對金屬性質(zhì)施加影響。通過控制金屬、大環(huán)的電子密度、配合物上的電荷和與所配位的氧代配位體的鍵強度/鍵序，所述金屬配位體配合物可以精細(xì)調(diào)節(jié)而獲得從穩(wěn)定的氧化物到高價態(tài)氧化催化劑的全范圍的氧傳遞能力。
在這個優(yōu)選的實施方案中，軸向配位體L1是不穩(wěn)定的，因為其占據(jù)了其相應(yīng)于所述金屬的位置直到所述螯合物系統(tǒng)被導(dǎo)入到含一種氧化劑的溶液中。這種不穩(wěn)定配位體將離解并被氧化劑(最常是一種O原子傳遞劑，但也可以是任何能激活金屬離子進行催化的常規(guī)氧化劑)取代。優(yōu)選的不穩(wěn)定配位體包括(但不限于)Cl-陰離子、常規(guī)的鹵素離子、CN-、H2O、OH-、ROH、NH3或任何胺、羧酸酯、酚或酚鹽、吡啶、醚、亞砜、酮或碳酸酯。其氧化位取決于環(huán)取代基以及取決于軸向配位體的選擇。
已經(jīng)制備了具有螺-環(huán)己基取代基的大環(huán)并已發(fā)現(xiàn)賦予了所述大環(huán)極大的疏水性和明顯可溶于戊烷和其它輕度飽和的脂族溶劑。長鏈取代基諸如十二烷基鏈或磷脂鏈將使所述所述大環(huán)溶于膜中。
螺-環(huán)己基衍生物是空間位阻的并且具有比其它優(yōu)選的取代基更慢的反應(yīng)速率，因此本發(fā)明方法第一步的酰胺中間體的正常合成被改變。
雙螺-環(huán)己基大連接組分中間體的合成通過以多個等份(優(yōu)選三個等份)分別及時滴加?；瘎﹣硗瓿?。十二小時間隔并優(yōu)選接著延長的反應(yīng)階段產(chǎn)生了最好的結(jié)果。沒有延長的反應(yīng)階段，收率較低。其反應(yīng)順序列于下面的順序中。環(huán)己烷可用于將大連接組分的噁唑酮形式與其它反應(yīng)產(chǎn)物分離，或者可加入水來就地水解噁唑酮。所述中間體噁酮的水解提供了增加的所需雙環(huán)己基大連接組分產(chǎn)物的收率。
疏水噁唑酮的水解
然后就可將含環(huán)己基的大連接組分以與其它本發(fā)明的中間體的相同形式準(zhǔn)備環(huán)閉環(huán)。但是，由于所述含螺-環(huán)己基的大環(huán)中間體增強了穩(wěn)定性，所述大環(huán)化合物與反應(yīng)副產(chǎn)物的分離不同于其它優(yōu)選的環(huán)閉合組分。一般來說，粗制的大環(huán)產(chǎn)物被提取到一種有機溶劑諸如CH2Cl2中。將CH2Cl2溶液用酸和堿洗滌以除去含酸性和堿性官能基的雜質(zhì)和副產(chǎn)物并水解任何含噁唑酮中間體。通過常規(guī)的酸/堿洗滌并沒有將環(huán)己基四酰氨基大環(huán)很好得純化而是得到一種約1∶1的二環(huán)己基噁唑酮和雙-環(huán)己基四酰氨基大環(huán)的混合物。用戊烷萃取這種混合物得到純凈得分離。所述大環(huán)化合物不溶解而可以以粉末形式分離出來，而戊烷溶解組分可蒸發(fā)而產(chǎn)生大的雙環(huán)己基噁唑酮的晶體。
已經(jīng)觀察到過量的取代丙二酰氯的加入提高了大連接組分的收率，氨基酸與取代的丙二酰氯的最佳摩爾比率為約2比1.35到1.5。產(chǎn)品混合物包括所述大連接組分和一種能容易地水解成另一種產(chǎn)物的大連接組分的單噁唑酮形式。如果在閉環(huán)反應(yīng)時反應(yīng)溶液中排除了水，那么該方法的收率會被顯著提高。
也可使用吡啶二胺。包括也還原吡啶環(huán)的還原步驟的先有技術(shù)的疊氮化物合成路線并不產(chǎn)生具有吡啶橋的大環(huán)化合物。側(cè)氨基的變化對于通過先有技術(shù)合成方法進行的合成來說也是煩人的項目。這種側(cè)氨基的變化是極有意義的，因為它們?nèi)菰S大環(huán)化合物或金屬配合物被連接到一種載體諸如一種聚合物或砂(sand)或連接到具有與胺共價結(jié)合的官能基團的其它分子或底物上。與胺共價結(jié)合的基團是為本領(lǐng)域人員熟知的并且包括配位形式的基團例如烷基胺、酰胺、磺酰胺、亞胺和其它掩蔽或受保護/活性形式的基團，參見表1。
芳基側(cè)氨基大環(huán)化合物的合成一般如順序4和5那樣進行。
1，2-二氨基-4-乙酰氨基苯(二氫溴酸鹽)的合成
該順序包括將一個受保護的氨基(乙酰胺)關(guān)鍵性和選擇性地導(dǎo)入到芳基二胺基(橋組分)上。接著所述橋組分的受保護形式—一種乙酰氨基二胺就適合通過經(jīng)此中所述的標(biāo)準(zhǔn)二胺+中間體連接組分合成路線閉環(huán)。延長的閉環(huán)時間為達到大環(huán)化所需的并且其歸因于所結(jié)合的_唑酮和乙酰氨基間的不利的氫鍵形成，其被認(rèn)為減慢了所需的大環(huán)化反應(yīng)。
在受保護的側(cè)氨基大環(huán)按順序5合成后，其可用鈷進行金屬取代。然后去除乙?；Ｗo基而得到易于被結(jié)合到載體上的大環(huán)鈷配合物。為了產(chǎn)生酰胺連接的側(cè)乙烯基大環(huán)，通過用丙烯酰氯將側(cè)氨基再?；勋@得了至今為止最好的結(jié)果。
一種側(cè)氨基大環(huán)鈷配合物的合成
然后這可與二十倍過量的各種丙烯酰單體共聚而產(chǎn)生約每20個殘基含有作為一側(cè)鏈的大環(huán)鈷配合物的丙烯酸聚合物，其圖示于圖5中。
通過將所述大環(huán)金屬配合物固定到一聚合物或某些其它載體上，所述金屬可按照圖4所示的系統(tǒng)再生和循環(huán)使用。環(huán)境毒性的金屬例如CrVI可用對環(huán)境更有益的氧化試劑諸如CoIV或CoIIILI(其中LI指一種中心氧化的配位體)代替。
參照圖4，按照所需的氧化方法，被固定的氧化劑可通過收集和用一種初級氧化劑諸如次氯酸鹽、溴再氧化或通過電解循環(huán)使用。固定的大環(huán)金屬物質(zhì)的使用被期待提供顯著降低有毒的消耗金屬物質(zhì)排放入環(huán)境的水平的可行方法。圖4的聚合物結(jié)合的氧化劑系統(tǒng)用作一個可循環(huán)使用的“綠色”氧化試劑的例子。
實驗部分
氧化穩(wěn)定的四酰氨基配位體的合成
材料所有試劑均是試劑級(Aldrich，Aldrich SureSeal，F(xiàn)isher)并收到后即用。微量分析由Midwest Microlabs，Indianapolis，Indiana進行。
電化學(xué)測量循環(huán)伏安法在N2下在一個使用玻璃化炭黑盤狀工作電極(A約0.0078cm2或0.071cm2)、Pt線反電極和一個作為參比的氯化鈉飽和甘汞電極(SSCE)的三格池中進行。CH2Cl2(AldrichSureseal)或CH3CN(通過CaH2干燥)被用作具有[Bu4N][ClO4](O.1M，F(xiàn)luka，真空干燥24h℃)或[Bu4N][PF6](0.1M，F(xiàn)luka puriss)的一種支持電解質(zhì)的溶劑。使用由一臺Compudyne 486DX計算機控制的一臺Princeton Applied Research Model 273恒電位/恒電流器并在一臺Graphtec Model WX1200 X-Y記錄儀上記錄電流/電壓曲線，或使用一臺配有正反饋IR補償?shù)腜rinceton Applied Research Model173/179恒電位/數(shù)字庫侖計、一臺Model 175通用程序器和一臺Houston Instruments Model 2000 X-Y記錄儀。對于一些實驗來說，二茂鐵(Fc)在結(jié)束時作為內(nèi)部電位標(biāo)準(zhǔn)物加入。表觀電位以陽極和陰極峰電位的平均值計并對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)氫電極(NHE)給出報告。Fc+/Fc對的峰-峰分離總是類似于鐵化合物對的分離。對于所有(離子)對來說在20-500mVs-1范圍峰電流對掃描速度的平方根的曲線圖被發(fā)現(xiàn)是線性的。
質(zhì)譜分析在一臺配有Analytica of Branford電子噴射界面(ESI)的Finnigan-MAT SSQ700(San Jose，CA)質(zhì)譜儀上獲得電子噴射離子化質(zhì)譜。使用2400-3400V的電子噴射電壓。樣品以約10pmol/μl的濃度溶解于乙腈或二氯甲烷中并在獲得數(shù)據(jù)前通過以1μl/min的流量直接注入而導(dǎo)入到ESI界面。在一臺連接有INCOS數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的Finnigan-MAT 4615四極質(zhì)譜儀上進行正離子電子碰撞電離(70ev)質(zhì)譜實驗。離子源溫度為150℃，歧管室溫度為100℃。樣品通過氣相色譜或直接插入探針導(dǎo)入。正離子快速原子轟擊質(zhì)譜在一臺配有INCOS數(shù)據(jù)系統(tǒng)的Finnigan-MAT 212磁扇形場儀器上獲得。加速電壓為3kV，離子源溫度為約70℃。一支Ion Tech鞍形場快速原子槍在8keV下與氙一起使用。硫代甘油被用作FAB基質(zhì)。正離子電子碰撞電離(70eV)MS/MS試驗在一臺Finnigan-MATTSQ/700串聯(lián)四極質(zhì)譜儀上進行。樣品通過直接插入探針導(dǎo)入。離子源維持在150℃，歧管室保持在70℃。誘導(dǎo)碰撞離解(CID)通過將氬導(dǎo)入到儀速射(rf)磁撞八極的中心直到在歧管中的壓力達到0.9-2.5×10-6托。CID產(chǎn)物離子的公稱離子動能為＜35eV(實驗室參比)。高分辨率數(shù)據(jù)在一臺EB結(jié)構(gòu)的JEOL JMS AX-505H雙聚焦質(zhì)譜儀上用7500的分辨率獲得。樣品通過氣相色譜或直接插入探針導(dǎo)入。在獲得質(zhì)譜時，全氟煤油通過一加熱的入口導(dǎo)入到離子源中。準(zhǔn)確的質(zhì)量分布通過計算機協(xié)助的從全氟煤油質(zhì)量的內(nèi)推獲得。氣相色譜/質(zhì)譜(GC/MS)條件色譜柱，20m×0.25mmDB-1701(J&W Scientific)；載氣，線速為40cm/sec的氦氣；進樣器，125℃；柱溫，35℃3分鐘后以10℃/min提高到100℃；進樣分流比約50∶1。
光譜法300MHz 1H NMR譜和75MHz 13C NMR譜在一臺使用OxfordSuperconducting磁系統(tǒng)的IBM AF300儀器上獲得，數(shù)據(jù)獲取通過Bruker軟件控制。紅外光譜在一臺通過Macintosh II計算機控制的Mattson Galaxy Series 5000付立葉紅外分光計上獲得。紫外/可見光譜在由Zenith Z-425/SX計算機驅(qū)動的Hewlett Packard 8452A分光光度計上獲得。常規(guī)的X-譜帶電子順磁共振(EPR)譜在配有Oxford ESR-900氦流低溫恒溫器的Bruker ER300分光計上記錄。穆斯鮑爾光譜在恒加速儀器上獲得并在298K報告相應(yīng)于鐵金屬標(biāo)準(zhǔn)的異構(gòu)體位移。為了避免由所施加磁場造成的多晶樣品的定向，樣品被懸浮于冷凍液體石蠟中。
不易商品化的二胺的合成
實施例1
A.從1，2-二甲氧基苯(藜蘆醚)合成1，2-二氨基-4，5-二甲氧基苯
1，2-二硝基-4，5-二甲氧基苯按照Drake等人在“SyntheticAntimalarials.Some Derivatives of 8-Aminoquinoline”，J.Amer.Chem.Soc.，1536，Vol.68(1946)中所述的方法將藜蘆醚雙硝化。將濃硝酸(68.3g)加到(滴加，1小時)最初冷卻到15℃的充分?jǐn)嚢璧霓继J醚(48.3g，350mmol，d＝1.084)在冰醋酸(1450mL)的溶液中。這種混合物需要通過冷卻和適當(dāng)調(diào)節(jié)加酸的速率而保持在40℃以下，但10℃以上。分離出大量的單硝基藜蘆醚。持續(xù)攪拌并加入(滴加1小時)另外的硝酸(212.7mL，發(fā)煙)，同時將溶液的溫度保持在30℃以下。隨著第二次硝化的進行和單硝基藜蘆醚的溶解以及當(dāng)所有酸均加入后，溶液變得澄清。將這種硝化的混合物靜置兩小時后，傾入到約1.5L冰/冷水中。將沉淀的二硝基化合物過濾后，用大量水洗滌直到無酸(pH＞5)并直接從少量熱乙醇(600mL)中重結(jié)晶。1，2-二甲氧基-4，5-二硝基苯的產(chǎn)量為69.0 g(87％)。特征m.p.129.5-130.5℃.1H NMR(CDCl3)δ[ppm]7.35(s，2H，ArH)，4.02(s，6H，OCH3).IR液體石蠟ν[cm-1]3124(s，w，芳基CH)，3073(s，w，芳基CH)，1592(s，str，芳基環(huán)伸展)，1535 & 1518(s，str，ArNO2)。C8H8N2O6分析計算值C，42.11；H，3.53；N，12.28。實測值C，42.12；H，3.54；N 12.33。
1，2-二氨基-4，5-二甲氧基苯將1，2-二甲氧基-4，5-二硝基苯(10g，43.8mmol)在酸性MeOH[175mL+2當(dāng)量無機酸，(即10mL濃HBr)]中通過使用10％Pd/C催化劑催化氫化(24-36小時，從儲器中消耗20-22psi的H2)還原成1，2-二甲氧基-4，5-二氨基苯。如果最初加入了2當(dāng)量以上的HBr，那么發(fā)現(xiàn)Pd/C催化劑受到了強的抑制。氫化反應(yīng)完成后，另外加入4-5當(dāng)量的濃無機酸以防止所述物質(zhì)空氣氧化并將混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而得到一種紅色/紫色油狀物。粗產(chǎn)物通過加入少量無水EtOH純化，然后將這種淤漿傾入到600mL冰冷的Et2O中，并在冷柜中放置過夜。通過過濾收集紅紫色產(chǎn)物并經(jīng)短時間空氣干燥后存放于干燥器中完成干燥過程。延長所述二胺鹽在空氣/水中的暴露時間會產(chǎn)生綠色(表明發(fā)生了不可逆氧化)。氫化收率為約90％。這種紅紫色1，2-二甲氧基-4，5-二氨基苯(二氫溴酸鹽水合物)的特征為1H NMR(d5吡啶)δ[ppm]10.35(s，br，7.5H，H2O/py.HBr/R-NH2快速交換)，7.35(s，2H，ArH)，3.60(s，6H，ArOCH3)。IR(液體石蠟/NaCl)ν[cm-1]3085(br，OH)，2257(s，str，ArNH3+)，1623(s，w，不對稱的NH3+彎曲/芳基環(huán)伸展)，1539，1519(s，m，對稱的NH3+彎曲)。C8H12N2O2(HBr)2(H2O)0.66的分析計算值C，28.09；H，4，52；N，8.19。實測值C，27.82；H，4.18；N，8.37。水合作用通過IR和NMR光譜獨立地證實。
Nakamura，M.等人在“Fluorimetric Determination of AromaticAldehydes with 4，5-Dimethoxy-1，2-Diaminobenzene”Anal.Chem.Acta.(1982)，134，p.39-45中如下報告了1，2-二氨基-4，5-二甲氧基苯的無水硫酸鹽的制備將1，2-二氨基-4，5-二甲氧基苯(2g)溶解于EtOH(20mL)中并與H2SO4(濃，約2mL)混合。將該產(chǎn)物在EtOH中重結(jié)晶而得到基本無色的針狀物(產(chǎn)量約為2g)。C8H14O6N2S分析計算值C，36.1；H，5.3；N，10.5。實測值C，35.85；H，5.6；N，10.4。
B.由1，4-二氨基-2-硝基苯(2-硝基-1，4-苯二胺)合成1，2-二氨基-4-乙酰氨基苯
1-氨基-2-硝基-4-乙酰氨基苯按照通過引用并入本文的McFarlane等人在J.Chem.Soc.Perkin Trans.，691(1988)中的方法將1，4-二氨基-2-硝基苯(2-硝基-1，4-苯二胺)選擇性乙?；Ｅc硝基間位的胺易于在丙酮中用乙酸酐乙?；?與硝基鄰位的胺被強去活)。1-氨基-2-硝基-4-乙酰氨基苯(2-硝基-4-乙酰氨基苯胺)的收率為＞90％。特征為1H NMR(CD3OD)δ[ppm]8.3(m，1H，ArH)，7.5(m，1H，ArH)，6.9(m，1H，ArH)，2.1(s，3H，乙?；鵆H3)，與McFarlane高度一致。IR(液體石蠟/NaCl)ν[cm-1]3470(s，str，HOAc)，3340-3150(m，m/str，乙酰胺ArNH+ArNH2)，1661(s，str，乙酰胺CO)，1643(s，str，H鍵合的乙酰胺CO)，1529(s，m/w，芳基伸展)，1547(s，str，ArNO2)&1512(s，m，ArNO2)。C8H9N3O3(在80℃干燥)分析計算值C，49.23；H，4，65；N，21.53。實測值C，49.36；H，4.55；N，21.31。
1，2-二氨基-4-乙酰氨基苯將1-氨基-2-硝基-4-乙酰氧基苯在乙酸(HOAc)/MeOH中，通過10％Pd/C催化劑催化氫化還原成1，2-二氨基-4-乙酰氨基苯。該產(chǎn)物以二鹽酸鹽的形式分離出來。收率＞90％。特征為1H NMR(CD3OD)δ[ppm]6.94(m，1H，ArH)，6.68(m，1H，ArH)，6.62(m，1H，ArH)，2.1(s，3H，乙?；鵆H3)。IR(液體石蠟/NaCl)ν[cm-1]3348(s，str，乙酰胺ArNH)，3226-3100(m，m，ArNH2)，2588(s，br，str，ArNH3+)，1649(s，str，乙酰胺CO)，1623(s，str，H鍵合的乙酰胺CO)。C8H13N3OCl2(HCl/H2O)0.1(在80℃干燥)分析計算值C，39.45；H，5.50；N，17.25；Cl，30.57。實測值C，39.39；H，5.53；N，17.32；Cl，30.37。溶劑化物HCl/H2O的存在通過IR證實，并且與用于產(chǎn)生鹽酸鹽的恒沸36.5-38％HCl一致。
C.由2，4-二甲基戊酮合成2，4-二氨基-2，4-二甲基戊酮(pentone)
2，4-二溴-2，4-二甲基戊酮往在CCl4或1，2-二氯乙烷(1L)中的2，4-二甲基戊酮(85mL，68.5g，0.60mol)中加入N-溴代-琥珀酰亞胺(NBS，240g，1.35mol，2.26 equiv)。將混合物在回流下加熱并將過氧化苯甲酰(約20mg)加入到回流混合物中。當(dāng)所述溶液在回流下加熱時(24小時)，一淡橙色固體物(琥珀酰亞胺)浮到鹵化溶劑的表面，而未反應(yīng)的NBS仍留在底部。重復(fù)將過氧化苯甲酰加入到回流的混合物中(約20mg，12-24小時間隔)直到見不到NBS，通常反應(yīng)在24小時后完成。當(dāng)反應(yīng)完成時，通過過濾收集固體物并棄去，在減壓下從母液中除去鹵化溶劑/Br2，留下一種淡黃色油狀物。為除去殘留的鹵化溶劑，加入95％EtOH(100mL)，再減壓除去溶劑，得到一種黃色稍不純的油狀物(159.99g，0.59mol，98％)。1H NMR(CDCl3)2.1(s)。IR(純品/NaCl)ν[cm-1]3375(s，w，雜質(zhì)OH)，3014，2978，2933(s，str，CH)，2858(s，w，CH)，1701(s，str，酮CO)。
2，4-二疊氮基-2，4-二甲基戊酮將如上制備或從LancasterSynthesis購買的2，4-二溴-2，4-二甲基戊酮(89.8g，0.33mol)在EtOH(1.2L，95％)中的溶液加入到NaN3(小心！47.2g，0.726mol，2.2equiv)的水(0.6mL)溶液中。將該溶液加熱回流(16小時)得到一種淡橙色溶液。減壓除去EtOH直到溶液變得渾濁。將仍熱的渾濁的水溶液用戊烷(500mL)提取三次，合并的提取物經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮到300mL。加入冰醋酸(100mL)后，將剩余的戊烷減壓除去。該處理步驟要求除去任何過量的NaN3，因為在下步所述產(chǎn)物被暴露于Pd/C下，必須小心避免重金屬疊氮化物的形成(因為有爆炸的危險)。從少量樣品中減壓除去溶劑得到一種純凈的油(＜20mg)供光譜鑒定1H NMR(CDCl3)1.54(s)。IR(純凈物)ν[cm-1]2115(RN3)，1720(酮CO)。應(yīng)該注意的是為安全起見決不要分離在這種合成中和基于相應(yīng)的疊氮化物的合成中產(chǎn)生的濃縮形式或大于20mg量的固體形式的有機疊氮化物。
2，4-二氨基-2，4-二甲基戊-3-酮將冰醋酸(50mL)加入到在上步形成的二烷基疊氮化物的HOAc溶液中并且將這種溶液加入到10％Pd/C(2.7g)中。在Parr氫化器中在50psi下將混合物氫化(1周)。因為該反應(yīng)中每吸收一個H2分子放出一個N2分子，所以所用釜被抽空并用H2重加壓10次到50psi。(來自高壓儲罐的H2并沒有被有效地消耗)。通過過濾除去炭并減壓除去HOAc。加入HBr(48％，76mL)后，將混合物溶解于EtOH中。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)而得到一種褐色固體物，將其用四氫呋喃(THF，50％)、EtOH(45％)和濃HBr(5％)的混合物(200mL)或用THF(95％)和濃HBr(5％)的混合物洗滌。得到的白色粉末產(chǎn)物是2，4-二氨基-2，4-二甲基戊-3-酮的二氫溴酸鹽(56.2g，48％來自2，4-二溴-2，4-二甲基戊酮)。另外的產(chǎn)物可從已經(jīng)從幾次不同的制備中匯集的洗滌液中收集。所述產(chǎn)物必須以二氫溴酸鹽或二氫氯酸鹽的形式儲存以防止所述胺的氧化降解。鑒定2，4-二氨基-2，4-二甲基戊-3-酮二氫溴酸鹽的1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)8.62(6H，s，br，NH3)，1.77(12H，s，Me)。IR(游離堿，液體石蠟研糊)ν[cm-1]3460-3160(RNH2)，1690(酮CO)。C7H16N2O.(HBr)2(在80℃干燥)分析計算值C，27.47；H，5.93；N，9.15；Br，52.22。實測值C，27.43；H，5.91；N，9.11；Br，52.46。
大環(huán)四酰氨基-N給體配位體的合成
實施例2
從a-甲基丙氨酸和二甲基丙二酰氯(一種四甲基二甲基取代的中間體)進行大連接組分中間體(A-L-A)合成
六甲基(HM)中間體
在N2下，取一個配有均壓加料漏斗(250mL)和一隔膜的雙頸燒瓶。將α-氨基異丁酸(即α-甲基丙氨酸)(20.62g，0.2mol)和干燥吡啶(250mL，經(jīng)4_分子篩干燥)加入到燒瓶中并在攪拌下加熱到55-65℃，然后將溶解于干燥吡啶(100mL，經(jīng)4_分子篩干燥)中的二甲基丙二酰氯(17.8mL，0.135mol)加入到加料漏斗中。將加料漏斗中的內(nèi)容物加入到(滴加，1小時)反應(yīng)物中并在N2下或配有一支干燥管的情況下使?；磻?yīng)進行(60-70℃，30-36h)。酰化反應(yīng)完成時，通過加入H2O(30mL)和攪拌(60-70℃，24h)使反應(yīng)驟停。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減少溶劑體積而得到一種油狀物，然后加入HCl(濃，約25mL)使最終的pH達2-3。將這種熱溶液放在冰箱(4℃，15h)中并通過玻璃料漏斗過濾收集得到的產(chǎn)品并用乙腈(2×100mL)充分洗滌。這種空氣干燥的白色產(chǎn)物(16.5-19.8g，45-60％收率)應(yīng)儲存于干燥器中。通常這種產(chǎn)物的純度對閉環(huán)反應(yīng)來說已足夠，但是有時也可能需要重結(jié)晶。鑒定1H NMR(d5吡啶，δ[ppm])；9/2-9.8brs，2H(羧基OH)，8.23s，2H(酰胺)，1.87s，12H(CH3)，1.74s 6H(CH3)。IR(液體石蠟/NaCl)ν[cm-1]3317.0(酰胺NH)；1717.9(羧基CO)；1625.7(酰胺CO)。C13H22N2O6(在100℃干燥)分析計算值；C，51.63；H，7.34；N，9.27。實測值C，51.64，H，7.35，N，9.33。
實施例3
從α-甲基丙氨酸和二乙基丙二酰氯(一種TMDE取代的中間體)進行大規(guī)模大連接組分中間體(A-L-A)合成
如果需要大規(guī)模合成，二頸燒瓶(2L，RB+Claisen)應(yīng)配有一均壓加料漏斗(250mL)和隔膜并置于N2下。將α-氨基異丁酸(即α-甲基丙氨酸)(90.3g，0.9mol)(或任何此中所述的α-或β-氨基)、干燥吡啶(1.4L，確保密閉)(用套管)加入到燒瓶中并將反應(yīng)混合物加熱到45-55℃并攪拌。然后用套管將吡啶(100mL，確保密閉)和二甲基丙二酰氯(104.4mL，0.61mol)加入到加料漏斗中。將加料漏斗中的內(nèi)容物加入到(滴加，3-4小時)反應(yīng)物中，除去加料漏斗，并在N2下使?；磻?yīng)進行(55-65℃，120-130h)。一旦?；磻?yīng)完成，通過加入H2O(100mL)和攪拌(60-70℃，24-36h)使反應(yīng)驟停。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減少溶劑體積而得到一種油狀物，然后加入HCl(濃，約110mL)使最終的pH達2-3。將這種熱溶液放在冰箱(4℃，15h)中并通過玻璃料漏斗過濾收集得到的產(chǎn)品以及通過在錐瓶中攪拌下用乙腈(700mL，150mL)充分洗滌。將這種空氣干燥的白色產(chǎn)物(87.9g，60％收率)在研缽和研杵中粉碎并存儲于干燥器中。在用于閉環(huán)反應(yīng)前，這種大規(guī)模反應(yīng)酰胺中間體產(chǎn)物更可能需要重結(jié)晶。
實施例4
六甲基中間體的重結(jié)晶
將來自實施例2或3的粗制中間體(50.4g，0.153mol)通過以三等份緩慢和小心(為了避免過量起泡)加入Na2CO3(16.2g，0.153mol)而溶解于H2O(稍少于500mL，去離子)中。充分?jǐn)嚢韬瓦m當(dāng)加熱。使溶液沸騰、過濾并用HCl(濃，30mL，0.36mol)酸化。使該溶液冷卻(過夜，4℃)和將沉淀物過濾出來并用乙腈(250mL)洗滌?？諝飧稍锏漠a(chǎn)物(38.8-45.4g，重結(jié)晶，收率77-90％)應(yīng)存儲于干燥器中。
大環(huán)化反應(yīng)
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種制備大環(huán)四酰氨基配位體的合成路線。基于有機疊氮化物的路線描述于Uffelman，E.S.博士論文，CaliforniaInstitute of Technology(1992)和Kostka，K.L.，博士論文，CarnegieMellon University(1993)中。使用一種新合成方法的幾種制備大環(huán)四酰氨基配位體的合成路線的例子如下。
三氯化磷偶合
所述酰胺中間體反應(yīng)產(chǎn)物與芳族1，2-二胺的三氯化磷偶合以安全、便宜和高收率地產(chǎn)生大環(huán)四酰胺?？墒褂肞Cl3偶合方法的兩種單獨的變體，其不同之處涉及加入的順序和所用試劑的選擇。這些方法可應(yīng)用于各種各樣的在橋二胺上存在不同電子取代基或在所述酰胺中間體上存在立體取代基的不同大環(huán)化合物，主要因為大的連接組分類型的酰胺中間體平行結(jié)合到所有的合成中。
實施例5
A.通過PCl3偶合的大環(huán)化合物的合成
在長頸燒瓶(250ml)中加入實施例2-4的酰胺中間體(10mmol)和攪棒并然后置于烘箱中烘烤(80-100℃，30-45min)。將熱的燒瓶置于N2下，加入芳基二胺(10mmol)并用套管加入無水吡啶(50mL，絕對密封)。將燒瓶加熱(50-60℃)并在沒有過分回流的情況下，盡快注射加入PCl3(d＝1.574g/mL，1.72mL，20mmol)。這是放熱反應(yīng)，應(yīng)用時應(yīng)該小心。然后將溫度提高到回流或正好低于回流溫度(100-115℃)并使反應(yīng)在N2下進行(48h)。在?；瓿珊螅瑢恐械膬?nèi)容物用HCl(1當(dāng)量，約60mL)酸化到最終pH約為2。將混合物轉(zhuǎn)移到錐形瓶(用水洗滌錐形瓶)中并用CH2Cl2(300mL，2-3h)攪拌，然后用另外的CH2Cl2(2×150mL)萃取。將合并的有機層先后用稀HCl(0.1M，2×100mL)和稀的Na2CO3(2×5g/100mL)水溶液洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去有機溶劑而得到粗產(chǎn)物(30％)。粗產(chǎn)物的重量通常等于二胺的初始重量。
B.通過PCl3偶合的大環(huán)化合物的合成
在長頸燒瓶(250ml)中加入MgSO4(5g)、攪棒、芳基二胺(10mmol)和吡啶(50mL，用4埃分子篩干燥)，然后置于N2下。用注射器加入PCl3(d＝1.754g/mL，1.72mL，20mmol)并使混合物回流30分鐘，形成橙色/黃色沉淀。讓混合物稍微冷卻后，加入酰胺中間體(10mmol)，然后將該混合物在N2下回流(115℃，48小時)。在?；瓿珊?，將燒瓶中的內(nèi)容物用HCl(1當(dāng)量，約60mL)酸化到最終pH約為2。將混合物轉(zhuǎn)移到錐形瓶中并用CH2Cl2(300mL，2-3h)攪拌，然后用另外的CH2Cl2(2×150mL)萃取。將合并的有機層先后用稀HCl(0.1M，2×100mL)和稀的Na2CO3(2×5g/100mL)水溶液洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去有機溶劑而得到粗產(chǎn)物(30％)。粗產(chǎn)物的重量通常等于二胺的初始重量。
注意對于大規(guī)模大環(huán)化反應(yīng)，閉環(huán)時間提高到回流4-5天，反應(yīng)結(jié)束時存在的大部分吡啶在酸化前通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。
實施例6
從HM中間體+DCB二胺合成HM-DCB
在PCl3方法A或B大環(huán)化反應(yīng)中，1，2-二氨基-4，5-二氯苯(1.77g，10mmol)被用作二胺與六甲基酰胺中間體(3.02g，10mmol)反應(yīng)。粗制大環(huán)(1.33g，30％)通過蒸發(fā)從最少量熱的正丙醇中重結(jié)晶，第一次收獲的重結(jié)晶收率為60％。表征鑒定1H NMRδ[ppm]7.69(s，2H，ArH)，7.39(s，2H，酰胺NH)，6.44(s，2H，酰胺NH)，1.58(s，12H，臂甲基)，1.53(s，6H，丙二酸酯甲基)，小的正丙醇峰被記錄。IR(液體石蠟/NaCl)ν[cm-1]3503(s，br，m-w，正丙醇OH)，3381(sh，m，酰胺NH)，3338(s，str，酰胺NH)，1689(s，str，酰胺CO)，1643(s，str，酰胺CO)。C19H24N4O4Cl2.(C3H8O)0.2分析計算值C，51.70；H，5.57；N，12.30％。實測值C，51.69，H，5.63，N，12.33％。
噁唑酮偶合反應(yīng)
酰胺中間體與芳族二胺的噁唑酮偶合反應(yīng)也以安全、便宜和高收率地產(chǎn)生大環(huán)四酰胺，但是對另外的官能基團敏感度較低?？赏ㄟ^PCl3偶合路線形成的所述大環(huán)化合物也可通過噁唑酮偶合路線制備。此外，對另外官能基團較低的敏感度開辟了制備具有其它官能基團的大環(huán)配位體(設(shè)計用來賦予所產(chǎn)生的金屬配合物新特征)的途徑。具體例子包括[讓預(yù)制的大環(huán)化合物共價聯(lián)接到一些(聚合)底物上的]以側(cè)基形式聯(lián)接到大環(huán)的芳基環(huán)上的活性基團(諸如胺或乙烯基)的結(jié)合。
實施例7
通過噁唑酮方法的大環(huán)合成
在長頸燒瓶(250mL)中加入酰胺中間體(3.3g，10mmol)和攪棒，然后置于烘箱(80-100℃，30-45min)中烘烤。將熱的燒瓶配上隔膜并置于N2下。用套管加入無水吡啶(50mL，絕對密封)并開始加熱，同時用注射器加入三甲基乙酰氯(即新戊酰氯)(22-24mmol)。將溫度提高到回流溫度或正好低于回流溫度(100-115℃)并讓反應(yīng)在N2下進行(22-26h)，小心避免在N2管線上來自其它反應(yīng)的交叉污染。反應(yīng)物從透明的淡黃色變成黃棕色。在噁唑酮形成過程完成后*，加入純固體形式的或通過大孔插管加入在無水吡啶中的淤漿形式的芳基二胺(8-10mmol)，或者在頂部空間和溶解度條件可被滿足的條件下將芳基二胺在N2下在無水(絕對密封)吡啶中溶解和脫氣。在沒有來自其它反應(yīng)的交叉污染情況下，在N2下讓閉環(huán)反應(yīng)再回流進行48-72小時(對于大規(guī)模合成來說用更長時間)。混合物通常會變成棕黑色。一旦?；瓿蓵r，通過加入水(30mL)并回流攪拌(100℃，22-26小時)使反應(yīng)驟停。將混合物冷卻并轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶(500ml)中，用最少量水洗滌長頸燒瓶。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑而得到油狀棕褐色到棕黑色固體形式的粗產(chǎn)物。應(yīng)該指出，如果官能基團容許，粗產(chǎn)物混合物可溶解于CH2Cl2中并先后用稀HCl和稀的Na2CO3水溶液洗滌。減壓除去有機溶劑后得到類似于來自PCl3偶合反應(yīng)的正常大環(huán)產(chǎn)物并適合于前面詳細(xì)敘述的直接重結(jié)晶而得到純的大環(huán)產(chǎn)物。
*泵出一份樣品并重新溶解于干燥的d5吡啶中得到一種具有以下1H NMR d[ppm]2.10(q，4H，亞甲基CH2)，1.38(s，12H，RCH3)，0.85(t，6H，乙基CH3)的主要物質(zhì)(24小時回流后，＞80％雙噁唑酮)。在室溫約20小時后，將水加到NMR樣品中重新產(chǎn)生正常酰胺中間體光譜。
實施例8
經(jīng)噁唑酮路線從TMDE中間體+AcB二胺合成TMDE-AcB
這種大環(huán)化合物是可通過在底物和側(cè)氨基之間形成酰胺而聯(lián)接到不同載體上的側(cè)氨基大環(huán)化合物的受保護形式。由于考慮到不利的氫鍵的形成，所以閉環(huán)反應(yīng)需要長的回流時間以達到大環(huán)化。在噁唑酮閉環(huán)反應(yīng)中，1，2-二氨基-4-乙酰氨基苯二鹽酸鹽(9mmol)被用作所述二胺。大環(huán)化時間被延長(回流5天)，接著進行正常的淬滅反應(yīng)和酸堿處理而產(chǎn)生含三酰氨基大環(huán)咪唑和所需的四酰氨基大環(huán)化合物的混合物。通過用乙腈作為洗脫液的硅膠層析(1″×4-5″)進一步純化?；蛘撸蓪⒋之a(chǎn)物通過從熱乙醇、氯仿或二氯乙烷中重結(jié)晶來純化。從二胺的收率為15-20％。表征鑒定1H NMR(CD3CN)δ[ppm]8.31(s，1H，芳基乙酰胺NH)，7.72(m，1H，ArH)，7.55(s，1H，芳基酰胺NH)，7.44(s，1H，芳基酰胺NH)，7.30(m，2H，ArH)，6.86(s，2H，烷基酰胺NH)，2.05(q，4H，乙基CH2)，2.01(s，3H，乙?；鵆H3)，1.49(d，12H，RCH3)，0.82(t，6H，乙基CH3)。IR(液體石蠟/NaCl)ν[cm-1]3368(s，m，酰胺NH)，3319(s，m，酰胺NH)，3291(sh，m，酰胺NH)，3268(s，str，酰胺NH)，1678(sh，m，酰胺CO)，1667(s，str，酰胺CO)，1656(s，str，酰胺CO)，1639(sh，m，酰胺CO)，1608(s，m，芳基環(huán)/酰胺)。C23H33N5O5(H2O)1.25分析計算值C，57.31；H，7.42；N，14.53。實測值C，57.02；H，7.15；N，14.33。溶劑化物H2O的存在通過1H NMR和IR證實。
實施例9
經(jīng)噁唑酮路線從TMDM中間體+2，4-二氨基-2，4-二甲基-戊-3-酮(DMP)合成全烷基化大環(huán)(MAC*)或TMDM-DMP
由于被認(rèn)為不利的配合物在二胺酮官能基和磷試劑之間形成，形成H4[MAC*](TMDM-DMP)的PCl3路線不能產(chǎn)生適合量的大環(huán)化合物。不像多相的PCl3路線，形成H4[MAC*]的噁唑酮路線是一種均相溶液方法，其簡化了診斷合成失敗原因的診斷技術(shù)諸如1H NMR的應(yīng)用。TMDM雙噁唑酮與DMP二胺在干燥吡啶中的反應(yīng)不能形成任何酰胺(通過NMR分析)。因為所述噁唑酮路線對酮官能基不敏感，因此不能形成酰胺歸因于烷基胺官能基的酸式鹽的形成，烷基二胺比吡啶堿性多3-4個pKa單位，而芳基二胺具有與吡啶接近的pKa。所以，堿性更大的高沸點溶劑(三乙胺、三丙胺、二乙基苯胺)可用于提高形成酰胺的量。對于含胺溶劑來說，考慮到反應(yīng)劑的低溶解度，水和雜質(zhì)胺的存在是有問題的。路易斯酸干燥劑的加入被發(fā)現(xiàn)是有益的。從TMDM雙噁唑酮與DMP烷基二胺在回流的三丙胺+CaO中的反應(yīng)(一步)可獲得可觀收率的H4[MAC*](2-3％大環(huán)化收率，未最佳化)。產(chǎn)物的分離應(yīng)該通過從甲苯的分級重結(jié)晶并結(jié)合1H NMR分析來進行。
用Uffelman的先有技術(shù)方法(由烷基二胺四個步驟)，由烷基二胺的最高H4[MAC*]的可能收率為8-10％。通過噁唑酮路線，H4[MAC*]可以以可觀的收率獲得。
螯合配合物的合成
在下面實施例中標(biāo)記為2、3、4和5的化合物是在圖6中所說明的那些二甲基配對物。
實施例102和[Et4N]3。[分別為鐵(III)氯化TMDM-DCB單陰離子的四乙銨鹽和鐵(III)水合TMDM-DCB單陰離子的四乙銨鹽]
將任何前面實施例的母體大環(huán)四酰胺(525mg，1.1mmol)在N2下溶解于四氫呋喃(40mL，Aldrich)中。在N2下，將叔丁鋰(2.6mL，4.4mmol，1.7M，溶于2，4-二甲基戊烷中，Aldrich)在-108℃加入到N2下的所述溶液中。加入氯化亞鐵(無水，155mg，1.2mmol，Alfa)并將溶液在攪拌下加熱到室溫并攪拌而得到一種沉淀物即一種空氣敏感的FeIIL配合物?？諝馔ㄟ^一干燥管進入(2h)，收集固體物并用CH2Cl2(2×10mL)洗滌。得到的粉末經(jīng)減壓干燥。產(chǎn)量595mg(約93％)。因為可變的溶劑化和有限的溶解度，對于進一步使用來說，鋰鹽應(yīng)該被轉(zhuǎn)變成四乙銨鹽。將在CH3OH(50mL)中的鋰鹽(595mg)裝入用[Et4N]+陽離子預(yù)飽和的離子交換柱(Dowex_50X2-100，25g，2cm×12.5cm)中，并用CH3OH(100mL)洗脫譜帶。減壓除去溶劑。將殘渣懸浮于CH2Cl2(20mL)中并將混合物過濾。將溶劑從母液減壓除去而得到一種可未經(jīng)進一步純化就使用的收濕玻璃態(tài)殘渣[Et4N]2。IR(液體石蠟/NaCl cm-1)1619(ν(CO)酰胺)，1575(ν(CO)酰胺)，1534(ν(CO)酰胺)。通過處理軸向水合單陰離子配合物而不是這種軸向氯化二陰離子配合物可更方便地達到鐵(III)原料的仔細(xì)純化。[Et4N]2(550mg，約0.7mmol)被溶解于CH3CN(50mL)中。將四氟硼酸銀(140mg，0.7mmol)溶解于CH3CN(2mL)中并加入到攪拌(1h)的溶液中。過濾出AgCl沉淀物并減壓除去溶劑。得到的[Et4N]3通過硅膠柱(8％MeOH/CH2Cl2)洗脫進一步純化。減壓除去溶劑并將產(chǎn)物從H2O中重結(jié)晶。
實施例114。[鐵(IV)氯化TMDM-DCB單陰離子的四乙銨鹽]。
將[Et4N]2(500mg，約0.6mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中。將硝酸銨鈰(IV)(10.3g，18.3mmol)加入到該溶液中并攪拌該混合物(2h)。通過過濾除去固體鈰鹽。通過減壓除去溶劑和真空干燥獲得產(chǎn)物。
實施例12
由[Et4N]4[鐵(IV)氯化TMDE-DCB單陰離子的四乙銨鹽]和NaCN合成[Ph4P]5[鐵(IV)氰基TMDM-DCB單陰離子的四苯鏻鹽]
將[Et4N]4[鐵(IV)氯化TMDM-DCB單陰離子的四乙銨鹽](225mg，0.33mmol)懸浮于水(10mL)中。將氰化鈉(140mg，2.85mmol)溶解于H2O(10mL)并加入到懸浮液中，將該混合物聲處理(Branson 1200，0.5h)。將混合物過濾并通過加入溶于水中的PPh4Cl[氯化四苯基鏻](600mg，1.6mmol，10mL，Aldrich)使藍色產(chǎn)物沉淀。收集沉淀物并用H2O(2×10mL)洗滌。將該物質(zhì)用CH3CN∶CH2Cl2(1∶1，60mL)從硅膠中提取。減壓除去溶劑，將殘渣溶于CH2Cl2(3mL)中并過濾。加入戊烷(150mL)得到一種粉末(90mg，0.10mmol)。
實施例13
由腈氰化物源合成[Ph4P]5[鐵(IV)氰基TMDM-DCB單陰離子的四苯鏻鹽]5[鐵(IV)氰基TMDM-DCB單陰離子的四苯鏻鹽]可在有或沒有堿的存在下形成。在沒有堿的存在下，在處理過程中隨著溶劑被除去而褪色。所以，獲得固體物的產(chǎn)物分離步驟最好在添加堿的存在下在9-10的pH范圍內(nèi)進行。接著的反應(yīng)將產(chǎn)生5，其各以CH3CN、CD3CN、CH3CH2CN和(CH3)2CHCN作為溶劑底物。堿沒有被加入到所述的催化反應(yīng)中。
實施例14
在堿的存在下[Ph4P]5的合成
將[Et4N]3(160mg，0.23mmol)溶解于所選的腈溶劑(6mL)中。參見實施例13。加入氫氧化四乙銨堿(20wt％，0.370mL，0.52mmol，Aldrich)，然后在攪拌下(20min)滴加叔丁基過氧化氫(90％，0.605mL，5.4mmol，Aldrich)得到一種藍色溶液。減壓除去剩余的腈，留下一種油狀殘余物，讓其溶解于H2O(15mL)中并過濾。通過加入PPh4Cl(800mg，2.1mmol，Aldrich，10mL)的水溶液將所述物質(zhì)從濾液中沉淀出來。收集藍色沉淀物并用H2O(2×10mL)洗滌。產(chǎn)量130mg，0.15mmol(65％)。如實施例12的[Ph2P]5部分中所述的那樣進一步純化。
實施例15
1-[2-((E)-2-丁烯基-2-乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基]-2-[5，5-二甲基海因]-4，5-二氯苯(即一種配位體分解產(chǎn)物)
將[Et4N]2(130mg，0.13mmol)溶解于CH3CN(5mL，Aldrich)中。緩慢加入(3min)90％叔丁基過氧化氫溶液(0.445mL，4mmol，Aldrich)。攪拌反應(yīng)混合物(25min)，然后減壓除去所有液體。將殘渣溶解于CH2Cl2并上樣于一制備薄層色譜(TLC)板(硅膠GF，1000mm，20cm×20cm)上，并用15％CH3CN/85％CH2Cl2溶劑混合物洗脫。產(chǎn)物譜帶在0.3的Rf值處在紫外光照射下檢測。將含有產(chǎn)物的那部分硅膠從制備板上取下并用CH2Cl2∶CH3CN(1∶1)提取產(chǎn)物。將溶液過濾并減壓除去溶劑。通過將殘渣溶解于CH2Cl2(3mL)中并加入戊烷(150mL)而得到固體物。將其過濾收集并用戊烷(2×10mL)洗滌。
本發(fā)明的大環(huán)化合物的具體實施方案的一些例子公開于T.Collins等人的題目為“Metal Ligand Containing BleachingCompositions”的美國專利申請08/684670中。
權(quán)利要求
1.一種化合物，它包含下列結(jié)構(gòu)的一種大環(huán)四配位基配位體
式中R1和R2相同或不同、鍵合或非鍵合并各選自惰性取代基，分子內(nèi)所述R1和R2以及環(huán)碳C1形成強鍵并且是空間上位阻以及構(gòu)象上受阻從而使所述化合物的金屬配合物在氧化介質(zhì)存在時的氧化降解得到抑制；Z是一個抗氧化金屬配合原子；X是一個抗氧化官能基團；R3是一個連接相鄰Z原子的單元，包括
式中R6、R7、R8和R9成對和累加地相同或不同并各選自烷基、芳基、鹵素和CF3；和R4是一個連接相鄰Z原子的單元，包括
式中R10、R11、R12和R13成對和累加地相同或不同并各選自烷基、芳基、鹵素和CF3；R5是一個連接相鄰Z原子的單元，選自(i)
式中R14、R15、R16和R17相同或不同并且各為烷基、芳基、鹵素或CF3；和(ii)一-、二-、三-和四-取代的芳基和雜芳基取代基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述芳基和雜芳基取代基包括
式中各個Y相同或不同，包括鹵素、氫、烷基、芳基、氨基、取代氨基、硝基、烷氧基、芳氧基和其組合。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中各個Z相同或與一個或多個其它Z不同并且各選自氮和氧。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中至少有三個Z原子是氮。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中各個X相同或與其它X不同并各選自氧和NRs，其中Rs是甲基、苯基、羥基、oxylic、CF3或CH2CF3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中各個R1和R2選自氫、鹵素、甲基、CF3和(如果鍵合)環(huán)戊基或環(huán)己基。
7.一種下式的螯合配合物
式中M是一種過渡金屬；Z是一個給體原子；Ch1、Ch2和Ch3是相同或不同并與所述金屬形成五元或六元環(huán)的抗氧化基團；和Ch4是下式的螯合基團
式中R1和R2相同或不同、鍵合或非鍵合并各選自惰性取代基，分子內(nèi)所述R1和R2以及環(huán)碳C1形成強鍵并且是空間上位阻以及構(gòu)象上受阻從而使所述配合物在氧化介質(zhì)存在時的氧化降解得到抑制。
8.權(quán)利要求7的配合物，其中各個R1和R2選自氫、鹵素、甲基、CF3和(如果鍵合)環(huán)戊基或環(huán)己基。
9.權(quán)利要求7的配合物，其中所述金屬選自Cr、Mo、W、Mn、Tc、Re、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag和Au。
10.權(quán)利要求7的配合物，還包含至少一個與M結(jié)合的配位體。
11.權(quán)利要求7的配合物，其中Ch1是一種選自C6H2Y2、C6H3Y1、C6Y4、C5H3N或
，其中Y是鹵素、氫、烷基、CH3、NH2或CHO，R10和R11相同或不同并且各為烷基、芳基、氫、鹵素或CF3。
12.權(quán)利要求7的配合物，其中所述金屬是過渡金屬。
13.權(quán)利要求7的配合物，其中所述過渡金屬選自元素周期表的6、7、8、9、10或11族的元素之一。
14.權(quán)利要求7的配合物，其中R1和R2與兩者所結(jié)合的環(huán)碳一起連接形成五元環(huán)。
15.權(quán)利要求7的配合物，其中R1和R2與兩者所結(jié)合的環(huán)碳一起連接形成五元環(huán)。
16.權(quán)利要求7的化合物，其中所述至少一種配位體是一種含氧取代基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述至少一種配位體選自過氧化物、OH2、O和OH。
18.制備大環(huán)四配位基化合物的中間體，包括下列結(jié)構(gòu)
式中Z是一個抗氧化金屬配合原子；R1和R2相同或不同、鍵合或非鍵合并各選自惰性取代基，分子內(nèi)R1和R2以及環(huán)碳C1形成強鍵并且被空間上位阻和構(gòu)象上受阻以及其結(jié)合足以使所述中間體在氧化介質(zhì)存在時取代基的氧化降解得到抑制；X是一官能基團；R3是一個連接相鄰Z原子的單元，包括
式中R6、R7、R8和R9成對和累加地相同或不同并各選自烷基、芳基、氫、鹵素鹵代烷基、鹵代芳基和CF3；和R4是一個連接相鄰Z原子的單元，包括
式中R10、R11、R12和R13成對和累加地相同或不同并各選自烷基、芳基、氫、鹵素、鹵代烷基、鹵代芳基和CF3。
19.權(quán)利要求16的中間體，其中各R1和R2選自氫、鹵素、甲基和CF3并且當(dāng)與兩者所結(jié)合的C1碳一起連接時形成五元環(huán)或六元環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有式(Ⅰ)的穩(wěn)定螯合配合物,其中M是一種金屬并優(yōu)選過渡金屬;Z為一陰離子給體原子,至少其中的三個是氮并且其余的優(yōu)選為氮或氧;L1是一不穩(wěn)定配位體;Ch1、Ch2和Ch3是相同或不同并與所述金屬形成五元環(huán)或六元環(huán)的抗氧化螯合基團以及Ch4是具有結(jié)構(gòu)(a)的螯合基團,式中R1和R2相同或不同并優(yōu)選自氫、鹵素、甲基或CF3或者(當(dāng)連接時)五元環(huán)或六元環(huán)的環(huán)狀取代基。所述配合物提供了穩(wěn)定、長壽命的氧化催化劑或催化劑活性劑。
文檔編號C07D257/02GK1230903SQ9719809
公開日1999年10月6日 申請日期1997年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月22日
發(fā)明者T·J·科林斯, S·W·戈登懷利 申請人:卡內(nèi)基梅隆大學(xué)