專利名稱：雙環(huán)嘧啶衍生物以及其作為抗凝血?jiǎng)┑挠猛镜闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙環(huán)嘧啶衍生物和其藥學(xué)可接受的鹽，其可抑制酶、因子X(jué)a，因而可用作抗凝血?jiǎng)?。本發(fā)明還涉及包含所述衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物，及其使用方法。
背景技術(shù)：
因子Ⅹa是一類胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶類的酶。因子Ⅹa和Ⅴa與鈣離子和磷脂的一對(duì)一結(jié)合形成了凝血酶原酶復(fù)合物，其將凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶。而凝血酶又將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，纖維蛋白聚合形成不溶性的纖維蛋白。
在凝血級(jí)聯(lián)中，凝血酶原酶復(fù)合物為內(nèi)源性途徑(表面激活的)和外源性(血管損傷-組織因子)途徑的會(huì)聚點(diǎn)(Biochemistry,(1991),Vol.30，p.10363；和Cell(1988),Vol.53,pp.505-518)。隨著發(fā)現(xiàn)組織因子途徑抑制劑(TFPI)的活化方式，凝血級(jí)聯(lián)的模式也進(jìn)一步精化(Seminars in Hematology(1992),Vol.29,pp.159-161)。TFPI是一種循環(huán)性多結(jié)構(gòu)域絲氨酸蛋白酶抑制劑，其具有三種Kunitz狀serpin結(jié)構(gòu)域，該抑制劑與因子Ⅹa競(jìng)爭(zhēng)游離的因子Ⅹa。因子Ⅹa與TFPI的二元復(fù)合物一旦形成，就會(huì)變?yōu)橐蜃英鱝和組織因子復(fù)合物潛在的抑制劑。
因子Ⅹa可被兩種不同的復(fù)合物激活，即經(jīng)凝血級(jí)聯(lián)中“Ⅹa暴發(fā)性”途徑的組織因子Ⅶa復(fù)合物和“Ⅹa持續(xù)性”途徑的因子Ⅸa-Ⅷa復(fù)合物(TENase)激活。在血管損傷后，“Ⅹa暴發(fā)性”途徑經(jīng)組織因子(TF)激活。凝血級(jí)聯(lián)的向上調(diào)節(jié)經(jīng)“Ⅹa持續(xù)性”途徑通過(guò)因子Ⅹa產(chǎn)生而發(fā)生。凝血級(jí)聯(lián)的向下調(diào)節(jié)則隨著因子Ⅹa-TFPI復(fù)合物的形成而發(fā)生，該復(fù)合物不僅除去因子Ⅹa，而且進(jìn)一步抑制經(jīng)“Ⅹa暴發(fā)性”途徑形成因子。因而，凝血級(jí)聯(lián)受因子Ⅹa的自然調(diào)節(jié)。
為防止凝血，因子Ⅹa對(duì)凝血酶抑制的主要優(yōu)點(diǎn)是因子Ⅹa對(duì)凝血酶的多種功能起到了重要作用。凝血酶不僅會(huì)催化纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)化、因子Ⅷ向因子Ⅷa的轉(zhuǎn)化、因子Ⅴ向因子Ⅴa的轉(zhuǎn)化、因子Ⅺ向Ⅺa的轉(zhuǎn)化，而且也激活為單細(xì)胞趨化因子的血小板和用于淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的有絲分裂原。當(dāng)與凝血調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合時(shí)，凝血酶激活蛋白質(zhì)C，體內(nèi)因子Ⅴa和Ⅷa的抗凝血滅活劑。在循環(huán)中，在肝素或其它蛋白多糖締合的葡糖氨基多糖催化的反應(yīng)中，抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和肝素輔因子Ⅱ(HCⅡ)會(huì)迅速滅活凝血酶，從而在組織中的凝血酶會(huì)由蛋白酶、連接蛋白而滅活。凝血酶通過(guò)獨(dú)特的“束縛配位體”凝血酶受體實(shí)施其多細(xì)胞活化功能(Cell(1991),/vol.64,p.1057)，其需要相同的用于纖維蛋白原結(jié)合和裂解并通過(guò)thrombomodulin結(jié)合和蛋白質(zhì)C激活的陰離子結(jié)合位點(diǎn)和活性位點(diǎn)。因此，另一組體內(nèi)分子靶點(diǎn)將競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合凝血酶，隨之的蛋白水解情況將根據(jù)細(xì)胞的類型及何種受體、調(diào)節(jié)劑、底物或抑制劑結(jié)合凝血酶而具有完全不同的生理學(xué)結(jié)果。
有關(guān)蛋白質(zhì)抗停滯(antistasin)和蜱抗凝劑肽(TAP)的公開(kāi)數(shù)據(jù)表明，因子Ⅹa抑制劑是有效的抗凝血?jiǎng)?Thrombosis and Haemostasis(1992),Vol.67,pp.371-376；and Science(1990),vol.248,pp.593-596)。
因子Ⅹa的活性位點(diǎn)可被機(jī)理型(mechanism-based)結(jié)合抑制劑或緊密型(tight)結(jié)合抑制劑阻斷(緊密型結(jié)合抑制劑因缺乏酶與抑制劑間的共價(jià)鍵而與機(jī)理型結(jié)合抑制劑不同)。公知的機(jī)理型結(jié)合抑制劑有兩種類型，可逆型和不可逆型，它們易于通過(guò)酶-抑制劑鍵的水解區(qū)分(Thrombosis Res(1992),Vol.67,pp.221-231；和Trends Pharmacol.Sci.(1987),Vol.8,pp.303-307)。一系列的胍基化合物是緊密型結(jié)合抑制劑的實(shí)例(Thrombosis Res(1980),Vol.19,pp.339-349)。另外已表明，芳基磺?；?精氨酸-哌啶甲酸衍生物為凝血酶的緊密型結(jié)合抑制劑(Biochem.(1984),Vol.23,pp.85-90),以及一系列含芳基脒的化合物，包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res (1983),Vol.29,pp.635-642)和雙(脒基)芐基環(huán)酮(Thrombosis Res(1980),Vol.17,pp.545-548)。但是，這些化合物對(duì)因子Ⅹa的選擇性均較差。
EP 0 540051A(Nagahara等人)公開(kāi)了芳族脒衍生物，認(rèn)為所述衍生物通過(guò)可逆地抑制因子Ⅹa而顯示出強(qiáng)的抗凝血?jiǎng)┳饔谩?br> 在Pharmazie (1977),Vol.32,No.3,pp141-145公開(kāi)了的α,α′-雙(脒基亞芐基)環(huán)烷酮和α,α′-雙(脒基芐基)環(huán)烷酮合成方法。這些化合物是絲氨酸蛋白酶抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及可抑制人因子Ⅹa的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，因而這種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可用作藥用試劑以治療以血栓形成活性為特征的疾病。
因此，一方面，本發(fā)明提供了一種選自下式的化合物
和
式中A為-O-,-N(R5)-,或-S(O)n-,(式中n為0,1或2)；Z1和Z2獨(dú)立地為-O-,-N(R5)-,或-OCH2-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R9或-N(H)S(O)2R11；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR11、-C(NH)N(H)C(O)R8、
-C(NH)N(H)S(O)2R11或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R8；R3為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、脲基、胍基、-OR8、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10-C(O)N(R8)R9、-CH(OH)C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-R10-N(R8)R9、-C(O)OR8、-R10-C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、(1,2)四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)、或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R6為氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、-C(O)OR8、-R10-C(O)OR8,-R10-C(O)N(R8)R9,-C(O)-R10-N(R8)R9,-R10-C(O)R8,-R10-C(O)N(R8)N(R8)R9,-R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9),-C(R8)(OR8)C(O)OR9,-R10-C(R8)(C(O)OR9)2,-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-C(R8)(OR8)R9,-R10-N(R8)R9,-R10-N(R8)C(O)OR11,-R10-N(R8)C(O)R9,-R10-N(R8)C(NR8)R11,-R10-N(R8)S(O)2R11,-R10-N(R8)C(O)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9,-R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-N(R8)S(O)R9,-R10OR8,-R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-OS(O)2OR8,-R10-P(O)(OR8)R9,-R10-OP(O)(OR8)2,-R10-P(O)(OR8)2,-R10-SR8,-R10-S-R10-C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)R9,-R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)R8,-R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-SC(O)N(R8)R9,-R10-SC(S)N(R8)R9,-R10-S(O)R8,-R10-S(O)2R11,-R10-S(O)OR8,-R10-S(O)2OR8,-R10-S(O)2N(R8)R9,-R10-S(O)(NR8)R9；或R6為芳基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為雜環(huán)基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，
鹵代烷氧基，芳烷基，-OR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為雜環(huán)烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳烷基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2；或R6為金剛烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為金剛烷基烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；R7為氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；作為單一的立體異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療人體患有以血栓形成活性為特征的疾病的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的如上所述的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和一種藥學(xué)可接受的賦形劑。
另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療人體患有以血栓形成活性為特征的疾病的方法，該方法包含使患者服用治療有效量的如上所述的本發(fā)明的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種通過(guò)抑制Ⅹa因子而緩減人體患有的疾病的治療方法，該方法包含使患者服用治療有效量的如上所述的本發(fā)明的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種通過(guò)服用本發(fā)明的化合物而在體外或體內(nèi)抑制Ⅹa因子的方法。
發(fā)明詳述定義除非另有說(shuō)明，在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所采用的下述術(shù)語(yǔ)具有如下意義“烷基”是指僅由碳和氫原子組成的、不包含不飽和鍵的、具有1-6個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的、單價(jià)或二價(jià)的基團(tuán)，如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“鏈烯基”是指僅由碳和氫原子組成的、包含至少一個(gè)雙鍵的、具有2-6個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的、單價(jià)或二價(jià)的基團(tuán)，如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
“鏈炔基”是指僅由碳和氫原子組成的、包含至少一個(gè)叁鍵的、具有2-6個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的、單價(jià)或二價(jià)的基團(tuán)，如，乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“烷氧羰基”是指式-C(O)ORa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的基團(tuán)，如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，叔丁氧羰基等。
“亞烷基”是指僅由碳和氫原子組成的、不包含不飽和鍵的、具有1-6個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等。
“脒基”是指基團(tuán)-C(NH)-NH2。
“氨基羰基”是指基團(tuán)-C(O)NH2。
“芳基”是指苯基或萘基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，Rb為如前定義的芳基，如芐基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基團(tuán)，其中Rc為如前定義的芳烷基，如苯甲氧基等。
“環(huán)烷基”是指僅由碳和氫原子組成的、飽和的、具有3-7元單環(huán)的環(huán)基團(tuán)，如丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基等。
“環(huán)烷烷基”是指被如前定義的環(huán)烷基基團(tuán)取代的、如前定義的烷基基團(tuán)，如(環(huán)丁基)甲基，2-(環(huán)戊基)乙基，3-(環(huán)己基)丙基，等。
“二烷氨基”是指式-NRaRa，其中Ra獨(dú)立地為如前定義的烷基，如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷氨基羰基”是指式-C(O)NRaRa，其中Ra獨(dú)立地為如前定義的烷基，如二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“鹵素”是指溴、碘、氯或氟。
“鹵代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)如前定義的鹵素取代的、如前定義的烷基，如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“鹵代鏈烯基”是指被一個(gè)或多個(gè)如前定義的鹵素取代的、如前定義的鏈烯基，如2-二氟乙烯基、3-溴-2-氟丙-1-烯基等。
“鹵代烷氧基”是指式-ORf的基團(tuán)，其中，Rf為如前定義的鹵代烷基，如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的3-10元單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其可為飽和或不飽和的，它由碳原子和1-3個(gè)選自氮、氧和硫原子的原子組成，氮、氧和硫原子可被選擇性地氧化，氮原子可被選擇性地季銨化。雜環(huán)基團(tuán)可在任意的雜原子或碳原子處連接至主結(jié)構(gòu)上，這將導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。這種雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、三唑基、二氫化茚基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、硅寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻嗯基、苯并噻嗯基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫雜嗎啉基砜和噁二唑基。本發(fā)明中優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)是吲哚基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、三唑基、吡啶基、噻嗯基、苯并嗯基、呋喃基和3,4-二氫-2,3-二氧代-1(2H)嘧啶基。
“雜環(huán)基烷基”是指式-RaRg的基團(tuán)，其中，Ra為如前定義的烷基，Rg為如前定義的雜環(huán)基，如吲哚基甲基或咪唑基甲基等。
“(1,2)-咪唑基”是指連接在1位或2位上的咪唑基。
“(1,2)-咪唑啉基”是指連接在1位或2位上的4,5-二氫咪唑基。
“單烷基氨基”是指式-NHRa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“單烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基等。
“(1,2)-四氫嘧啶基”是指連接在1位或2位上的四氫嘧啶基。
“金剛烷基烷基”是指式-RaRh的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，Rh為金剛烷基，如金剛烷基甲基、2-金剛烷基乙基等。
“選擇性”(“optional”或“optionally”)是指隨后所述的情況可能發(fā)生或不發(fā)生，該定義包括了所述情況發(fā)生或不發(fā)生的兩種可能。例如，“選擇性取代的芳基”是指芳基可被取代或未被取代，該定義包括取代的芳基和未取代基的芳基。
“藥學(xué)可接受的鹽”包括酸加成鹽和堿加成鹽。
“藥學(xué)可接受的酸加成鹽”是指保留其生物功效和游離堿性能的那些鹽，其不會(huì)在生物上或其它方面產(chǎn)生不希望的性能。所述鹽是與無(wú)機(jī)酸形成的，無(wú)機(jī)酸的實(shí)例為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者是與有機(jī)酸形成的，有機(jī)酸的實(shí)例為乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來(lái)酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。
“藥學(xué)可接受的堿加成鹽”是指保留其生物功效和游離酸性能的那些鹽，其不會(huì)在生物上或其它方面產(chǎn)生不希望的性能。這些鹽可通過(guò)使無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿與游離酸進(jìn)行加成來(lái)制備。由無(wú)機(jī)堿得到的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無(wú)機(jī)鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。由有機(jī)堿得到的鹽包括但不限于下述堿的鹽伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺和堿離子交換樹(shù)脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、三甲胺(trimethamine)、雙環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺青霉素G、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹(shù)脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺(trimethamine)、雙環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
“治療有效量”是指本發(fā)明的化合物在對(duì)人體給藥時(shí)的用量足以對(duì)以下所述的以血栓形成活性為特征的疾病進(jìn)行有效的治療。構(gòu)成“治療有效量”的本發(fā)明的化合物的用量將根據(jù)化合物、疾病和其嚴(yán)重程度、患者的年齡等改變，但也可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按照其一般知識(shí)及本發(fā)明的說(shuō)明來(lái)確定。
本發(fā)明中“治療”(“treating”或“treatment”)包含了對(duì)人體疾病的治療，所述疾病以血栓形成活性為特征，所述“治療”包括(ⅰ)預(yù)防人體疾病的發(fā)生，特別是當(dāng)患者己感染上該疾病，但還未診斷出患該疾病時(shí)；
(ⅱ)控制該疾病，即阻止疾病的惡化；或(ⅲ)緩減該疾病，即使該疾病消退。
本文中所述反應(yīng)的收率是以理論收率的百分比表示的。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在其結(jié)構(gòu)中可具有不對(duì)稱碳原子。因此，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可包含單一形式的立體異構(gòu)體、外消旋體、和對(duì)映體與非對(duì)映體的混合物。本發(fā)明包含所有的這些單一形式的立體異構(gòu)體、外消旋體和其混合物。
應(yīng)指出的是，當(dāng)R1與R4為相同的取代基，R2與R3為相同的取代基，并且Z1和Z2相同時(shí)，式(Ⅰ)的化合物與式(Ⅱ)的化合物相同。
就本發(fā)明的化合物而言，優(yōu)選的是，R1處于苯基的2-位；R2處于苯基的3-,4-，或5-位；R3處于苯基的3-,4-，或5-位；而R4處于苯基的2-位。
本發(fā)明所采用的命名法是由I.U.PA.C.體系改進(jìn)的，其中本發(fā)明的化合物根據(jù)“A”將命名為6(5H)-蝶啶酮，5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮，或5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噻嗪-6(7H)-酮的衍生物。例如，本發(fā)明式(Ⅰ)的化合物為
式中，A為-N(H)-；Z1和Z2均為-O-；R1為氫；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(CH3)2；R4為氫；R5為氫；R6為芐基；R7為氫。該化合物被命名為2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-7-芐基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮。用途和給藥A．用途本發(fā)明的化合物是因子Ⅹa的抑制劑，因而，基于因子Ⅹa在凝血級(jí)聯(lián)(見(jiàn)上述發(fā)明背景部分)的作用，其可用于以血栓形成為特征的疾病。本發(fā)明化合物的主要適應(yīng)癥是預(yù)防心肌梗塞后長(zhǎng)期的危險(xiǎn)。其它適應(yīng)癥是預(yù)防矯形外科術(shù)后深度靜脈血栓形成(DVT)或預(yù)防短暫缺血性發(fā)作后的患者。本發(fā)明的化合物還可用于目前采用香豆素的適應(yīng)癥，如DVT或其它類型的外科介入術(shù)如冠狀動(dòng)脈旁路移植和經(jīng)皮穿透冠狀血管成形術(shù)。本發(fā)明的化合物還用于治療與下述疾病相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥，包括急性前髓細(xì)胞白血病、糖尿病、復(fù)合骨髓瘤、與膿毒性休克有關(guān)的彌散性血管內(nèi)凝血、與感染有關(guān)的紫瘢暴發(fā)、成人呼吸窘迫綜合癥、不穩(wěn)定心絞痛，以及與主動(dòng)脈瓣或血管修復(fù)術(shù)相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防血栓形成疾病，特別是具有高度危險(xiǎn)性有可能發(fā)生這種疾病的患者。
此外，本發(fā)明的化合物可用作選擇性抑制因子Ⅹa而不會(huì)抑制凝血級(jí)聯(lián)中其它成分的體內(nèi)診斷劑。B．試驗(yàn)用于顯示本發(fā)明化合物對(duì)因子Ⅹa抑制作用的主要生物實(shí)驗(yàn)是簡(jiǎn)單的顯色實(shí)驗(yàn)，其僅包括絲氨酸蛋白酶、實(shí)驗(yàn)用本發(fā)明的化合物、底物和緩沖液(參見(jiàn)Thrombosis Res.(1979),Vol.16,pp.245-254)。例如，四種組織人絲氨酸蛋白酶被用于主要生物實(shí)驗(yàn)中，即游離因子Ⅹa、凝血酶原酶、凝血酶(Ⅱa)和組織纖溶酶原激活物(tPA)。在表明纖維蛋白溶解過(guò)程中不希望的副作用之前，對(duì)tPA的實(shí)驗(yàn)成功進(jìn)行(參見(jiàn)J.Med.Chem.(1993),Vol.36,pp.314-319)。另一個(gè)用于說(shuō)明本發(fā)明化合物對(duì)抑制因子Ⅹa用途的生物實(shí)驗(yàn)表明了化合物在加有檸檬酸鹽血漿中對(duì)游離因子Ⅹa的作用效力。例如，本發(fā)明化合物的抗凝血作用是用前凝血酶時(shí)間(PT)或激活的部分促凝血酶原激酶時(shí)間(aPTT)測(cè)定，而化合物的選擇性則用凝血酶凝塊時(shí)間(TCT)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)。在主要酶實(shí)驗(yàn)中的Ki值與在加有檸檬酸鹽血漿中游離因子Ⅹa的Ki值間的關(guān)系將會(huì)篩選出與其它血漿成分作用或被其它血漿成分激活的化合物。而Ki值與PT的延伸關(guān)系是必要的體外證明，游離因子Ⅹa抑制實(shí)驗(yàn)中的效力轉(zhuǎn)化成臨床凝血實(shí)驗(yàn)的效力。此外，在加有檸檬酸鹽的血漿中PT的延伸可用于測(cè)量在隨后的藥物動(dòng)力學(xué)研究中的活性持續(xù)時(shí)間。
有關(guān)表明本發(fā)明化合物活性的實(shí)驗(yàn)的其它內(nèi)容可參見(jiàn)R.Lottenberg等人的，Methods in Enzymology(1981),Vol.80,pp.341-361,和H Ohno等人的，Thrombosis Research(1980),Vol.19,pp.579-588。C．一般給藥方式本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以純化合物形式或適宜的藥物組合物進(jìn)行給藥，可采用任何可接受的給藥方式或用于類似的用途的試劑進(jìn)行。因此，采用的給藥方式可選擇通過(guò)口、鼻、非腸胃、局部、皮膚或直腸的固體、半固體、凍干粉或液體藥劑形式給藥，例如，片劑、栓劑、丸劑、軟彈性和硬明膠膠囊劑、粉劑、溶液、懸浮液或氣溶膠等，優(yōu)選采用單位劑量形式，適用于精確劑量的簡(jiǎn)單給藥。組合物可包含常規(guī)藥用載體或賦形劑和作為活性成分的本發(fā)明的化合物，此外，還可包含其它藥劑，載體，助劑等。
通常，根據(jù)所需給藥方式，藥學(xué)可接受的組合物將包含約1-99wt％的本發(fā)明化合物或藥學(xué)可接受的鹽，以及99-1wt％的適宜的藥用賦形劑。優(yōu)選組合物包含約5-75wt％的本發(fā)明化合物或藥學(xué)可接受的鹽，其余為適宜的藥用賦形劑。
優(yōu)選的給藥方式是口服給藥，采用常規(guī)日劑量方案，該方案可根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整。對(duì)于口服給藥，是將包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽通過(guò)加入通常采用的賦形劑形成的，所述賦形劑的實(shí)例為藥用級(jí)甘露醇、乳糖、淀粉、預(yù)糊化淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒(méi)食子酸丙酯等。這種組合物可采用溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、緩釋劑等形式。
優(yōu)選該組合物為膠囊劑、caplet或片劑，因而其還可包含一種稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或其衍生物；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂等；和粘結(jié)劑如淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素醚衍生物等。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽也可配制成一種栓劑，例如使用約0.5-50％的活性成分分布于一種可在體內(nèi)緩慢溶解的載體中，如聚氧乙烯二醇和聚7二醇(PEG)，如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
可采用液體形式給藥的藥物組合物例如可通過(guò)溶解、分散等手段將本發(fā)明的組合物或其藥學(xué)可接受的鹽(約0.5-20％)和選擇性藥用助劑溶解、分散于載體中，載體的實(shí)例為水、鹽水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，從而形成溶液或懸浮液。
如果希望的話，本發(fā)明的藥物組合物還可包含少量的輔助物質(zhì)，如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧劑等，例如檸檬酸、脫水山梨酸單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羥基甲苯等。
該類劑型的實(shí)際制備方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的或者明顯的，例如可參看下述文獻(xiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(Mack PublishingCompany,Easton,Pennsylvania,1990)。無(wú)論如何，按照本發(fā)明的教導(dǎo)，所給藥的組合物將包含治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以用于治療通過(guò)抑制Ⅹa因子而緩減的疾病。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以治療有效量進(jìn)行給藥，所述的治療有效量將會(huì)受多種因素的影響而改變，這些因素包括采用的特定化合物的活性、代謝穩(wěn)定性、和化合物的活性長(zhǎng)短，年齡、體重、健康狀況、性別、飲食情況、給藥方式和時(shí)間、排泄速度、藥物組合、特定疾病的嚴(yán)重程度及接受治療的對(duì)象。通常，治療有效的日劑量為約0.14-14.3mg本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽/kg體重/天，優(yōu)選約0.7-10mg/kg體重/天，首選1.4-7.2mg/kg體重/天。例如，對(duì)體重70kg的人來(lái)說(shuō)，其劑量范圍為每天約10mg-1.0g的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選約50-700mg/天，最佳約100-500mg/天。
優(yōu)選實(shí)施方案在以上發(fā)明概述中提出的本發(fā)明的化合物中，一組優(yōu)選的化合物為如下所述的化合物；其中A為-O-,-N(R5)-；Z1和Z2均為-O-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素或-OR8；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R11或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R8；R3為脲基、胍基、-OR8、-C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R8、1,2)四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素取代)、或芳烷基(選擇性地被鹵素取代)；R6為氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11；或者R6為芳基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和-OR8)；或R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和-OR8)；或R6為雜環(huán)基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和-OR8)；或R6為雜環(huán)烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，或-OR8)；R7為氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基或烷氧基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基或烷氧基取代)；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基或烷氧基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基或烷氧基取代)。
在該組化合物中，優(yōu)選以下亞組的化合物其中A為-N(R5)-；Z1和Z2均為-O-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫或-OR8；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R8)R9、(1,2)四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素取代)、或芳烷基(選擇性地被鹵素取代)；R6為氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11；或者R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和-OR8)；或R6為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R7為氫或烷基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基或芳基。
在該亞組化合物中，更優(yōu)選的是如下的化合物，其中R1為-OR8；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R8)R9、(1,2)-咪唑基(選擇性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被甲基取代)；R5為氫、烷基、芳基、或芳烷基；R6為氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11；或者R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自甲基和羥基的基團(tuán)選擇性地取代)；或R6為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R7為氫或烷基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基或芳基。
在該組化合物中，首選下述化合物，其中A為-N(H)-；Z1和Z2均為-O-；R1為羥基；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(CH3)2；R4,R5,R6和R7均為氫。
該組優(yōu)選的具體化合物選自結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，即2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮。
該組另一優(yōu)選的具體化合物選自結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物，即2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羥基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮。
另一類優(yōu)選的亞組化合物為如下的化合物；其中A為-O-；Z1和Z2均為-O-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫或-OR8；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R8)R9、(1,2)四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素取代)、或芳烷基(選擇性地被鹵素取代)；R6為氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11；或者R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和-OR8)；或R6為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R7為氫或烷基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基或芳基。
在該亞組化合物中，優(yōu)選的化合物為以下種類的化合物，其中R1-OR8；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R8)R9、(1,2)-咪唑基(選擇性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被甲基取代)；R5為氫、烷基、芳基、或芳烷基；R6為氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11；或者R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自甲基和羥基的基團(tuán)選擇性地取代)；或R6為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R7為氫或烷基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基或芳基。在該類化合物中，優(yōu)選的亞類化合物是如下的化合物，其中A為-O-；Z1和Z2均為-O-；R1為羥基；R2為-C(NH)NH2；R3-C(O)N(CH3)2；R4,R5,R6和R7均為氫。
在該亞類化合物中，優(yōu)選的化合物為選自式(Ⅰ)的化合物，即2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]嗪-6(7H)-酮。本發(fā)明化合物的制備應(yīng)理解的是，在下述說(shuō)明中，允許所述化合物中取代基的組合和/或變更(如R6和R7)，只要所述的組合能形成穩(wěn)定的化合物。A．制備式(Ⅰa)的化合物式(Ⅰa)的化合物為其中A為-N(H)-,Z1和Z2均為-O-；R2為-C(NH)NH2的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物。其可以按照以下的反應(yīng)路線1制備，其中R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R9或-N(H)S(O)2R11；R3為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、脲基、胍基、-OR8、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10-C(O)N(R8)R9、-CH(OH)C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-R10-N(R8)R9、-C(O)OR8、-R10-C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、(1,2)四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)、或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R6為氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、-R10-C(O)OR8,-R10-C(O)N(R8)R9,-C(O)-R10-N(R8)R9,-R10-C(O)R8,-R10-C(O)N(R8)N(R8)R9,-R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9),-C(R8)(OR8)C(O)OR9,-R10-C(R8)(C(O)OR9)2,-C(O)OR8,-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-C(R8)(OR8)R9,-R10-N(R8)R9,-R10-N(R8)C(O)OR11,-R10-N(R8)C(O)R9,-R10-N(R8)C(NR8)R11,-R10-N(R8)S(O)2R11,-R10-N(R8)C(O)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9,-R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-N(R8)S(O)R9,-R10OR8,-R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-OS(O)2OR8,-R10-P(O)(OR8)R9,-R10-OP(O)(OR8)2,-R10-P(O)(OR8)2,-R10-SR8,-R10-S-R10-C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)R9,-R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)R8,-R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-SC(O)N(R8)R9,-R10-SC(S)N(R8)R9,-R10-S(O)R8,-R10-S(O)2R11,-R10-S(O)OR8,-R10-S(O)2OR8,-R10-S(O)2N(R8)R9,-R10-S(O)(NR8)R9或R6為芳基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為雜環(huán)基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳烷基，-OR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為雜環(huán)烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳烷基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為金剛烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為金剛烷基烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，
鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；R7為氫、烷基、環(huán)烷基、或芳基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R12為氫，烷基，芳基或芳烷基；X為鹵素
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線1(續(xù))
式(A),(B),(D)和(G)的化合物是從例如Aldrich Chemical Co.,或SigmaChemical Co.或ICN Biomedicals購(gòu)得?；蛘呖梢园凑毡绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的方法制備。
通常，式(Ⅰa)的化合物的制備過(guò)程是首先，在非質(zhì)子傳遞溶劑如乙腈中，于約-10℃至約10℃，優(yōu)選在約0℃，在堿優(yōu)選碳酸銫的存在下，用等摩爾量的式(B)的化合物對(duì)式(A)的化合物進(jìn)行處理。在室溫對(duì)所得到的反應(yīng)混合物攪拌約12-16小時(shí)，優(yōu)選攪拌約16小時(shí)。然后，采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如真空除去溶劑和色譜法將結(jié)構(gòu)式(C)的化合物從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。
然后，在非質(zhì)子傳遞溶劑如乙腈中，于約-10℃至約10℃，優(yōu)選在約0℃下，在堿優(yōu)選碳酸銫的存在下，用等摩爾量的式(D)的化合物對(duì)式(A)的化合物進(jìn)行處理。將所得到的混合物加熱至室溫并攪拌約1-約4小時(shí)，優(yōu)選攪拌約2小時(shí)。采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如蒸發(fā)掉溶劑而從反應(yīng)混合物中分離出式(E)的化合物。
此后，在非質(zhì)子傳遞溶劑，優(yōu)選低級(jí)鏈烷醇如甲醇中，于約-10℃至約10℃，優(yōu)選在約0℃下，用強(qiáng)氧化劑如偏二亞硫酸鉀處理式(E)的化合物。在室溫對(duì)所得到的反應(yīng)混合物攪拌約12-16小時(shí)，優(yōu)選攪拌約15小時(shí)。然后，濃縮該反應(yīng)混合物并用非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷進(jìn)行萃取。采用標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如蒸發(fā)掉溶劑而從反應(yīng)混合物中分離出式(F)的化合物。
在非質(zhì)子傳遞溶劑如乙腈中，于約-10℃至約10℃，優(yōu)選在約0℃，在堿優(yōu)選碳酸銫的存在下，用等摩爾量的式(G)的化合物對(duì)式(F)的化合物進(jìn)行處理。對(duì)所得到的反應(yīng)混合物攪拌15分鐘-約1小時(shí)，優(yōu)選攪拌約15分鐘。然后，采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如蒸發(fā)掉溶劑和色譜法將結(jié)構(gòu)式(H)的化合物從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。
用還原劑如顆粒鋅或在碳上的氫/鈀，對(duì)在與水可混溶的醚類溶劑如四氫呋喃，和含水弱無(wú)機(jī)酸如10％鹽酸的混合物中的結(jié)構(gòu)式(H)的化合物進(jìn)行處理。在約50-約100℃，優(yōu)選在約70℃，對(duì)該反應(yīng)混合物加熱約10分鐘至約1小時(shí)，優(yōu)選加熱約30分鐘。蒸發(fā)掉揮發(fā)物并借助弱堿如碳酸氫鈉中和所得到的酸性溶液。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如利用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取和蒸發(fā)掉溶劑而從該反應(yīng)混合物中分離出結(jié)構(gòu)式(J)的化合物。
然后，在約-10℃至約10℃，優(yōu)選在約0℃，將結(jié)構(gòu)式(J)的化合物溶于低級(jí)鏈烷醇中，優(yōu)選是乙醇中，并將所得到的溶液用無(wú)機(jī)酸氣，優(yōu)選鹽酸進(jìn)行飽和。將反應(yīng)混合物密封并經(jīng)約12至約16小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)使之加熱至室溫。濃縮該反應(yīng)混合物并將極性溶劑如醚添加至該濃縮混合物中。將得到的沉淀物溶解于低級(jí)鏈烷醇，優(yōu)選為乙醇中，并將得到的溶液冷卻至約-10℃至約10℃，優(yōu)選冷卻至約0℃，然后用無(wú)水氨(氣體)處理約5分鐘至約20分鐘，優(yōu)選處理約10分鐘。將反應(yīng)混合物密封并加熱至約室溫至約100℃，優(yōu)選約60℃保持約1-約2小時(shí)，優(yōu)選保持約2小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并蒸發(fā)掉溶劑。借助標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，如過(guò)濾，蒸發(fā)掉溶劑，以及通過(guò)制備HPLC的提純而從反應(yīng)混合物中分離出結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)的化合物。
利用式XR5的化合物，借助Marfat,A．等人在Synthesis(1987)Vol.5p.515中所述的方法，進(jìn)一步處理如此形成的式(Ⅰa)的化合物；上式中X為溴或氯，R5為烷基或選擇性取代的芳烷基(如在制備式(Ⅰa)化合物的本發(fā)明概述中所述的)，其中在5-位的氮原子被烷基或選擇性取代的芳烷基所取代。
另外，還可在強(qiáng)堿如氫化鈉的存在下，用鄰硝基鹵代芳香物，優(yōu)選用鄰硝基氟代芳香物，如鄰硝基氟代苯對(duì)式(Ⅰa)的化合物進(jìn)得處理，從而制得出其中5-位的氮被硝基-芳基基團(tuán)，如2-硝基苯基取代的式(Ⅰa)的化合物。然后，通過(guò)用Bellamy,F.D.等人在Tetrahedron Letters(1984),Vol.26,p.839中所述的SnCl2對(duì)該化合物進(jìn)行處理，首先使硝基基團(tuán)還原成相應(yīng)的氨基基團(tuán)，而使硝基-芳基基團(tuán)進(jìn)行還原性脫氨作用。然后，借助用標(biāo)準(zhǔn)脫氨劑，如叔丁基亞硝酸鹽，在非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF中，在約35℃至約90℃，優(yōu)選約65℃的溫度下(參見(jiàn)Doyle,M.P.等人的J.Org.Chem.(1974),Vol.42,p.3494)對(duì)該化合物的處理而使得到的氨基化合物進(jìn)行脫氨化作用。
另外，可代替用無(wú)水氨氣處理上述形成的溶液，而用式NH2OR8的化合物進(jìn)行處理，以得到相應(yīng)的式(Ⅰ)的化合物，其中R2為-C(NH)N(H)OR8。
利用上述用于結(jié)構(gòu)式(J)所述的類似方法，由相應(yīng)的氰基化合物生產(chǎn)其中R3為-C(NH)NH2或-C(NH)N(H)OR8的結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)的化合物。
此外，將式(Ⅰa)的化合物在酸性條件下水解，以便生產(chǎn)出本發(fā)明的化合物；在式(Ⅰa)化合物中R1、R3、R4、R5或R6包含-C(O)N(R8)R9基團(tuán)或-C(O)OR8(式中R8和R9各自獨(dú)立地為烷基，選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳烷基)；本發(fā)明化合物中R1、R3、R4、R5或R6包含羧基基團(tuán)。
此外，可用適當(dāng)?shù)耐榛瘎?duì)其中R1、R3、R4、R5或R6包含氨基基團(tuán)的式(Ⅰa)化合物進(jìn)行處理，從而得到式(Ⅰa)相應(yīng)的化合物，其中R1、R3、R4、R5或R6包含-N(R8)R9或-N(R8)C(O)R9，式中R8和R9各自獨(dú)立地為氫，烷基，選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳烷基。
此外，可在標(biāo)準(zhǔn)酰胺化條件下，對(duì)其中R1、R3、R4、R5或R6包含-C(O)OR8基團(tuán)(式中R8為氫，烷基，選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳烷基)的式(Ⅰa)化合物進(jìn)行處理，從而得到式(Ⅰa)相應(yīng)的化合物，其中R1、R3、R4、R5或R6包含-C(O)N(R8)R9，式中R8和R9各自獨(dú)立地為氫，烷基，選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳烷基。
此外，可利用適當(dāng)?shù)孽；u，優(yōu)選?；龋蛘哂眠m當(dāng)?shù)乃狒虻韧飳?duì)式(Ⅰa)化合物進(jìn)行處理，從而得到本發(fā)明的化合物，其中R2為-C(NH)N(H)C(O)R8(式中R8為氫，烷基，選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳烷基)。另外，還可用氨基甲酰氯或其等同物對(duì)式(Ⅰa)化合物進(jìn)行處理，從而得到本發(fā)明的化合物，其中R2為-C(NH)N(H)C(O)R11(式中R11如本發(fā)明概述中所述)。
此外，還可在極性溶劑如二氯甲烷中，在室溫下用式R11-S(O)2-咪唑的化合物(其中R11如本發(fā)明概述中所述)對(duì)式(Ⅰa)化合物進(jìn)行處理，從而得到其中R2為C(NH)N(H)S(O)2R11的本發(fā)明化合物。
另外，式(Ⅰa)的化合物可以進(jìn)一步在極性溶劑如二氯甲烷中，在室溫下，用適宜的N-R8-取代的苯基氨基甲酸酯進(jìn)行處理，時(shí)間約為6-24小時(shí)，優(yōu)選約12小時(shí)，從而得到R2為-C(NH)N(H)C(O)N(H)R8的本發(fā)明化合物。B．式(Ⅱa)化合物的制備式(Ⅱa)的化合物為其中A為-N(H)-；Z1和Z2為-O-；R2為-C(NH)NH2的式(Ⅱ)的化合物。這些化合物按照如下所述的反應(yīng)路線2進(jìn)行制備，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R12如反應(yīng)路線1中所述，X為鹵素。
反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線2(續(xù))
式(A),(B),(D)和(G)的化合物可以從例如Aldrich Chemical Co.,或SigmaChemical Co.,或ICN Biomedicals,Inc.購(gòu)得，或者可以按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的方法制備。
通常，式(Ⅱa)的化合物是這樣制備的用根據(jù)式(F)和(G)的化合物制備式(H)的化合物所述相同的方法，借助用式(G)的化合物首先對(duì)式(A)的化合物進(jìn)行處理而制得。從反應(yīng)混合物中分離出生成的式(K)的化合物，并以上述用于式(C)化合物所述相同的方法用式(D)的化合物進(jìn)行處理。從反應(yīng)混合物中分離出生成的式(L)的化合物，并以上述用于式(E)化合物所述相同的方法用式(L)的化合物進(jìn)行氧化。從反應(yīng)混合物中分離出生成的式(M)的化合物，并以上述用于式(A)化合物所述相同的方法用式(B)的化合物進(jìn)行處理。從反應(yīng)混合物中分離出生成的式(N)的化合物，并以上述用于式(H)化合物所述相同的方法用式(B)的化合物進(jìn)行還原和環(huán)化。然后以上述用于式(J)化合物所述相同的方法，對(duì)生成的式(O)的化合物進(jìn)行處理。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離出生成的式(Ⅱa)的化合物。
此外，可將上述用于式(Ⅰa)化合物所述的所有取代基的轉(zhuǎn)換用于式(Ⅱa)的化合物，從而得到在所述反應(yīng)路線中沒(méi)有特別指出的本發(fā)明的另外的化合物。C．式(Ⅰb)化合物的制備式(Ⅰb)的化合物為其中A為-N(H)-；Z1和Z2為-O-；R2為-C(NH)NH2的式(Ⅰ)的化合物。這些化合物按照如下所述的反應(yīng)路線3進(jìn)行制備，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R12如反應(yīng)路線1中所述，X為鹵素。
反應(yīng)路線3
反應(yīng)路線3(續(xù))
按照上述反應(yīng)路線1的方法制備式(C)的化合物。式(P)和(G)的化合物可以從例如Aldrich Chemical Co.或Sigma Chemical Co.購(gòu)得，或者可以按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的方法制備。
通常，式(Ⅰb)的化合物是這樣制備的首先，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑優(yōu)選四氫呋喃中，從約0℃至約室溫優(yōu)選在約0℃下利用強(qiáng)堿優(yōu)選氫化鈉對(duì)式(P)的化合物進(jìn)行處理而產(chǎn)生該化合物的醇鹽離子。在約10℃，優(yōu)選在約0℃將得到的溶液(包含醇鹽)滴加至式(C)的化合物中。在約0℃至約10℃，優(yōu)選在約0℃下，對(duì)反應(yīng)混合物攪拌約30分鐘至約2小時(shí)，優(yōu)選攪拌約1小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌約1小時(shí)至約3小時(shí)，優(yōu)選攪拌約2小時(shí)。然后通過(guò)常規(guī)的分離技術(shù)，如蒸發(fā)掉揮發(fā)物而從反應(yīng)混合物中分離出式(Q)的化合物。
然后，以制備式(F)時(shí)上述用于式(E)所述相同的方法，將式(Q)的化合物氧化成式(R)的化合物。以制備式(H)時(shí)上述用于式(F)所述相同的方法，利用式(G)的化合物對(duì)如此形成的式(R)的化合物進(jìn)行處理，從而制得式(S)的化合物。以制備式(J)時(shí)上述用于式(H)所述相同的方法，使如此形成的式(S)的化合物成環(huán)以制得式(T)的化合物。以制備式(Ⅰa)時(shí)上述用于式(J)所述相同的方法，對(duì)如此形成的式(T)的化合物進(jìn)行處理，從而制得式(Ⅰb)的化合物。
此外，可將上述用于式(Ⅰa)化合物所述的所有取代基的轉(zhuǎn)換用于如此形成的式(Ⅰb)的化合物，從而得到在所述反應(yīng)路線中沒(méi)有特別指出的本發(fā)明的另外的化合物。D．式(Ⅰc)和(Ⅰd)化合物的制備式(Ⅱb)的化合物為其中A為-O-；Z1和Z2為-O-；R2為-C(NH)NH2的式(Ⅱ)的化合物。這些化合物按照如下所述的反應(yīng)路線4進(jìn)行制備，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R12如反應(yīng)路線1中所述，X為鹵素。
反應(yīng)路線4
反應(yīng)路線4(續(xù))
按照上述反應(yīng)路線2所述的方法制備式(K)的化合物。式(P)和(B)的化合物可以從例如Aldrich Chemical Co.或Sigma Chemical Co.購(gòu)得，或者可以按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的方法制備。
通常，式(Ⅱb)的化合物的制備過(guò)程是這樣的首先，在反應(yīng)路線中產(chǎn)生如上所述用于式(C)化合物的式(P)化合物的醇鹽離子，然后利用如此形成的醇鹽離子處理式(K)的化合物，從而生成式(U)的化合物。以在制備式(M)的化合物中上述用于式(L)化合物所述相同的方法，將式(U)的化合物氧化成式(V)的化合物。以在制備式(N)的化合物中上述用于式(M)化合物所述相同的方法，用式(B)的化合物對(duì)如此形成的式(V)的化合物進(jìn)行處理，以制得式(W)的化合物。以在制備式(O)的化合物中上述用于式(N)化合物所述相同的方法，將如此形成的式(W)的化合物環(huán)化成式(X)的化合物。以在制備式(Ⅱa)的化合物中上述用于式(O)化合物所述相同的方法，對(duì)如此形成的式(X)的化合物進(jìn)行處理，從而制得式(Ⅱb)的化合物。
此外，可將上述用于式(Ⅰa)化合物所述的所有取代基的轉(zhuǎn)換用于式(Ⅱb)的化合物，從而得到在所述反應(yīng)路線中沒(méi)有特別指出的本發(fā)明的另外的化合物。
此外，通過(guò)用適宜的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者通過(guò)適宜的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿進(jìn)行處理，本發(fā)明的所有以游離堿形式或游離酸形式存在的化合物均可轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽。另外，借助藥物領(lǐng)域中普通技術(shù)人員公知的方法，還可將本發(fā)明的化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離堿形式或游離酸形式或另一種鹽形式。
提供下述具體的制備例和實(shí)施例作為指導(dǎo)，以幫助實(shí)施本發(fā)明，但它們并不意味著對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。
制備例1式(C)，式(C)和式(W)的化合物A、將碳酸銫(8.82g,27.1mmol)添加至2-甲硫基-4,6-二氯-5-嘧啶，即式(A)的化合物(5.0g,20.8mmol)的乙腈(200mL)溶液(0℃)中，然后添加3-(二甲氨基羰基)苯酚(3.44g,20.8mmol)，即式(B)的化合物；并對(duì)該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)掉揮發(fā)物并利用硅膠對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分析(CH2Cl2/醋酸乙酯，7∶12)，得到6.3g(得率83％)2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶，即式(C)的化合物。
B、以類似的方式，制備下列式(C)的化合物2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶。
C、以類似的方式，用3-(二甲氨基羰基)苯酚，即式(B)的化合物對(duì)按照如下制備例4所述制得的2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(M)的化合物進(jìn)行處理，從而得到2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(N)的化合物。
D、用類似的方式制備下列式(N)的化合物
2-(3-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3,5-二硝基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-脲基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧乙基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(4-巰基苯基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羥乙基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羥丙基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1,2-二羧乙基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1,3-二羧丙基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-5-氨基苯基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-(3-胍基苯氧基-4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
E、以類似的方式，用3-(二甲氨基羰基)苯酚，即式(B)的化合物對(duì)2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(V)的化合物進(jìn)行處理，得到2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(W)的化合物。
F、以類似的方式，制備下列式(W)的化合物
2-(3-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-三氟甲基苯氧基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3,5-二硝基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-脲基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(4-巰基苯基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙氧基)-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-5-硝基-6-(2-叔丁氧基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羥基丙氧基)-5-硝基-6-(3-叔丁氧基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1,2-二羧基乙氧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1,3-二羧基丙氧基)-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-5-氨基苯氧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-4-胍基丁氧基)-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
制備例2式(E)和式(L)的化合物A、甘氨酸乙酯鹽酸鹽，即式(D)的化合物(1.14克，8.14毫摩爾)添加至2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶，即式(C)的化合物(3.0克，8.14毫摩爾)的乙腈(80毫升，0℃)溶液中，然后添加碳酸銫(6.1克，18.7毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)掉揮發(fā)物，從而得到3.6克2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)-苯氧基嘧啶，即式(E)的化合物。
B、以類似的方式，制備下列式(E)的化合物2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基乙基)-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧乙基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-苯乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(4-巰基苯基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-(二甲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-巰基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(二氫吲哚-3-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羥乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羥丙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1,2-二羧乙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1,3-二羧丙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-5-氨基苯基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
C、以類似的方式，用甘氨酸乙酯鹽酸鹽，即式(D)的化合物對(duì)2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(K)的化合物進(jìn)行處理，從而制得2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(L)的化合物。
D、以類似的方式，制備下列式(L)的化合物2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧乙基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-苯乙基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(4-巰基苯基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羥乙基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羥丙基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1,2-二羧乙基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1,3-二羧丙基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
制備例3式(Q)和(U)的化合物A、向氫化鈉(0.63克，15.72毫升)的四氫呋喃(30mL)溶液(0℃)中經(jīng)10分鐘添加甘醇酸乙酯(1.15毫升，12.09毫摩爾)。然后，在0℃經(jīng)5分鐘的滴加，將該反應(yīng)混合物添加至2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，即式(C)的化合物，(4.46克，12.09毫摩爾)。一小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并再攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)掉揮發(fā)物，從而得到2.55克(得率48％)2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，即式(Q)的化合物，一種黃色油。
B、以類似的方式，制備下列式(Q)的化合物2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(4-巰基苯基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-巰基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(二氫吲哚-3-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羥基丙氧基)-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1，2-二羧基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1,3-二羧基丙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-5-氨基戊氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-(1-羧基-4-胍基丁氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
C、以類似的方式，用甘醇酸乙酯即式(P)的化合物對(duì)2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶即式(K)的化合物進(jìn)行處理，從而得到2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(U)的化合物。
D、以類似的方式，制得下列式(U)的化合物2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(4-巰基苯基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙氧基)-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羥基丙氧基)-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1,2-二羧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1,3-二羧基)-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(1-羧基-5-氨基戊氧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-(1-羧基-5-胍基丁氧基)-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
制備例4式(F)，式(M)，式(R)和式(V)的化合物A、向2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶，即式(E)化合物(3.54g,8.14mmol)的甲醇(40mL)溶液(0℃)中加入焦亞硫酸鉀(7.5g,24.4mmol)的水(40mL)溶液。將得到的懸浮液加熱至室溫，并攪拌15小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物濃縮至約25mL并用二氯甲烷(200mL)進(jìn)行萃取。對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2SO4)并進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到3.5克2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶，即白色固體狀的式(F)的化合物。
B、以類似的方式，制備下列式(F)的化合物2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；
2-甲磺?；?4-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(4-磺酰苯基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(甲磺酰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-磺酰乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-(二氫吲哚-3-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-羥乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-羥丙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1,2-二羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1,3-二羧基丙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；和2-甲磺?；?4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
C、以類似的方式，對(duì)2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(L)的化合物進(jìn)行氧化，以制得2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(M)的化合物。
D、以類似的方式，制備下列式(M)的化合物2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；
2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(4-磺酰苯基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-3-(甲磺?；?丙基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-羥乙基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-羥丙基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1,2-二羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；
2-甲磺?；?4-(1,3-二羧基丙基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-甲磺?；?4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
E、以類似的方式，對(duì)2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，即式(Q)的化合物進(jìn)行氧化，從而制得2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，即式(R)的化合物。
F、以類似的方式，制備下列式(R)的化合物2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(4-磺?；交?乙氧基)-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(甲磺?；?丙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-磺?；已趸?-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-(二氫吲哚-3-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-羥基丙氧基)-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1,2-二羧基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1,3-二羧基丙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-5-氨基苯氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；和2-甲磺?；?4-(1-羧基-4-胍基丁氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
G、以類似的方式，對(duì)2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(U)的化合物進(jìn)行氧化，從而得到2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(V)的化合物。
H、以類似的方式，制備下列式(V)的化合物2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；
2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-叔丁氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-叔丁氧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-(4-磺酰基苯基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(甲磺?；?丙氧基)-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-羥基丙氧基)-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1,2-二羧基乙氧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；
2-甲磺酰基-4-(1,3-二羧基丙氧基)-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲磺?；?4-(1-羧基-5-氨基戊氧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-甲磺?；?4-(1-羧基-4-胍基丁氧基)5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
制備例5式(H)，式(K)和式(S)的化合物A、向2-甲磺酰基4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶(3.5g,7.49mmol)即式(F)的乙腈(80mL)溶液(0℃)中，加入碳酸銫(3.17g,9.73mmol)，然后添加2-芐氧基-5-氰基苯酚(1.6g,7.49mmol)。將形成的混合物攪拌15分鐘。蒸發(fā)掉揮發(fā)物并利用二氧化硅對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分析(CH2Cl2/醋酸乙酯，10∶1，然后5∶1)，得到2.1g(得率46％)2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶，即式(H)的化合物。
B、以類似的方式，制備下列式(H)的化合物2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(4-磺?；交?乙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(丙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-磺酰基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(二氫吲哚-2-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基)-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；
2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(咪唑-2-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羥乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羥丙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1,2-二羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1,3-二羧基丙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；和2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
C、以類似的方式，用2-芐氧基-5-氰基苯酚對(duì)2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶，即式(A)的化合物進(jìn)行處理，從而得到2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(K)的化合物。
D、以類似的方式，制備下列式(K)的化合物2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
E、以類似的方式，用2-芐氧基-5-氰基苯酚對(duì)2-甲磺?；?4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，即式(R)的化合物進(jìn)行處理，從而得到2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，即式(S)的化合物。
F、以類似的方式，制備下列式(S)的化合物2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(4-磺?；交?乙氧基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(甲磺?；?丙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；
2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-磺?；已趸?-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(二氫吲哚-3-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羥基丙氧基)-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(羥基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1,2-二羧基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基)-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1,3-二羧基丙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-5氨基戊氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-(3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶；和2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-4胍基丁氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
制備例6式(J)，式(O)，式(T)和式(X)的化合物A、將2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶(1.1克，1.80毫摩爾)即式(H)的化合物和顆粒鋅(0.5克)與四氫呋喃(50毫升)和10％的HCl水溶液(10毫升)混合。在70℃對(duì)反應(yīng)混合物加熱30分鐘。蒸發(fā)掉揮發(fā)物。然后添加飽和的NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯(300毫升)對(duì)該溶液進(jìn)行萃取。對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2SO4)并進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到1.35克2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮，即式(J)的化合物。
B、以類似的方式，制備下列式(J)的化合物2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-芐基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(4-磺?；交?甲基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(2-甲磺?；?乙基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(磺?；谆?-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(二氫吲哚-3-基)甲基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羥甲基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-5-氨基-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(1-羥乙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-5-氨基-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(氨基羰甲基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；
2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羧甲基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫-嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(2-羧乙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；和2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮。
C、以類似的方式，使2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，即式(N)的化合物還原和環(huán)化，從而得到2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮，即式(O)的化合物。
D、以類似的方式，制備下列式(O)的化合物2-(3-甲基苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3,5-二氨基苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-脲基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；
2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-甲基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-氰基苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-7-芐基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-7-(4-磺?；交?甲基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-7-(2-甲磺?；?乙基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-7-(磺酰甲基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-7-(二氫吲哚-3-基)甲基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-7-(羥甲基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-7-(1-羥乙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-7-(氨基羰甲基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-(羰甲基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(2-羰乙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮；E、以類似的方式，使2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，即式(S)的化合物還原和環(huán)化，從而得到2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮，即式(T)的化合物。
F、以類似的方式，制備下列式(T)的化合物2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3(咪唑啉-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3(咪唑-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；
2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-芐基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(4-磺?；交?甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(4-磺?；谆?甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(二氫吲哚-3-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羥甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(1-羥乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羧甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(2-羧乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基)-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；和2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮。
G、以類似的方式，使2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)-甲氧基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基-苯氧基)嘧啶，即式(W)的化合物還原并環(huán)化，從而得到2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮，即式(X)的化合物。
H、以類似的方式，制備下列式(X)的化合物2-(3-甲基苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3,5-二氨基苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-脲基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(2-氯-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(3-氨基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)--4-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-氰基苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-7-芐基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-7-(4-磺?；交?甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-7-(2-甲磺?；?乙基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-7-(磺?；谆?-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-7-(二氫吲哚-3-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-7-(羥甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-7-(1-羥乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-(羧甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(2-羧乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮；和2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]口惡嗪-6(7H)-酮。
實(shí)施例1式(Ⅰa)，式(Ⅱa)，式(Ⅰb)和式(Ⅱb)的化合物A、將2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮(1.35克，2.52毫摩爾)，即式(J)的化合物溶解于在壓力容器中0℃的乙醇(60毫升)中，并用HCl進(jìn)行飽和。將反應(yīng)容器密閉并加熱至室溫，歷時(shí)16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至約20毫升并添加醚，從而使酰亞胺乙酯(ethylimidate)沉淀。將酰亞胺酯溶解于乙醇(30毫升)中，冷卻至0℃，并將氨氣鼓泡通過(guò)該溶液為時(shí)10分鐘。將反應(yīng)容器密閉并加熱至60℃保持2小時(shí)。使反應(yīng)容器冷卻，小心地打開(kāi)管子使揮發(fā)物蒸發(fā)掉，從而得到1.0克棕色殘留物。在乙醇中，經(jīng)10％Pd/C，然后添加6NHCl(8.0毫升)并加熱至100℃而使殘留物氫化。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，并蒸發(fā)濾液，從而得到120毫克粗產(chǎn)物。通過(guò)制備HPLC法提純得到60毫克2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮，即式(Ⅰa)的化合物，NMR(DMSO-d6)10.30(brs,1),9.00(brs,2),8.80(brs,2),8.00(br,1),7.60(m,2),7.60(m,2),7.60(dd,1),7.20-7.30(m,4),7.00(d,1),4,00(s,2),2.90(s,3),3.00(s,3)。
B、以類似的方式，制備下列式(Ⅰa)的化合物2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二乙氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-7-甲基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；
2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-芐基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(4-磺?；交?甲基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(2-甲磺?；?乙基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(磺?；谆?-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(二氫吲哚-3-基)甲基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基乙基-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羥甲基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(1-羥乙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(氨基羰基)乙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羧甲基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-(2-乙氧羰基乙基-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(2-羧乙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-(3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；和2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮。
C、以類似的方式，對(duì)2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-芐氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮，即式(O)的化合物進(jìn)行處理，從而得到0-10克2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮，即式(Ⅱa)的化合物；NMR(DMSO-d6)9.10(brs,2),8.80(brs,2),7.70(m,2),7.50(dd,1),7.20-7.40(m,4),7.10(d,1),4.90*s,2),2.90(s,3),2.70(s,3)。
D、以類似的方式制備下列式(Ⅱa)的化合物2-(3-甲基苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3,5-二氨基苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-脲基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(2-氯-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氯-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-甲基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-脒基苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-7-芐基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-7-(4-磺?；交?甲基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-7-(2-甲磺?；?乙基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-7-(磺?；谆?-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-7-(二氫吲哚-3-基)甲基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-7-(羥甲基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-7-(1-羥乙基)甲基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-(羧甲基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(2-羧乙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮；
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮。
E、以類似的方式，對(duì)2-(2-芐氧基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]嗪-6(7H)-酮(0.11克，0.18毫摩爾)，即式(T)的化合物進(jìn)行處理，以得到0.10克2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮，即式(Ⅰb)的化合物；NMR(DMSO-d6)9.10(brs,2),8.80(brs,2),7.70(m,2),7.50(dd,1),7.20-7.40(m,4),7.10(d,12),4.90(s,2),3.00(s,3)2.90(s,3)。
F、以類似的方式，制備下列式(Ⅰb)的化合物2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；
2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-芐基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(4-磺?；交?甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(磺?；谆?-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(二氫吲哚-3-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羥甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(1-羥乙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(2-氨基羰基)甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羧甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氫嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(2-羧乙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基)-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；和2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮。
G、以類似的方式，對(duì)2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-芐氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮，即式(X)的化合物進(jìn)行處理，從而得到2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮，即式(Ⅰb)的化合物。
H、以類似的方式，制備下列式(Ⅱb)的化合物2-(3-甲基苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3,5-氨基苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-脲基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(2-氯-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-脒基苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-7-芐基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-7-(4-磺?；交?甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-7-(2-甲磺?；?乙基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-7-(磺?；谆?-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-7-(二氫吲哚-3-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-羧基-5-脒基苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-7-(羥甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-7-(1-羥乙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-(羧基甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(2-羧基乙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-(4-羥基丁基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；和2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(3-脒基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]嗪-6(7H)-酮；實(shí)施例2本實(shí)施例說(shuō)明代表性口服藥物組合物的制備過(guò)程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如，2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮A．成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物20.0％乳糖 79.5％硬脂酸鎂 0.5％將上述成分混合，并充入硬殼明膠膠囊中，每一粒膠囊包含100mg。
B．成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 20.0％硬脂酸鎂 0.9％淀粉 8.6％乳糖 79.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮)0.9％將除硬脂酸鎂外的其它成分合并，用水作為造粒液體進(jìn)行造粒。然后將其干燥，再與硬脂酸鎂混合，用適宜的壓片機(jī)形成藥片。
C．成分本發(fā)明的化合物 0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇40020.0g聚山梨酸酯80 1.0g水 至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨酸酯80中。然后在攪拌下加入足量的水，得到100mL的溶液，將其過(guò)濾，裝瓶。
D．成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物20.0％花生油78.0％司盤602.0％將上述成分熔化，混合，裝入軟塑料膠囊中。
E．成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 1.0％甲基或羧甲基纖維素 2.0％0.9％鹽水 至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于纖維素/鹽水溶液中，過(guò)濾并裝瓶備用。
實(shí)施例3本實(shí)施例說(shuō)明代表性腸胃外給藥的藥物組合物的制備過(guò)程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如，2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮成分本發(fā)明的化合物 0.02g丙二醇 20.0g聚乙二醇40020.0g聚山梨酸酯80 1.0g0.9％鹽水溶液 至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨酸酯80中。然后在攪拌下加入足量的0.9％鹽水溶液，得到100mL的靜脈內(nèi)溶液，將其通過(guò)0.2μ的膜過(guò)濾材料過(guò)濾，在無(wú)菌條件下包裝。
實(shí)施例4本實(shí)施例說(shuō)明代表性栓劑形式的藥物組合物的制備過(guò)程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如，2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 1.0％
聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％在蒸汽浴中，將各種成分熔化在一起并混合，將其倒入包含2.5g總重量的模具中。
實(shí)施例5本實(shí)施例說(shuō)明代表性噴劑形式的藥物組合物的制備過(guò)程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羥基-5-脒基苯氧基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮成分 ％wt./wt.
本發(fā)明微粉化的化合物 1.0％微粉化的乳糖 99.0％將兩種成分磨碎，混合，并裝入備有劑量泵的吹藥器中。
實(shí)施例6本實(shí)施例說(shuō)明代表性噴霧劑形式的藥物組合物的制備過(guò)程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羥基-5-氨基苯氧基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 0.005％水 89.995％乙醇 10.000％將本發(fā)明的化合物溶解于乙醇中，并與水混合。然后將制劑裝入備有劑量泵的噴霧器中。
實(shí)施例7本實(shí)施例說(shuō)明代表性氣溶膠形式的藥物組合物的制備過(guò)程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羥基-5-氨基苯氧基-1,7-二氫-6(5H)-喋啶酮成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 0.10％噴射劑 98.90％油酸 1.00％將本發(fā)明的化合物分散于油酸和噴射劑中。然后將形成的混合物倒入備有計(jì)量閥的氣溶膠容器中。
實(shí)施例8(對(duì)因子Ⅹa，凝血酶以及組織纖溶酶原激活物的體外實(shí)驗(yàn))該實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了本發(fā)明的化合物對(duì)因子Ⅹa、凝血酶和組織纖溶酶原激活物的活性。其活性是由酶使對(duì)硝基?；桨冯牧呀獾某跏妓俣却_定的。裂解產(chǎn)物即對(duì)硝基?；桨吩?05nm處理吸收，摩爾消光系數(shù)為9920M-1cm-1。試劑和溶液二甲亞砜(DMSO)(Baker分析級(jí))。實(shí)驗(yàn)緩沖液50mM TrisHCl,150mM NaCl,2.5mM CaCl2，和0.1％聚乙二醇6000,pH7.5。酶(Enzyme Research Lab.)1．人因子Ⅹa儲(chǔ)液0.281mg/mL(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)，在-80℃下貯藏(工作溶液(2×)106ng/mL或2nM(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)，使用前制備)。2．人凝血酶儲(chǔ)液在-80℃下貯藏(工作溶液(2×):1200ng/mL或40nM實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑的溶液，使用前制備)。3．人組織纖溶酶原激活物(tPA)(Two chains,Sigma):1mg/mL，在-80℃下貯藏(工作溶液(2×):1361ng/mL(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)，使用前制備)。顯色底物(Pharmacia Hepar Inc.)1．S2222(FⅩa實(shí)驗(yàn))儲(chǔ)液6mM(dH2O為溶劑)，在4℃下貯藏(工作溶液(4×)656μM(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑))。2．S2302(凝血酶實(shí)驗(yàn))儲(chǔ)液10mM(dH2O為溶劑)，在4℃下貯藏(工作溶液(4×)1200μM(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑))。3．S2288(tPA實(shí)驗(yàn))儲(chǔ)液10mM(dH2O為溶劑)，在4℃下貯藏(工作溶液(4×)1484μM(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑))。
(所有底物工作溶液在實(shí)驗(yàn)的第5天制備)標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物儲(chǔ)液5mM(DMSO為溶劑)，在-20℃下貯藏。測(cè)試化合物(本發(fā)明的化合物)儲(chǔ)液10mM(DMSO為溶劑)，在-20℃下貯藏。實(shí)驗(yàn)過(guò)程實(shí)驗(yàn)是在總體積為200μL的96孔微量滴定板中進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)組分的最后濃度為50mM TrisHCl,150mM NaCl,2.5mM CaCl2,0.1％聚乙二醇6000,pH7.5，以下述濃度存在或不存在標(biāo)準(zhǔn)抑制劑或測(cè)試化合物及酶和底物(1)1nM因子Ⅹa和164μM S2222；(2)20nM凝血酶和300μM S2302；(3)10nM tPA和371μMS2228。在本實(shí)驗(yàn)中，在1-3稀釋液中標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物的濃度為5μM-0.021μM。在本實(shí)驗(yàn)中，在1-3稀釋液中測(cè)試化合物的濃度通常為10μM-0.041μM。對(duì)于強(qiáng)效力測(cè)試化合物，在因子Ⅹa實(shí)驗(yàn)中采用的濃度須進(jìn)一步稀釋100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.041nM)。在本實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)條件下，采用的所有底物濃度等于其Km值。實(shí)驗(yàn)在室溫下進(jìn)行。
實(shí)驗(yàn)的第一步是制備10mM測(cè)試化合物的儲(chǔ)液(DMSO作溶劑)(對(duì)于因子Ⅹa實(shí)驗(yàn)，應(yīng)將強(qiáng)效力化合物10mM的儲(chǔ)液進(jìn)一步稀釋至0.1-0.01mM)，隨后，在96深孔板中按照如下所述，采用Biomek 1000(或Multiprobe 204)對(duì)10mM的儲(chǔ)液進(jìn)行一系列的稀釋，制備測(cè)試化合物工作溶液(4×)(a)分兩步稀釋10mM儲(chǔ)液1至250∶1至100和1至2.5，制得40μM的工作溶液。(b)制備另外五份40μM溶液的系列稀釋液(1∶3)(每個(gè)的濃度為600μl)?？偣擦轀y(cè)試化合物溶液用于本實(shí)驗(yàn)中。按照如上述對(duì)測(cè)試化合物相同的稀釋步驟，制備標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物(5mM儲(chǔ)液)或DMSO(對(duì)照)。
實(shí)驗(yàn)的第二步是用Biomek或MP204，將50μl的測(cè)試化合物工作溶液(4×)(40μM-0.164μM)分配于微量滴定板上。用Biomek或MP204向該溶液中加入100μl的酶工作溶液(2×)。將形成的溶液在室溫下培養(yǎng)10分鐘。
用Biomek或MP204向該溶液中加入50μl的底物工作溶液(4×)。
在室溫下，在THERMOmax板計(jì)數(shù)器中，以10秒為間隔，測(cè)量在405nm處的酶動(dòng)力學(xué)，共測(cè)量5分鐘。計(jì)算測(cè)試化合物的Ki值以頭兩分鐘的讀數(shù)值為基礎(chǔ)計(jì)算酶速率，單體為mOD/min。采用EXCEL的擴(kuò)展頁(yè)(spread-sheet)，通過(guò)擬合數(shù)據(jù)成對(duì)數(shù)-對(duì)數(shù)方程(線性)或Morrison方程(非線性)確定IC50值。然后，將IC50值除以2得到Ki值。并從Morrison方程順便計(jì)算低于3nM的Ki值(因子Ⅹa)。
本發(fā)明的化合物在該實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果表明，其具有抑制人因子Ⅹa和人凝血酶的選擇能力。
實(shí)施例9(人凝血酶原酶的體外實(shí)驗(yàn))該實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明化合物抑制凝血酶原酶的能力。凝血酶原酶(PTase)可催化激活前凝血酶產(chǎn)生片斷1.2加上凝血酶與作為中間體的meizothrombin的過(guò)程。該實(shí)驗(yàn)是一個(gè)終點(diǎn)實(shí)驗(yàn)。由凝血酶(反應(yīng)產(chǎn)物之一)的活性或由形成的凝血酶的數(shù)量/基于凝血酶標(biāo)準(zhǔn)曲線的時(shí)間(nM對(duì)mOD/min)測(cè)量凝血酶原酶的活性。為確定本發(fā)明化合物的IC50值(PTase),PTase活性通過(guò)凝血酶活性表示(mOD/min)。材料酶1．人因子Ⅴa(Haematologic Technologies Inc.,Cat# HCVA-0110)工作溶液1.0mg/mL(50％甘油為溶劑)，2mM CaCl2，在-20℃下貯藏。2．人因子Ⅹa(Enzyme Res.Lab.,Cat#HFⅩa-1011)工作溶液0.281mg/mL(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)(無(wú)BSA)，在-80℃下貯藏。3．人前凝血酶(FⅡ)(Enzyme Res.Lab.,Cat# HP1002)工作溶液稀釋FⅡ至4.85mg/mL(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)(無(wú)BSA)，在-80℃下貯藏。磷脂(PCPS)泡囊PCPS泡囊(80％PC,20％PS)按照下述方法的改進(jìn)方法制備Barenhola等，Biochemistry(1977),Vol.16,pp.2806-2810。
磷脂酰絲氨酸(Avanti Polar Lipid,Inc.,Cat#840032)10mg/mL(氯仿為溶劑)，從腦純化得到，在氮?dú)饣驓鍤饧?20℃下貯藏。
磷脂酰膽堿(Avanti Polar Lipid,Inc.,Cat#850457)50mg/mL(氯仿為溶劑)，合成16∶0-18∶1棕櫚酰-油酰，在氮?dú)饣驓鍤饧?20℃下貯藏。Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.,Cat# 238L,50μmol，在室溫下貯藏)工作溶液溶解50μmol于10mL dH2O中。BAS(Sigma Chem Co.,Cat#A-7888,Fraction V,RIA級(jí))。實(shí)驗(yàn)緩沖液50mM TrisHCl,pH7.5,150mM NaCl,2.5mM CaCl2,0.1％聚乙二醇6000(BDH),0.05％BSA(Sigma,Fr V,RIA級(jí))。
對(duì)于單板實(shí)驗(yàn)，制備下述工作溶液1．凝血酶原酶復(fù)合物
(a)100μM PCPS(27.5μl的儲(chǔ)液(4.36mM)，用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋至最終1200μl。
(b)25nM人因子Ⅹa:5.08μl的Ⅴa儲(chǔ)液用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋至最終1200μl。
(c)5pM的人因子Ⅹa用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋因子Ⅹa儲(chǔ)液(0.281mg/mL)1∶1,220,000。制備至少1200μl。
按照PCPS、Ⅴa和Ⅹa的順序，合并等體積(1100μl)的每一種成分。在室溫下靜置5-10分鐘，立即使用或貯藏在冰中(使用前升溫至室溫)。2．6μM人前凝血酶(FⅡ)用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋124μL FⅡ儲(chǔ)液(4.85mg/mL)至最終1400μL。3．20mM EDTA/實(shí)驗(yàn)緩沖液0.8mL0.5M的EDTA(pH8.5)加上19.2mL實(shí)驗(yàn)緩沖液。4．0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA緩沖液0.44mL的SPTH儲(chǔ)液(5mM)加上10.56mL20mM的EDTA/實(shí)驗(yàn)緩沖液。5．測(cè)試化合物(本發(fā)明的化合物)從10mM儲(chǔ)液(DMSO)制備工作溶液(5×)，制備一系列1∶3的稀釋液。在6種濃度下重復(fù)對(duì)化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)條件和過(guò)程凝血酶原酶反應(yīng)在包含PTase(20μMPCPS,5nM hFⅤa和1pM hFⅩa)、1.2μM人因子Ⅱ及各種濃度測(cè)試化合物(5μM-0.021μM或更低濃度范圍)的最終50μl的混合物中進(jìn)行。加入PTase開(kāi)始反應(yīng)，并在室溫培養(yǎng)6分鐘。加入EDTA/緩沖液至最終10mM使反應(yīng)停止。然后，在室溫下，在THEROmax微量滴定計(jì)數(shù)器中，在作為底物的0.1mM Spectrozyme-TH存在下，測(cè)量凝血酶(產(chǎn)物)在405nm處的活性，測(cè)量5分鐘(以10秒為間隔)。反應(yīng)是在96孔的微量滴定板中進(jìn)行的。
在實(shí)驗(yàn)的第一步中，將10μl的稀釋的測(cè)試化合物(5×)或緩沖液加入板中，重復(fù)操作一次。然后，將10μl的前凝血酶(hFⅡ)(5×)加入每一個(gè)孔中。接著，將30μl的PTase加至每一個(gè)孔中，混合約30秒。然后，將滴定板在室溫下培養(yǎng)6分鐘。
第二步，將50μ120mM的EDTA(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)加入每一個(gè)孔中以使用反應(yīng)停止。將形成的溶液混合約10秒。再向每一個(gè)孔中加入100μl的0.2mM的Spectrozyme。然后，在Molecular Devices微量滴定板計(jì)數(shù)器中，以10秒為間隔，測(cè)量凝血酶在405nm處的反應(yīng)速率，測(cè)量時(shí)間為5分鐘。計(jì)算凝血酶反應(yīng)速率以mOD/min表示，使用來(lái)自5分鐘反應(yīng)的OD讀數(shù)。采用對(duì)數(shù)-對(duì)數(shù)曲線擬合程序計(jì)算IC50值。
本發(fā)明的化合物進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)時(shí)，表明其具有抑制凝血酶原酶的能力。
實(shí)施例10(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))下述實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明化合物作為抗凝血?jiǎng)┑哪芰Α?br> 將雄性大鼠(250-330克)用戊巴比妥鈉麻醉(90mg/kg,i.p.)，并準(zhǔn)備進(jìn)行手術(shù)。向大鼠的左頸動(dòng)脈中插入套管以測(cè)量血壓，并且取血樣檢測(cè)凝塊變化(前凝血酶時(shí)間(PT)和激活部分促凝血酶原激酶時(shí)間(aPTT))。將其尾靜脈插管以對(duì)其給藥測(cè)試化合物(即本發(fā)明的化合物和標(biāo)準(zhǔn)樣)，并且進(jìn)行促凝血酶原激酶灌注。經(jīng)正中切口開(kāi)腹，將距腎靜脈2-3cm距離的腹大動(dòng)脈分開(kāi)。所有在該腹大動(dòng)脈上2-3cm段的靜脈分支進(jìn)行結(jié)扎。完成手術(shù)后，在實(shí)驗(yàn)之前將大鼠穩(wěn)定化。測(cè)試化合物以靜脈內(nèi)快速濃注法給藥(t=0)。3分鐘以后(t=3)，開(kāi)始5分鐘的促凝血酶原激酶灌注。在兩分鐘灌注后(t=5)，將腹大動(dòng)脈在近端和遠(yuǎn)端結(jié)扎。將血管莊園60分鐘，此后，從大鼠上切除，將其切開(kāi)，小心除去血塊(如果存在的活)，稱重。對(duì)結(jié)果的靜態(tài)統(tǒng)計(jì)分析使用Wiscoxin配對(duì)有正負(fù)號(hào)的排列檢驗(yàn)法進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物當(dāng)進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)時(shí)，顯示出抑制血液凝集的能力。
盡管已參考具體的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述，但本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，在不背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍下可以進(jìn)行各種變化，采用各種等同代換。此外，可以做出各種改進(jìn)以使特定的場(chǎng)合、材料、材料的組成、過(guò)程、加工步驟適應(yīng)本發(fā)明的目的，精神和范圍。所有這些改進(jìn)也均在本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種選自下式的、作為單一的立體異構(gòu)體或其混合物或其藥學(xué)可接受的鹽的化合物
和
式中A為-O-,-N(R5)-，或-S(O)n-,(式中n為0,1或2)；Z1和Z2獨(dú)立地為-O-,-N(R5)-,或-OCH2-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R9或-N(H)S(O)2R11；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR11、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)S(O)2R11或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R8；R3為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、脲基、胍基、-OR8、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10-C(O)N(R8)R9、-CH(OH)C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-R10-N(R8)R9、-C(O)OR8、-R10-C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、(1,2)四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)、或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R6為氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、-C(O)OR8,-R10-C(O)OR8,-R10-C(O)N(R8)R9,-C(O)-R10-N(R8)R9,-R10-C(O)R8,-R10-C(O)N(R8)N(R8)R9,-R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9),-C(R8)(OR8)C(O)OR9,-R10-C(R8)(C(O)OR9)2,-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-C(R8)(OR8)R9,-R10-N(R8)R9,-R10-N(R8)C(O)OR11,-R10-N(R8)C(O)R9,-R10-N(R8)C(NR8)R11,-R10-N(R8)S(O)2R11,-R10-N(R8)C(O)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9,-R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-N(R8)S(O)R9,-R10OR8,-R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-OS(O)2OR8,-R10-P(O)(OR8)R9,-R10-OP(O)(OR8)2,-R10-P(O)(OR8)2,-R10-SR8,-R10-S-R10-C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)R9,-R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)R8,-R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-SC(O)N(R8)R9,-R10-SC(S)N(R8)R9,-R10-S(O)R8,-R10-S(O)2R11,-R10-S(O)OR8,-R10-S(O)2OR8,-R10-S(O)2N(R8)R9,-R10-S(O)(NR8)R9；或R6為芳基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為雜環(huán)基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳烷基，-OR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為雜環(huán)烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳烷基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為金剛烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為金剛烷基烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；R7為氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A為-O-,-N(R5)-；Z1和Z2均為-O-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素或-OR8；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R11或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R8；R3為脲基、胍基、-OR8、-C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R8、(1,2)四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素取代)、或芳烷基(選擇性地被鹵素取代)；R6為氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11；或者R6為芳基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和-OR8)；或R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和-OR8)；或R6為雜環(huán)基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和-OR8)；或R6為雜環(huán)烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，或-OR8)；R7為氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基或烷氧基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基或烷氧基取代)；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基或烷氧基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基或烷氧基取代)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A為-N(R5)-；Z1和Z2均為-O-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫或-OR8；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R8)R9、(1,2)四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素取代)、或芳烷基(選擇性地被鹵素取代)；R6為氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11；或者R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和-OR8)；或R6為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R7為氫或烷基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基或芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1為-OR8；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R8)R9、(1,2)-咪唑基(選擇性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被甲基取代)；R5為氫、烷基、芳基、或芳烷基；R6為氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11；或者R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自甲基和羥基的基團(tuán)選擇性地取代)；或R6為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R7為氫或烷基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基或芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中A為-N(H)-；Z1和Z2均為-O-；R1為羥基；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(CH3)2；R4,R5,R6和R7均為氫。
6.權(quán)利要求5的化合物，選自結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，即2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮。
7.權(quán)利要求5的化合物，選自結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物，即2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羥基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氫-6(5H)-蝶啶酮。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中A為-O-；Z1和Z2均為-O-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫或-OR8；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R8)R9、(1,2)四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素取代)、或芳烷基(選擇性地被鹵素取代)；R6為氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11；或者R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和-OR8)；或R6為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R7為氫或烷基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基或芳基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1為-OR8；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R8)R9、(1,2)-咪唑基(選擇性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被甲基取代)；R5為氫、烷基、芳基、或芳烷基；R6為氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11；或者R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自甲基和羥基的基團(tuán)選擇性地取代)；或R6為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R7為氫或烷基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基或芳基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中A為-O-；Z1和Z2均為-O-；R1為羥基；R2為-C(NH)NH2；R3-C(O)N(CH3)2；R4,R5,R6和R7均為氫。
11.權(quán)利要求10的化合物，選自式(Ⅰ)的化合物，即2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]嗪-6(7H)-酮。
12.一種用于治療人體患有以血栓形成活性為特征的疾病的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的選自具有下式的、為單一立體異構(gòu)體或其混合物形式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和一種藥學(xué)可接受的賦形劑
和
式中A為-O-,-N(5)-,或-S(O)n-,(式中n為0,1或2)；Z1和Z2獨(dú)立地為-O-,-N(R5)-,或-OCH2-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R9或-N(H)S(O)2R11；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR11、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)S(O)2R11或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R8；R3為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、脲基、胍基、-OR8、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10-C(O)N(R8)R9、-CH(OH)C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-R10-N(R8)R9、-C(O)OR8、-R10-C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、(1,2)四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)、或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R6為氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、-C(O)OR8,-R10-C(O)OR8,-R10-C(O)N(R8)R9,-C(O)-R10-N(R8)R9,-R10-C(O)R8,-R10-C(O)N(R8)N(R8)R9,-R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9),-C(R8)(OR8)C(O)OR9,-R10-C(R8)(C(O)OR9)2,-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-C(R8)(OR8)R9,-R10-N(R8)R9,-R10-N(R8)C(O)OR11,-R10-N(R8)C(O)R9,-R10-N(R8)C(NR8)R11,-R10-N(R8)S(O)2R11,-R10-N(R8)C(O)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9,-R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-N(R8)S(O)R9,-R10OR8,-R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-OS(O)2OR8,-R10-P(O)(OR8)R9,-R10-OP(O)(OR8)2,-R10-P(O)(OR8)2,-R10-SR8,-R10-S-R10-C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)R9,-R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)R8,-R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-SC(O)N(R8)R9,-R10-SC(S)N(R8)R9,-R10-S(O)R8,-R10-S(O)2R11,-R10-S(O)OR8,-R10-S(O)2OR8,-R10-S(O)2N(R8)R9,-R10-S(O)(NR8)R9；或R6為芳基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為雜環(huán)基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳烷基，-OR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為雜環(huán)烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳烷基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為金剛烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為金剛烷基烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；R7為氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)。
13.一種用于治療人體患有以血栓形成活性為特征的疾病的方法，該方法包含使患者服用治療有效量的選自具有下式的、為單一立體異構(gòu)體或其混合物形式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
和
式中A為-O-,-N(R5)-,或-S(O)n-,(式中n為0,1或2)；Z1和Z2獨(dú)立地為-O-,-N(R5)-,或-OCH2-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R9或-N(H)S(O)2R11；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR11、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)S(O)2R11或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R8；R3為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、脲基、胍基、-OR8、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10-C(O)N(R8)R9、-CH(OH)C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-R10-N(R8)R9、-C(O)OR8、-R10-C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、(1,2)四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)、或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R6為氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、-C(O)OR8,-R10-C(O)OR8,-R10-C(O)N(R8)R9,-C(O)-R10-N(R8)R9,-R10-C(O)R8,-R10-C(O)N(R8)N(R8)R9,-R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9),-C(R8)(OR8)C(O)OR9,-R10-C(R8)(C(O)OR9)2,-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-C(R8)(OR8)R9,-R10-N(R8)R9,-R10-N(R8)C(O)OR11,-R10-N(R8)C(O)R9,-R10-N(R8)C(NR8)R11,-R10-N(R8)S(O)2R11,-R10-N(R8)C(O)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9,-R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-N(R8)S(O)R9,-R10OR8,-R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-OS(O)2OR8,-R10-P(O)(OR8)R9,-R10-OP(O)(OR8)2,-R10-P(O)(OR8)2,-R10-SR8,-R10-S-R10-C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)R9,-R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)R8,-R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-SC(O)N(R8)R9,-R10-SC(S)N(R8)R9,-R10-S(O)R8,-R10-S(O)2R11,-R10-S(O)OR8,-R10-S(O)2OR8,-R10-S(O)2N(R8)R9,-R10-S(O)(NR8)R9；或R6為芳基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為芳烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為雜環(huán)基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳烷基，-OR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為雜環(huán)烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳烷基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為金剛烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6為金剛烷基烷基(被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)選擇性地取代烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；R7為氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基；R8和R9獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R10為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R11為烷基、芳基(選擇性地被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(選擇性地被鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)。烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芐烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作抗凝血?jiǎng)┑?、?Ⅰ)和(Ⅱ)的雙環(huán)嘧啶衍生物。在上述式中，A為－O－，－N(R
文檔編號(hào)C07D513/04GK1227553SQ97197218
公開(kāi)日1999年9月1日 申請(qǐng)日期1997年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月16日
發(fā)明者邁克爾·M·莫里西, 布拉德·巴克曼, 拉居·莫漢 申請(qǐng)人:舍林股份公司