一種肝素鈉專用吸附劑的制備
【專利摘要】一種肝素鈉專用吸附劑的制備：本發(fā)明在聚合中引入少量壬烯酸甲酯乳酸乙酯、四乙基-D-葡萄糖酸-1，6-內(nèi)酯作為共聚單體，以甲基異丁基甲醇作為致孔劑，提高了吸附劑的吸附能力。
【專利說明】
一種肝素鈉專用吸附劑的制備
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種吸附劑的方法，特別是一種肝素鈉專用吸附劑的制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 肝素的出現(xiàn)為眾多心腦血管疾病患者創(chuàng)造了生命的奇跡。目前肝素是世界上最有 效和臨床用量最大的抗凝血藥物，主要應(yīng)用于心腦血管疾病和血液透析治療，其中，其在血 液透析治療中是唯一有效的特效藥物。臨床應(yīng)用及研究顯示，肝素除具有抗凝血作用外，還 具有其他多種生物活性和臨床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌細(xì)胞(SMC)增生、促進(jìn) 纖維蛋白溶解等作用。此外，低分子肝素是由肝素原料藥作為原料進(jìn)一步加工成的一大類 抗血栓的藥物，具有更為廣泛的臨床醫(yī)學(xué)用途，成為治療急性靜脈血栓和急性冠脈綜合癥 (心絞痛、心肌梗塞)等疾病的首選藥物。
[0003] CN 104672349公開了一種肝素鈉純化方法，以共價(jià)結(jié)合的瓊脂糖凝膠-抗凝血酶 III為層析介質(zhì)，用平衡液溶解粗品肝素，緩慢通過親和層析介質(zhì)，循環(huán)吸附3次;吸附完成 后，用2-3個(gè)柱體積的洗滌液洗滌;再用2個(gè)柱體積的洗脫液將肝素洗下;最后加入提取液乙 醇，攪拌，沉淀，脫水，過濾，烘干，得效價(jià)大于180Uusp/mg的高純肝素鈉。
[0004] CN 102952206公開了一種大孔吸附樹脂提取肝素鈉的工藝方法，在傳統(tǒng)精制工序 中添加一步吸附過程，采用以聚苯乙烯為基材的AmberliteXADie吸附樹脂，對(duì)粗品肝素鈉 酸性溶液進(jìn)行吸附，再以氫氧化鈉洗脫劑脫附，最后經(jīng)過醇沉、干燥后處理得到效價(jià)大于 160U/mg的肝素納，能夠完全去除粗品中殘留的雜蛋白。
[0005] 以上專利及公知技術(shù)所使用吸附樹脂主要為普通大孔弱堿性陰離子交換樹脂，都 在一定程度上具有吸附肝素鈉能力較低，機(jī)械強(qiáng)度低，易破碎等缺點(diǎn)，影響到工業(yè)裝置的正 常運(yùn)行。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于:針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種肝素鈉專用吸附劑的制備。
[0007] 本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0008] 提供一種肝素鈉專用吸附劑的制備，通過以下步驟制得：
[0009] (1)水相的配制
[0010] 按重量份計(jì)，在壓力反應(yīng)釜中加入100份純水、0.5-2份化學(xué)分散劑，攪拌均勻;所 述化學(xué)分散劑選自聚乙烯醇、明膠、羥甲基纖維素；
[0011] (2)油相的配制
[0012] 按重量份計(jì)，將100份的苯乙烯、10-20份乙二醇雙丙烯酸酯、0.01-0.05份壬烯酸 甲酯乳酸乙酯、0.01-0.05份四乙基-D-葡萄糖酸-1，6-內(nèi)酯、0.5-2份過氧化物引發(fā)劑、10-40份致孔劑，致孔劑為甲基異丁基甲醇，攪拌均勻，得到油相；
[0013] (3)懸浮聚合反應(yīng)
[0014] 將步驟2)配好的油相溶液加到步驟1)中裝有已配制水相的反應(yīng)釜中，然后從70- 100°C反應(yīng)10_15h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；
[0015] (4)功能化處理
[0016]將步驟(3)制得的聚合物白球按照業(yè)內(nèi)公知的D201陰離子交換樹脂的氯甲基化工 藝和胺化工藝，稱取定量的樹脂白球放入反應(yīng)釜中，加入白球質(zhì)量2-4倍的氯甲醚，；白球質(zhì) 量2倍二氯乙烷，加入與白球同質(zhì)量的氯化鋅，并升溫至30-50°C，保溫10-20小時(shí)左右，結(jié)束 氯甲基化反應(yīng)，進(jìn)行胺化反應(yīng)，胺化時(shí)先把母液抽出，加入白球質(zhì)量2-5倍三甲胺水溶液，最 后升溫至30-50°C，保溫5-20小時(shí)左右，結(jié)束反應(yīng)，水洗放料，制得制得吸附肝素鈉專用樹 脂。
[0017] 因現(xiàn)有胺化工藝均使用的是三甲胺水溶液或鹽酸鹽溶液，而不是三甲胺甲醇溶 液，所以不存在甲醇污染產(chǎn)品的問題。
[0018] 所述化學(xué)分散劑選自聚乙烯醇、明膠或羥甲基纖維素。
[0019] 苯乙烯、乙二醇雙丙烯酸酯、壬烯酸甲酯乳酸乙酯、四乙基-D-葡萄糖酸-1，6-內(nèi) 酯、甲基異丁基甲醇、氯甲醚、氯化鋅、三甲胺水溶液均為市售產(chǎn)品。
[0020] 本發(fā)明具有以下效果
[0021] 1)本發(fā)明的方法使用甲基異丁基甲醇為致孔劑，其獨(dú)特的孔結(jié)構(gòu)對(duì)肝素鈉分子選 擇性高，從而具有較高的吸附效果，交換容量大、洗脫容易、物化性能穩(wěn)定，
[0022] 2)壬烯酸甲酯乳酸乙酯、四乙基-D-葡萄糖酸-1，6-內(nèi)酯單體的引入提高了吸附劑 的機(jī)械強(qiáng)度，從而延長了使用壽命長。
[0023] 2)該交換樹脂制備中無甲醇?xì)埩簦梢杂行У販p少機(jī)溶劑對(duì)肝素鈉的污染，可得 到高純度的肝素鈉。
【具體實(shí)施方式】
[0024]以下實(shí)例僅僅是進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不是限制本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0025] 實(shí)施例1:
[0026] (1)水相的配制
[0027] 在2000L反應(yīng)釜中加入1 OOOKg純水、5份明膠，攪拌均勻；
[0028] (2)油相的配制
[0029] 將lOOKg的苯乙烯、15Kg乙二醇雙丙烯酸酯、0.02Kg壬烯酸甲酯乳酸乙酯、0.03Kg 四乙基-D-葡萄糖酸-1，6-內(nèi)酯、0.8Kg過氧化物苯甲酰、30Kg甲基異丁基甲醇，攪拌均勻，得 到油相；
[0030] (3)懸浮聚合反應(yīng)
[0031] 將步驟2)配好的油相溶液加到步驟1)中裝有已配制水相的反應(yīng)釜中，將步驟2)配 好的油相溶液加到步驟1)中裝有已配制水相的反應(yīng)釜中，然后從80°C反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束 后，反應(yīng)混合物經(jīng)丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；
[0032] (4)功能化處理
[0033] 稱取200Kg樹脂白球放入2000L反應(yīng)釜中，加入白球質(zhì)量700Kg的氯甲醚，400Kg二 氯乙烷，200Kg的氯化鋅，并升溫至40°C，保溫15小時(shí)左右，，結(jié)束氯甲基化反應(yīng)，進(jìn)行胺化反 應(yīng)，胺化時(shí)先把母液抽出，加入600Kg三甲胺水溶液，最后升溫至40°C，，保溫12小時(shí)左右，結(jié) 束反應(yīng)，水洗放料，制得制得吸附肝素鈉專用樹脂。制得吸附肝素鈉專用樹脂所得產(chǎn)品編號(hào) 為KR-1。
[0034] 實(shí)施例2
[0035] (1)水相的配制
[0036] 在2000L反應(yīng)釜中加入lOOOKg純水、10份聚乙烯醇，攪拌均勻；
[0037] (2)油相的配制
[0038] 將lOOKg的苯乙烯、10Kg乙二醇雙丙烯酸酯、O.OlKg壬烯酸甲酯乳酸乙酯、O.OlKg 四乙基-D-葡萄糖酸-1，6-內(nèi)酯、0.5Kg過氧化物苯甲酰、10Kg甲基異丁基甲醇，攪拌均勾，得 到油相；
[0039] (3)懸浮聚合反應(yīng)
[0040] 將步驟2)配好的油相溶液加到步驟1)中裝有已配制水相的反應(yīng)釜中，將步驟2)配 好的油相溶液加到步驟1)中裝有已配制水相的反應(yīng)釜中，然后從l〇〇°C反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束 后，反應(yīng)混合物經(jīng)丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；
[0041 ] (4)功能化處理
[0042] 稱取300Kg樹脂白球放入1000L反應(yīng)釜中，加入白球質(zhì)量600Kg的氯甲醚，600Kg二 氯乙烷，300Kg的氯化鋅，并升溫至30°C，保溫20小時(shí)左右，，結(jié)束氯甲基化反應(yīng)，進(jìn)行胺化反 應(yīng)，胺化時(shí)先把母液抽出，加入600Kg三甲胺水溶液，最后升溫至30°C，，保溫20小時(shí)左右，結(jié) 束反應(yīng)，水洗放料，制得制得吸附肝素鈉專用樹脂。制得吸附肝素鈉專用樹脂所得產(chǎn)品編號(hào) 為KR-2。
[0043] 實(shí)施例3 [0044] (1)水相的配制
[0045] 在2000L反應(yīng)釜中加入lOOOKg純水、20份羥甲基纖維素，攪拌均勻；
[0046] (2)油相的配制
[0047] 將lOOKg的苯乙烯、20Kg乙二醇雙丙烯酸酯、0.05Kg壬烯酸甲酯乳酸乙酯、0.05Kg 四乙基-D-葡萄糖酸-1，6-內(nèi)酯、2Kg過氧化物苯甲酰、40Kg甲基異丁基甲醇，攪拌均勻，得到 油相；
[0048] (3)懸浮聚合反應(yīng)
[0049] 將步驟2)配好的油相溶液加到步驟1)中裝有已配制水相的反應(yīng)釜中，將步驟2)配 好的油相溶液加到步驟1)中裝有已配制水相的反應(yīng)釜中，然后從70°C反應(yīng)15h，反應(yīng)結(jié)束 后，反應(yīng)混合物經(jīng)丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；
[0050] (4)功能化處理
[00511 稱取lOOKg樹脂白球放入2000L反應(yīng)釜中，加入白球質(zhì)量400Kg的氯甲醚，200Kg二 氯乙烷，lOOKg的氯化鋅，并升溫至50°C，保溫10小時(shí)左右，，結(jié)束氯甲基化反應(yīng)，進(jìn)行胺化反 應(yīng)，胺化時(shí)先把母液抽出，加入500Kg三甲胺水溶液，最后升溫至50°C，保溫5小時(shí)左右，結(jié)束 反應(yīng)，水洗放料，制得制得吸附肝素鈉專用樹脂。制得吸附肝素鈉專用樹脂所得產(chǎn)品編號(hào)為 KR-30
[0052] 對(duì)比例1
[0053]步驟2中不加入壬烯酸甲酯乳酸乙酯，其它同實(shí)施例1。所得產(chǎn)品編號(hào)為KR-4。
[0054] 對(duì)比例2
[0055] 步驟2中不加入四乙基-D-葡萄糖酸-1，6-內(nèi)酯，其它同實(shí)施例1。所得產(chǎn)品編號(hào)為 KR-5〇
[0056] 對(duì)比例3
[0057] 步驟1中甲基異丁基甲醇換為甲苯，其它同實(shí)施例1。所得產(chǎn)品編號(hào)為KR-6。
[0058] 實(shí)施例7.樹脂處理效果評(píng)價(jià)，見表1:
[0059]先將酶解提取液冷卻至室溫，仔細(xì)撈除浮于液面的油脂薄片層，控制升溫至45度， 停止加熱，在攪拌下加入事先預(yù)處理好的實(shí)施例1-3及對(duì)比例1-3制得的樹脂，已有效的吸 附料液中的肝素鈉成分，新樹脂的用量為料液的3%，用過后的再生樹脂應(yīng)酌情加大其用 量，攪拌、吸附處理3個(gè)小時(shí)后靜置過濾，濾液可作為生產(chǎn)治療冠心病的新藥冠心舒的原料。 將上述已經(jīng)吸附有肝素成分的樹脂先用清水充分漂洗，干凈后，再用一倍的1.2mol/L氯化 鈉溶液對(duì)洗滌好的樹脂進(jìn)行肝素鈉操作:洗脫時(shí)間為1小時(shí)。濾干樹脂，將洗脫液予以合并。 將上述所得的洗脫液調(diào)節(jié)到PH=10,攪拌30分鐘后，靜置，然后仔細(xì)的析出上層清液，下部 沉淀物盡量的抽濾至干。合并清液和濾液，加入乙醇沉淀過夜，翌日，仔細(xì)地烘吸出上層清 液，收集下部沉淀物，抽濾至干，經(jīng)真空烘干，即得肝素鈉粗品，再經(jīng)靜止過濾等精制工序得 到肝素鈉精品。計(jì)算不同工藝做出的專利樣品反復(fù)使用300次后對(duì)肝素的最大交換量％，并 與D201大孔強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂進(jìn)行比較
[0000]表1:實(shí)施例中產(chǎn)品反復(fù)使用100次后對(duì)肝素鈉的最大交換量％ .
[0061]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種肝素鈉專用吸附劑的制備，其特征在于，包括以下步驟： (1) 水相的配制 按重量份計(jì)，在壓力反應(yīng)釜中加入100份純水、0.5-2份有機(jī)化學(xué)分散劑，攪拌均勻；所 述化學(xué)分散劑選自聚乙烯醇、明膠、羥甲基纖維素。 (2) 油相的配制 按重量份計(jì)，將100份的苯乙烯、10-20份乙二醇雙丙烯酸酯、0.01-0.05份壬烯酸甲酯 乳酸乙酯、0.01-0.05份四乙基-D-葡萄糖酸-1，6-內(nèi)酯、0.5-2份過氧化物引發(fā)劑、10-40份 致孔劑，致孔劑為甲基異丁基甲醇，攪拌均勻，得到油相； (3) 懸浮聚合反應(yīng) 將油相溶液加到步驟1)中裝有已配制水相的反應(yīng)釜中，然后從70-100°C反應(yīng)10_15h， 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球； (4) 功能化處理 將步驟(3)制得的聚合物白球按照業(yè)內(nèi)公知的D201陰離子交換樹脂的氯甲基化工藝和 胺化工藝，稱取定量的樹脂白球放入反應(yīng)爸中，加入白球質(zhì)量2-4倍的氯甲醚，；白球質(zhì)量2 倍二氯乙烷，加入與白球同質(zhì)量的氯化鋅，并升溫至30-50°C，保溫10-20小時(shí)左右，結(jié)束氯 甲基化反應(yīng)，進(jìn)行胺化反應(yīng)，胺化時(shí)先把母液抽出，加入白球質(zhì)量2-5倍三甲胺水溶液，最后 升溫至30-50°C，保溫5-20小時(shí)左右，結(jié)束反應(yīng)，水洗放料，制得制得吸附肝素鈉專用樹脂。
【文檔編號(hào)】C08F8/24GK106065042SQ201510943506
【公開日】2016年11月2日
【申請(qǐng)日】2015年12月18日 公開號(hào)201510943506.0, CN 106065042 A, CN 106065042A, CN 201510943506, CN-A-106065042, CN106065042 A, CN106065042A, CN201510943506, CN201510943506.0
【發(fā)明人】王琪宇, 馬駿
【申請(qǐng)人】王金明