專利名稱：制備13－順－視磺酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與11-順、13-順-視黃酸到13-順-視黃酸的光化學(xué)異構(gòu)化的方法有關(guān)。以下式
為特征的13-順-視黃酸是一種活性物質(zhì)，它在各種治療中有廣泛的實(shí)際應(yīng)用，尤其被用于治療痤瘡。
在“類胡蘿卜素及其相關(guān)化合物.Part XVIII.Wittig類型反應(yīng)合成順和二-順-多烯化合物”，Paddenten G，Weedon B.C.L，化學(xué)會(huì)雜志.(C)1968，1984-1997頁中，敘述了一種制備這一產(chǎn)物的方法，它包括在室溫醚溶劑和甲醇鈉存在下的式(II)
其中X是-鹵原子的[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基]三苯基磷鎓鹵化物與式(III)
的5-羥基-4-甲基-2(5-H)呋喃酮的Wittig縮合。然而，這一方法顯示的缺點(diǎn)是得到了希望產(chǎn)物與下面的異構(gòu)體的混合物式(IV)
的11-順、-13-順-視黃酸和式(V)
的11-反、13-反視黃酸(即維生素A酸)。得到的與異構(gòu)體(IV)相比占少數(shù)量和與那些異構(gòu)體(V)相比或多或少的產(chǎn)物(I)，必須再經(jīng)常規(guī)的硅膠色譜法通過分級(jí)結(jié)晶從混合物中分離，這些處理進(jìn)一步降低了產(chǎn)率。
歐洲專利EP0111325中敘述了一種制備13-順-視黃酸的方法，其特點(diǎn)在于這樣的事實(shí)，產(chǎn)物(II)和產(chǎn)物(III)之間的Wittig縮合是在-10℃到-50℃間的低溫下于醇溶劑和在包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀的堿存在下發(fā)生的。按照這種方法，得到了相對于起始產(chǎn)品(III)計(jì)算90％的轉(zhuǎn)化；反應(yīng)產(chǎn)物是由含10％到30％之間的異構(gòu)體(I)和70％到90％之間的異構(gòu)體(IV)的混合物組成的。這樣的混合物，或單獨(dú)的預(yù)先從上述混合物中分離出的異構(gòu)體(IV)，在基于硅或基于鈀的催化劑存在下，進(jìn)行一異構(gòu)化過程就能把產(chǎn)物(IV)轉(zhuǎn)化成13-順-視黃酸。
盡管這一方法使得13-順-視黃酸以比前面文獻(xiàn)中所述的方法得到更高的產(chǎn)率，它的缺點(diǎn)表現(xiàn)在式(IV)的11-順、13-順-視黃酸的異構(gòu)化是與含過渡金屬如銠和鈀的催化劑發(fā)生的，它們是極其昂貴的。而且，從含前述催化劑的粗反應(yīng)產(chǎn)物中按現(xiàn)行的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)所要求的化學(xué)純度回收13-順-視黃酸是非常困難的。
德國專利DE 4313089敘述了一種制備13-順-視黃酸的方法，其中5-羥基-4-甲基-呋喃酮(III)與[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4 戊二烯基]三芳基磷鎓鹽的反應(yīng)是在氫氧化鋰和二甲基甲酰胺存在下在10℃到-9℃之間進(jìn)行的，得到了13-順-視黃酸和11-順、13-順-視黃酸的鋰鹽混合物，隨后將其溶于水中并通過加入硫酸轉(zhuǎn)化成它們各自的酸。由兩種酸的混合物組成的殘余物回收，然后溶于醇溶劑中，隨后進(jìn)行光化學(xué)異構(gòu)化得到了13-順-視黃酸。
盡管這一方法在異構(gòu)化過程不需要使用上述催化劑上比前面的方法顯示出相當(dāng)?shù)母纳疲@示出的一系列缺點(diǎn)在于光化學(xué)異構(gòu)化必須對預(yù)先從反應(yīng)溶劑中分離出的來自于Wittig縮合反應(yīng)的異構(gòu)體混合物進(jìn)行。而且前述的視黃酸并不很易溶于與光化學(xué)異構(gòu)化相匹配的反應(yīng)溶劑中。事實(shí)上，光化學(xué)異構(gòu)化必須只在含低于10％濃度的酸的混合物的前述溶劑的溶液中進(jìn)行。這種類型的光化學(xué)異構(gòu)化，如應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模，需要大量的溶劑，這從過程經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)以及從進(jìn)行這一作業(yè)的操作安全的觀點(diǎn)是不利的。除此之外，這種類型的反應(yīng)中有機(jī)溶劑的使用需要特別的設(shè)備和高昂的防火和防爆系統(tǒng)。而且，酸的混合物在有機(jī)溶劑中是相當(dāng)不穩(wěn)定的。由于這些原因，已經(jīng)感到提供一種沒有現(xiàn)有技術(shù)已知方法的缺點(diǎn)的生產(chǎn)13-順-視黃酸的方法的需要。
發(fā)明者現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)了一種在光敏化劑存在下在室溫通過光化學(xué)異構(gòu)化把式(IV)的11-順、13-順視黃酸轉(zhuǎn)化成13-順-視黃酸的方法。其特征在于它是對所說的11-順、13-順視黃酸(IV)的堿金屬鹽水溶液進(jìn)行的。
作為本發(fā)明起因的異構(gòu)化方法特別表現(xiàn)出如下優(yōu)點(diǎn)i)水溶液中的11-順、13-順視黃酸的堿金屬鹽比相應(yīng)的未離解的酸更穩(wěn)定；ii)對堿金屬鹽和在水溶液中進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)比對未離解的酸和在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的異構(gòu)化反應(yīng)更快；iii)在光化學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)中使用水溶液而不是已知的光化學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)中的有機(jī)溶劑，大大地降低了對參與這些體系的操作者的危險(xiǎn)程度；iv)增大規(guī)模成為可能，有機(jī)溶劑使用中有關(guān)的火災(zāi)和爆炸的危險(xiǎn)性降低了。v)使用水而不是有機(jī)溶劑顯示出明顯的經(jīng)濟(jì)節(jié)約，而且使得操作過程的水處理比較不煩瑣；vi)水溶液中的異構(gòu)化可對濃度最高達(dá)30％的溶液進(jìn)行。
用于進(jìn)行11-順、13-順-視黃酸光化學(xué)異構(gòu)化的照射是波長330nm的可見光，因此，照射波長比在有機(jī)溶劑中對相應(yīng)的11-順、13-順-視黃酸進(jìn)行光化學(xué)異構(gòu)化的波長353nm明顯要短。盡管作為在本光化學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)中所用的光敏化劑可以是中國紅(bengal rose)，二苯基二硫化物、尾孢菌素(cercosporin)和葉綠素，但得到最好結(jié)果的光敏化劑是中國紅。
本發(fā)明的光化學(xué)異構(gòu)化方法優(yōu)選對11-順、13-順-視黃酸的鉀鹽或鈉鹽或?qū)?3-順-視黃酸(I)、11-順、13-順-視黃酸(IV)和11-反、13-反-視黃酸的鉀鹽混合物進(jìn)行，特別是當(dāng)這種類型的反應(yīng)用于在希望的產(chǎn)品中富集來自上述的磷鎓鹽(II)和產(chǎn)物(III)之間的Wittig縮合的前述酸的混合物時(shí)。
Wittig反應(yīng)優(yōu)選按不同的操作過程進(jìn)行，例如象在“類胡蘿卜素及其相關(guān)化合物.Part XVIII.Wittig類型反應(yīng)合成順和二-順-多烯化合物”，Paddenten G.，Weedon B.C.L.，化學(xué)會(huì)雜志.(C)1968，1984-1997頁中所述的，是在室溫醚溶劑中和甲醇鈉存在下，或如在專利EP115325中所述的，在醇溶劑優(yōu)選乙醇、在-10℃到-50℃之間、在堿金屬氫氧經(jīng)物、優(yōu)選氫氧化鉀存在下進(jìn)行。
來自Wittig縮合的鹽可直接進(jìn)行本發(fā)明主題方法的光化學(xué)異構(gòu)化，或進(jìn)行一系列的純化處理，也涉及中間體的酸化和有機(jī)溶劑中的萃取。在任何情況下，一旦這些酸被純化，在使用按照本發(fā)明的方法進(jìn)行光化學(xué)異構(gòu)化之前，它們要預(yù)先用堿金屬氫氧化物的水溶液處理再轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽。
來自本發(fā)明主題的光化學(xué)異構(gòu)化方法的反應(yīng)混合物接著用強(qiáng)無機(jī)酸優(yōu)選硫酸酸化，希望的產(chǎn)物可用不同的操作技術(shù)回收。
例如，它可僅通過過濾從水溶液中沉淀出的產(chǎn)品而回收。另一可供選擇的方法是，例如可把氯仿加入異構(gòu)化過程的水溶液混合物，然后酸化混合物。在這種情況下，除去水相，并除去經(jīng)適當(dāng)洗滌的有機(jī)相溶劑。
最后，產(chǎn)物可如下回收來自酸化光化學(xué)異構(gòu)化的水溶液用乙酸乙酯/己烷(4∶1)萃取，含有希望產(chǎn)物的有機(jī)相接著用甲醇/水(3∶1)洗滌，干燥并蒸發(fā)濃縮。任何情況下，希望產(chǎn)物的酸化回收和僅是過濾從水溶液中沉淀的產(chǎn)品顯然是優(yōu)選的方法。用作為本發(fā)明主題的合成方法得到的產(chǎn)品，如需要，可被結(jié)晶，而且當(dāng)用乙酸乙酯作結(jié)晶溶劑時(shí)，得到了最好的結(jié)果。
下面給出的實(shí)施例是做為例子，但是，它們并不局限根據(jù)本發(fā)明的異構(gòu)化方法的其它可能性。實(shí)施例111-順、13-順-視黃酸，13-順-視黃酸和11-反、13-反-視黃酸鉀鹽異構(gòu)體混合物的制備75克3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯和103克三苯基磷氫氯化物溶于600ml甲醇中以得到產(chǎn)物(II)。攪拌過夜后，加入76克(III)和90克KOH，1小時(shí)后，得到的混合物用450克水稀釋，最后蒸發(fā)有機(jī)溶劑。
水相中含視黃酸的比例如下(通過HPLC分析)13-順-視黃酸21.93％；11-順、13-順-視黃酸67.4％；和11-反、13-反-視黃酸7.26％水相重800克。實(shí)施例2直接對來自實(shí)施例1所述反應(yīng)的水相進(jìn)行光化學(xué)異構(gòu)化上面所得250克混合物放入玻璃反應(yīng)器并用8瓦日立牌F8T5/CW燈在1毫克的中國紅存在下照射。2小時(shí)后，HPLC顯示如下組成13-順-視黃酸，66.22％；11-順、13-順-視黃酸，0.6％；和11-反、13-反-視黃酸33.19％。
上面所得反應(yīng)混合物酸化并用乙酸乙酯/己烷(4∶1)的混合物萃取三次。有機(jī)相連續(xù)用甲醇/水(3∶1)洗滌。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)溶劑。殘余物由占95％的希望的13-順-視黃酸的視黃酸類組成。經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶，得15克99％純度的希望產(chǎn)物，根據(jù)起始的3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯計(jì)算，產(chǎn)率是50％。實(shí)施例3對來自實(shí)施例1的預(yù)先酸化和再成鹽的混合物的光化學(xué)異構(gòu)化100克如實(shí)施例1所述的在縮合結(jié)束所得的水相在冷時(shí)用稀硫酸酸化，混合物用80ml乙醚萃取三次。合并的有機(jī)相用50ml水/甲醇(3∶1)洗滌兩次，然后單獨(dú)用水洗滌。蒸除預(yù)先干燥的醚有機(jī)相所得殘余物重11克并具有與實(shí)施例1中所報(bào)道的對于相應(yīng)的鹽的視黃酸類同樣的組成(根據(jù)HPLC分析)。這11克產(chǎn)物溶入20ml含24克KOH的水中。向其中加入0.1毫克中國紅，然后讓產(chǎn)物進(jìn)行光照2小時(shí)，得到了根據(jù)HPLC分析具有如下組成的混合物13-順-視黃酸，67.11％；11-順、13-順-視黃酸；0.7％；和11-反、13-反-視黃酸產(chǎn)物32.3％。
所希望的13-順-視黃酸的回收是在冷時(shí)用稀硫酸酸化混合物并通過過濾收集沉淀物進(jìn)行的。
后面的產(chǎn)物用水直接在濾器上洗滌，最后干燥并用乙酸乙酯結(jié)晶給出5.8克的99％純度的產(chǎn)物。
另一可供選擇的方法是把氯仿加入異構(gòu)化混合物中，隨后混合物在保持?jǐn)嚢璧耐瑫r(shí)酸化。下一步有機(jī)相用水洗滌，干燥并蒸發(fā)得一殘余物，經(jīng)己烷結(jié)晶，得到了6.2克的13-順-視黃酸，隨后用乙酸乙酯重結(jié)晶給出5.5克的99％純度的希望產(chǎn)物。比較實(shí)施例為了比較，等量的溶于130ml加有0.1毫克的中國紅的乙醇中的異構(gòu)體混合物(11克)用同樣的裝置照射4小時(shí)，得到了與如上所述的在濃縮水相中對鉀鹽操作觀察的同樣的產(chǎn)物分布。實(shí)施例4視黃酸(I)、(IV)和(V)混合物的制備向300ml甲醇中加入50克3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯和80克三苯基磷bromhydrate(溴水合物)。混合物攪拌過液后，蒸發(fā)溶劑，粗反應(yīng)產(chǎn)物用500ml無水乙醚再稀釋。反應(yīng)混合物然后用50ml從6.9克金屬鈉制備的甲醇鈉處理。20分鐘后，加入10ml醚中的8克(III)。1小時(shí)后，混合物用200ml己烷稀釋并用100ml甲醇/水混合物(1∶1)萃取三次。視黃酸混合物用100ml醚從酸化了的甲醇水中萃取三次。隨后醚相用水/醇混合物(3∶1)洗滌，然后用水和氯化鈉洗滌。有機(jī)相干燥，溶劑蒸發(fā)。然后就得到了33克的混合物，根據(jù)HPLC分析，組成是13-順-視黃酸(I)23％；11-順、13-順-視黃酸(IV)64％；11-反、13-反-視黃酸(V)13％。實(shí)施例5光化學(xué)異構(gòu)化上面實(shí)施例中得到的33克視黃酸(I)、(IV)和(V)的混合物溶于含9.2克KOH的60ml水中。向其加入0.1mg的中國紅，混合物進(jìn)行光照2小時(shí)，得到一根據(jù)HPLC分析顯示如下組成的混合物13-順視黃酸，65.7％；11-順、13-順-視黃酸24.2％；和11-反、13-反-視黃酸10.1％。
希望的13-順-視黃酸的回收是在冷時(shí)用稀硫酸酸化混合物并通過過濾收集沉淀物得到的。
后者用水直接在濾器上洗滌，最后干燥并用乙酸乙酯結(jié)晶得到99％純度和53％產(chǎn)率的產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種方法，通過光化學(xué)異構(gòu)化在室溫、在光敏化劑存在下把式(IV)
的11-順、13-順-視黃酸轉(zhuǎn)化成13-順-視黃酸(I)
其特征在于該方法是對所說的11-順、13-順-視黃酸(IV)的堿金屬鹽的水溶液進(jìn)行的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于用于進(jìn)行11-順、13-順-視黃酸光化學(xué)異構(gòu)化成13-順視-黃酸的照射是用波長330nm的可見光。
3.根據(jù)權(quán)利要求1到2的任一方法，其特征在于光敏化劑是中國紅。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3的任一方法，其特征在于它是對11-順、13-順-視黃酸的鉀鹽或鈉鹽進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4的任一方法，其特征在于用于富集產(chǎn)物(I)的混合物還含有來自式(II)
其中X是一鹵素的[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基]三苯基磷鎓的鹵化物與式(III)
的5-羥基-4-甲基-2(5-H)-呋喃酮在室溫于醚溶劑中和甲醇鈉存在的Wittig縮合產(chǎn)物(I)和(V)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到4的任一方法，其特征在于它是對含有來自式(II)
其中X是一鹵素的[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基]三苯基磷鎓的鹵化物與式(III)
的5-羥基-4-甲基-2(5-H)-呋喃酮在-10℃到-50℃之間于醇溶劑中并在由堿金屬氫氧化物組成的堿存在下進(jìn)行的Wittig縮合的普通異構(gòu)體(IV)和(I)的混合物進(jìn)行的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6的任一方法，其特征在于來自光化學(xué)異構(gòu)化的反應(yīng)混合物隨后用一無機(jī)強(qiáng)酸酸化，期望產(chǎn)物通過過濾從水溶液中沉淀的產(chǎn)物回收。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于回收的產(chǎn)物用乙酸乙酯結(jié)晶。
全文摘要
11－順、13－順－視磺酸到13－順－視磺酸的光化學(xué)異構(gòu)化,其特征在于它是在所說的11－順、13－順－視磺酸的堿金屬鹽的水溶液中進(jìn)行。
文檔編號(hào)C07C51/353GK1186070SQ9712592
公開日1998年7月1日 申請日期1997年12月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月27日
發(fā)明者安杰洛·G·馬格努恩 申請人:梅格實(shí)驗(yàn)室公司