專利名稱：(±)－3,4－二羥基丁酸的旋光拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于(±)-3，4-二羥基丁酸的旋光拆分方法。而且，本發(fā)明是關(guān)于用按照上述旋光拆分方法生產(chǎn)的旋光的3，4-二羥基丁酸來生產(chǎn)旋光的3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法。按照本發(fā)明生產(chǎn)的旋光的3-羥基-γ-丁內(nèi)酯能被容易地引入許多用作醫(yī)藥試劑合成原料的各種旋光物質(zhì)，例如旋光的3-羥基四氫呋喃、旋光的4-羥基吡咯烷酮、旋光的3-羥基吡咯烷和旋光的1-氨基-2，3-二羥基丙烷中，并是手性合成的重要化合物。例如，通過還原旋光的3-羥基-γ-丁內(nèi)酯得到的旋光的3-羥基四氫呋喃可用作合成HIV蛋白酶抑制劑，VX-478的原料(參見J.Am.Chem.Soc.，Vol.117，page 1181(1995)和WO 94/05639)。
下面用于生產(chǎn)旋光的3，4-二羥基丁酸的方法是已知的傳統(tǒng)方法(1)包括氧化旋光的葡萄糖源的方法(日本公開號平4-338359)；(2)包括還原旋光的蘋果酸衍生物的方法(日本專利公開號平4-149152和平6-172256)；和(3)包括用二甲氧基馬錢子堿旋光拆分(±)-3，4-二羥基丁酸的方法[參見J.Am.Chem.Soc.，Vol.42，page 2314(1920)和Optical Resolution Procedures forChemical Compounds，vol.2，Acids Partl，page 83(Optical ResolutionInformation Center)]。
然而，方法(1)需要用硅膠色譜法除去與旋光的3，4-二羥基丁酸一起產(chǎn)生的副產(chǎn)物乙醇酸。根據(jù)方法(2)，用作原料的旋光的蘋果酸和用作還原劑的硼氫化鈉價格昂貴。此外，方法(3)使用低價格很難買到的二甲氧基馬錢子堿(一種生物堿)作為拆分試劑，因此該方法不適用于工業(yè)方法。
所以，需要一種用以低價格容易買到的拆分試劑來旋光拆分原料(±)-3，4-二羥基丁酸的方法。
本發(fā)明的目的是提供一種用以低價格容易買到的拆分試劑來旋光拆分原料(±)-3，4-二羥基丁酸的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種生產(chǎn)旋光的3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法，包括用以低價格容易買到的拆分試劑來旋光拆分原料(±)-3，4-二羥基丁酸并閉環(huán)所得到的旋光的3，4-二羥基丁酸。
更準確地說，本發(fā)明的第一個方面是提供一種光學拆分(±)-3，4-二羥基丁酸的方法，包括將(±)-3，4-二羥基丁酸與旋光的伯胺或仲胺反應(yīng)。
另外，本發(fā)明的第二個方面是提供一種生產(chǎn)旋光的3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法，包括通過(±)-3，4-二羥基丁酸與旋光的伯胺或仲胺反應(yīng)來光學拆分(±)-3，4-二羥基丁酸并且閉環(huán)所得到的旋光的3，4-二羥基丁酸。
本發(fā)明的旋光拆分方法需要用旋光的的伯胺或仲胺作為拆分試劑。更準確地說，采用旋光的1-(對甲苯基)乙胺、旋光的赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、旋光的1-(對異丙苯基)乙胺、旋光的1-乙基芐胺、旋光的N-(2-羥基)乙基-α-甲基芐胺、旋光的1-(1-萘基)乙胺、旋光的1-苯基2-(對-甲苯基)乙胺和旋光的2-苯基-3-甲基丁胺作拆分試劑。其中，優(yōu)選旋光的1-(對-甲苯基)乙胺和旋光的赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。旋光的伯胺或仲胺的用量隨意，沒有明確的限制，但是，考慮到拆分的高效率和高純度，胺的優(yōu)選用量在(±)-3，4-二羥基丁酸的0.4-1當量之間。
通過這樣的拆分試劑的作用，形成了對應(yīng)于(+)-3，4-二羥基丁酸和(-)-3，4-二羥基丁酸的非對映異構(gòu)體鹽。例如，當使用(+)-1-(對甲苯基)乙胺為拆分試劑時，形成了(+)-3，4-二羥基丁酸·(+)-1-(對甲苯基)乙胺鹽和(-)-3，4-二羥基丁酸·(+)-1-(對甲苯基)乙胺鹽。例如，當使用(-)-赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇為拆分試劑時，形成了(+)-3，4-二羥基丁酸·(-)-赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇鹽和(-)-3，4-二羥基丁酸·(-)-赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇鹽。這些非對映異構(gòu)體鹽可通過旋光的胺鹽和例如通過用堿水解(±)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯生產(chǎn)的(±)-3，4-二羥基丁酸的鹽反應(yīng)形成。通過利用在溶劑中溶解度的不同來分離這些非對映異構(gòu)體鹽，將外消旋的(±)-3，4-二羥基丁酸旋光拆分成(+)-3，4-二羥基丁酸和(-)-3，4-二羥基丁酸。
這里所用的試劑包括醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丙醇；酮，如丙酮、甲基異丁基酮；酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳烴，如苯、甲苯和二甲苯；脂族烴，如正己烷、正庚烷和環(huán)己烷；醚，如乙醚、二異丙基醚、二噁烷、四氫呋喃、四氫吡喃和叔丁基甲基醚；水；或上述溶劑混合物。考慮到高純度的旋光的3，4-二羥基丁酸的回收，其中，優(yōu)選溶劑是水、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚或其混合物。
溶劑用量的變化取決于溶劑類型、溶解度和結(jié)晶溫度，因此，溶劑用量不能明確限定。然而，溶劑的一般用量為每摩爾旋光的伯胺或仲胺150-1500ml。根據(jù)所用溶劑的用量和類型及其溶解溫度，可適當選擇結(jié)晶溫度。但從經(jīng)濟的角度，優(yōu)選結(jié)晶溫度在-10～50℃之間。
本發(fā)明的旋光拆分方法實施如下。將(±)-3，4-二羥基丁酸溶解或懸浮在適當?shù)娜軇┲?，加入溶解在適當溶劑中的旋光的伯胺或仲胺，然后加熱溶解，并將所得溶液冷卻至超飽和狀態(tài)。向所得溶液中加入少量晶種，與用作原料的相同的旋光的伯胺或仲胺的非對映異構(gòu)體鹽[(+)-3，4-二基丁酸·(-)-1-(對-甲苯基)乙胺鹽、(-)-3，4-二羥基丁酸·(+)-1-(對-甲苯基)乙胺鹽、(+)-3，4-二羥基丁酸·(+)-赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇鹽、(-)-3，4-二羥基丁酸·(-)-赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇鹽等]，以沉積出微溶的相同的非對映異構(gòu)體鹽，然后將其分離出來。
關(guān)于分離上述回收的非對映構(gòu)體鹽的方法，可以使用如過濾和離心方法。用適當?shù)娜軇┘兓梅菍τ钞悩?gòu)體鹽，然后用堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀和甲醇鈉處理來回收用作拆分試劑的旋光的伯胺或仲胺。然后，通過酸如鹽酸、硫酸、磷酸和對甲苯磺酸的作用回收(+)-3，4-二羥基丁酸或(-)-3，4-二羥基丁酸。而且，通過酸處理和隨后任選的堿處理的順序操作，上述過程也能滿意地進行。
按照已知方法，通過閉環(huán)反應(yīng)將上述回收的旋光的3，4-二羥基丁酸轉(zhuǎn)變成3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。
通過3-氯-1，2-丙二醇與氰化鈉和氰化鉀反應(yīng)生產(chǎn)3，4-二羥基丁腈并將其水解可生產(chǎn)用作本發(fā)明生產(chǎn)方法的原料的(±)-3，4-二羥基丁酸。這樣，得到的(±)-3，4-二羥基丁酸進一步進行環(huán)化作用產(chǎn)生(±)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯，然后，通過堿如氫氧化鈉水溶液作用打開內(nèi)酯環(huán)得到(±)-3，4-羥基丁酸的鹽結(jié)合下述實施例描述本發(fā)明，但是本發(fā)明不受這些實施例的限制。
另外，在下述實施例中，3，4-二羥基丁酸縮寫為DHB；1-(對-甲苯基)乙胺縮寫為TEA；赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇縮寫為ADPE。實施例1將由(±)-3-二羥基-γ-丁內(nèi)酯和氫氧化鈉水溶液反應(yīng)回收的(±)-DHB(615毫克；5.12毫摩爾)溶解到丙酮(7毫升)中，然后在攪拌下，向其中滴加溶解在丙酮(3毫升)中的(+)-TEA(659毫克；4.87毫摩爾)。滴加后，將所得混合物在室溫下靜置3小時，然后，過濾沉積的白色結(jié)晶，回收(-)-DHB·(+)-TEA鹽(286毫克；1.12毫摩爾)。以所用的(±)-DHB為基準的(-)-DHB的產(chǎn)率是43.8％；鹽熔點是128-130.5℃。
將2-丙醇(0.7毫升)加入到所得到的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(282毫克；1.11毫摩爾)中，加熱使鹽溶解，然后加入丙酮(1毫升)，將所得混合物在室溫下靜置過夜。過濾沉積的結(jié)晶，回收白色結(jié)晶的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(187毫克，0.733毫摩爾)。其熔點是138.5～141.5℃。用氫氧化鈉溶液處理該產(chǎn)物回收(+)-TEA，然后用鹽酸將所得的(-)-DHB內(nèi)酯化，回收(S)-(-)-3-羥基-r-丁內(nèi)酯。它的比旋光為[α]D31＝-54 0°(C0.5，乙醇)。此外，用苯甲酰氯使(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯苯甲酰化，然后，用硅膠色譜提純并用高效液相色譜分析光學純度。旋光純度為71.4％ee。高效液相色譜檢測條件；柱CHIRALPAKAD(Daicel Chemical Industry制造)流動相2-丙醇/正己烷(1∶9)流動速率0.5毫升/分鐘檢測波長254nm。實施例2實施例2-1將(+)-TEA(1220毫克；9.02毫摩爾)懸浮于水(10毫升)中，向所得的懸浮液中滴加溶解在水(10毫升)中的(±)-DHB(1233毫克；10.27毫摩爾)。滴加后，將懸浮液在室溫下攪拌18小時并在50℃攪拌8小時。在減壓條件下濃縮水溶液，然后加入乙醇(5毫升)并隨后加入苯(5毫升)反復(fù)濃縮，回收(±)-DHB·(+)-TEA鹽(2636毫克)的濃縮液。實施例2-2將(-)-DHB·(+)-TEA鹽的晶種加入到實施例2-1中回收的874毫克濃縮液中，然后通過研磨，使溶液固化并轉(zhuǎn)變?yōu)闇\黃色結(jié)晶。向結(jié)晶中加入乙醇和乙酸乙酯(1∶1；3毫升)的混合溶劑，加熱混合物至70℃，使其部分溶解，然后靜置過夜。過濾沉積的結(jié)晶，回收白色結(jié)晶狀的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(381毫克；1.49毫摩爾)。以(±)-DHB為基準的(-)-DHB的產(chǎn)率是82.7％，且鹽的熔點為137-144℃。
向所得的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(377毫克；1.48毫摩爾)中加入乙醇(1.6毫升)，加熱溶解，向所得混合物中加入乙酸乙酯(1.6毫升)，將溶液靜置過夜。過濾所得結(jié)晶，回收白色結(jié)晶狀的(-)-DHB·(+)TEA鹽(274毫克；1.07毫摩爾)。以(±)-DHB為基準的得到的(-)-DHB的收率為59.6％；鹽的比旋光是[α]D31＝-2.1°(C1.0，乙醇)；鹽的熔點為142-147℃。分解部分鹽，然后用鹽酸使其內(nèi)酯化，回收(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。比旋光是[α]D31＝67.7°(C0.3，乙醇)。此外，用高效液相色譜分析純度。旋光純度為87.2％ee。
另外，將乙醇(1.5毫升)加入(-)-DHB·(+)-TEA鹽(157毫克；0.615毫摩爾)中，加熱所得混合物至70℃使鹽完全溶解，然后加入乙酸乙酯(1.5毫升)，將所得溶液置靜過夜。過濾所得白色結(jié)晶，回收純化的(-)-DHB.(+)-TEA鹽(114毫克；0.446毫摩爾)。鹽的比旋光是[α]D31＝-3.2°(C0.9，乙醇)。熔點是147-148℃。分解產(chǎn)物后，用鹽酸進行內(nèi)酯化，回收(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。比旋光為[α]D31＝-67.9°(C0.3，乙醇)。用高效液相色譜分析純度，旋光純度為96.7％ee。拆分效率是41.7％。實施例2-3將乙醇(2.2毫升)加入到實施例2-1中回收的(±)-DHB·(+)-TEA鹽的867毫克濃縮液中，然后加熱溶解。向所得溶液中加入叔丁基甲基醚(2.2毫升)，將所得混合物在室溫下靜置過夜。過濾沉淀的晶體，回收白色結(jié)晶狀的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(333毫克；1.31毫摩爾)。以(±)-DHB為基準，所得(-)-DHB的產(chǎn)率是70.6％，鹽熔點是139～145℃。
向所得(-)-DHB·(+)-TEA鹽(333毫克1.31毫摩爾)中加入乙醇(1.7毫升)，加熱溶解，向所得混合物中加入叔丁基甲基醚(1.7毫升)，將溶液在室溫下靜置過夜。過濾所得的結(jié)晶，回收白色結(jié)晶狀的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(256毫克；1.01毫摩爾)。以所用的(±)-DHB為基準，所得(-)-DHB的產(chǎn)率是54.2％；鹽的熔點是145-146℃。
另外，將乙醇(2.5毫升)加入到(-)-DHB·(+)-TEA鹽(256毫克；1.01毫摩爾)中，加熱溶解所得混合物，向所得溶液中加入叔丁基甲基醚(2.5毫升)，將溶液在室溫下靜置4小時。過濾所得結(jié)晶，回收白色結(jié)晶狀的純化的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(184毫克；0.72毫摩爾)。以所用的(±)-DHB為基準，所得(-)-DHB的產(chǎn)率是39.0％；鹽的比旋光是[α]D27＝-3.2°(C1.0，乙醇)。鹽熔點是147-150℃。分解部分鹽，然后用鹽酸將其內(nèi)酯化，回收(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。比旋光測定為[α]D26＝-50.6°(C0.4，乙醇)。用高效液相色譜分析純度，旋光純度是99.1％ee。拆分效率是38.6％。實施例3將(±)-DHB(12.01克；100毫摩爾)溶解在水(200毫升)中，然后在冰浴冷卻條件下，加入1N氫氧化鈉溶液(100毫升)并隨后滴加(+)-TEA(13.52克；100毫摩爾)、IN鹽酸(105毫升)和水(200)毫升)的混合溶液，在室溫下所得溶液繼續(xù)攪拌過夜。減壓濃縮水溶液，然后加入乙醇反復(fù)濃縮(加三次100毫升乙醇)，并向所得剩余物中加入乙醇過濾出不溶物。然后，減壓濃縮所得濾液，回收淺棕色部分油狀結(jié)晶的(±)-DHB·(+)-TEA鹽(31.82克)。
另外，在加熱條件下，將回收的(±)-DHB·(+)-TEA鹽(26.79克)溶解在乙醇(54毫升)中，然后滴加二異丙基醚(107毫升)，將所得混合物逐漸冷卻過夜。然后，在冰中冷卻混合物(3℃，2小時)，過濾沉淀的結(jié)晶并用乙醇-二異丙醚(1∶3)(30毫升×3)漂洗結(jié)晶，回收白色結(jié)晶狀的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(10.68克；41.8毫摩爾)(產(chǎn)率為79.7％)。在氫氧化鈉溶液中分解一部分鹽，然后用鹽酸將其內(nèi)酯化，回收(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。此外，將內(nèi)酯苯甲酰化，通過高效液相色譜分析其旋光純度。旋光純度為80.6％ee；拆分效率是67.4％。
按照與上述相同的方法，用乙醇(25毫升)和二異丙醚(2毫升)將回收的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(10.46克)重結(jié)晶，回收純化的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(8.41克；32.9毫摩爾)，產(chǎn)率是62.8％。該產(chǎn)物是(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯，用高效液相色譜分析其旋光純度為96.6％ee。另外，拆分效率是60.6％。實施例4用鹽酸調(diào)節(jié)(1R，2S)-(-)-ADPE(6512毫克；3.05毫摩爾)水溶液的PH至6，然后加入到預(yù)先由(±)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯(3641毫克；3.03毫摩爾)和氫氧化鈉水溶液反應(yīng)得到的(±)-DHB的鈉鹽水溶液中，將所得混合物攪拌過夜。將水蒸發(fā)，然后加入苯(6毫升)脫水。用乙醇(10毫升)反復(fù)脫鹽3次，回收(±)-DHB·(-)-ADPE鹽(9095毫克)。
在加熱條件下將所得(±)-DHB·(-)-ADPE鹽溶解在乙醇(7毫升)中，靜置，隨后將沉淀的白色結(jié)晶抽濾，回收(-)-DHB·(-)-ADPE鹽(4695毫克；1.40毫摩爾)。以所用的(±)-DHB為基準，(-)-DHB的產(chǎn)率是92％；鹽熔點為125-131℃。
通過蒸發(fā)母液的溶劑，回收(+)-DHB·(-)-ADPE鹽(4614毫克；1.38毫摩爾)。以所用的(±)-DHB為基準，(+)-DHB的產(chǎn)率為91％。在氫氧化鈉溶液中分解產(chǎn)物，然后用對-甲苯磺酸使其內(nèi)酯化，回收(R)-(+)-3-羥基-r-丁內(nèi)酯。比旋光如下[α]D26＝+19.1°(C0.68，乙醇)；旋光純度為22％ee。
權(quán)利要求
1.一種(±)-3，4-二羥基丁酸的旋光拆分方法，包括將(±)-3，4-二羥基丁酸和旋光的伯胺或仲胺反應(yīng)。
2.一種旋光的3-羥基γ-丁內(nèi)酯的生產(chǎn)方法，包括將(±)-3，4-二羥基丁酸和旋光的伯胺或仲胺反應(yīng)進行旋光拆分并閉環(huán)得到旋光的3，4-二羥基丁酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中旋光的伯胺是旋光的1-(對-甲苯基)乙胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中旋光的伯胺是旋光的赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的方法，其中使用(±)-3，4-二羥基丁酸為原料，該酸預(yù)先通過用堿水解(±)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯得到。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種(±)－3,4－二羥基丁酸的旋光拆分方法,包括將(±)－3,4－二羥基丁酸和旋光的伯胺或仲胺反應(yīng),并提供了一種旋光的3－羥基－r－丁內(nèi)酯的生產(chǎn)方法,包括將(±)－3,4－二羥基丁酸與旋光的伯胺或仲胺反應(yīng)進行旋光拆分,并閉環(huán)得到的旋光的3,4－二羥基丁酸。
文檔編號C07C51/42GK1184806SQ9712596
公開日1998年6月17日 申請日期1997年11月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月20日
發(fā)明者野平博之, 設(shè)樂浩明, 稻垣五月 申請人:可樂麗股份有限公司