專利名稱：香葉木甙元的新的酸和酯及含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及香葉木甙元的新的酸和酯以及含它們的藥物組合物。
更確切地說，它涉及式(I)的化合物
其中-R2、R4和R6可相同或不同，各自表示氫原子、含1～5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、或下式(II)的基團(tuán)
其中·A表示含1～3個碳原子的直鏈烴且可被甲基或羥基任意取代；·R8表示氫原子或含1～5個碳原子的烷基且-R3和R5可相同或不同，各自表示氫原子或下式(III)的基團(tuán)
-R1和R7可相同或不同，各自表示氫原子或下式(IV)的基團(tuán)
-還有下列附加條件·如果取代基R2、R4和R6中的1或2個表示其中A和R8如前述定義的基團(tuán)-A-COOR8-則R1～R7中的其余取代基至少有一個不表示氫原子；且還涉及其存在的對映體，及其與適當(dāng)?shù)膲A的、生理上可耐受的鹽。
現(xiàn)有技術(shù)中、特別是專利說明書EPO 319 412涉及取代的2-哌嗪基-2-氧代乙烯類黃酮化合物，它可用于血管疾病的治療。
這類疾病的日益增多使適用于該領(lǐng)域的藥物的有關(guān)發(fā)明頗受歡迎。在此基礎(chǔ)上提出的本發(fā)明，涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同于那些迄今已知的活性成分的一類產(chǎn)物、它們具有尤其適用于治療所述疾病的藥理及治療性能。
慢性靜脈機(jī)能不全表明特異性靜脈毛細(xì)管微血管病的存在。該微血管病是靜脈血壓過高的結(jié)果，它導(dǎo)致靜脈毛細(xì)管的滲濾疾病(滲透性過高)而引起微浮腫(Barbier et al.，La Presse Medicale，23p213-224，1994)。伴隨慢性靜脈機(jī)能不全(浮腫、炎癥)的微循環(huán)疾病的好轉(zhuǎn)應(yīng)部分地歸因于該疾病的藥物治療(Chauveau，La Presse Medicale，23p.243-249，1994)。
申請人現(xiàn)已發(fā)明本發(fā)明的化合物具有抗?jié)B透性過高的活性，這已由現(xiàn)代顯微鏡檢查技術(shù)對微循環(huán)的響應(yīng)的評價而得以證實(shí)，參見Bjorket al.，Progr.Appl.Microcircul.，6，41-53，(1984)。因此，本發(fā)明的化合物特別是可用于治療慢性靜脈機(jī)能不全及涉及滲透性過高和/或炎癥的任何其它疾病。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，它包括作為活性成分的式I的化合物或其生理上可耐受的鹽、以及與其混合或結(jié)合的一種或多種適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑。
由此得到的藥物組合物其通常的劑型中含1～500mg的活性成分。它們可例如以藥片、糖衣丸、明膠膠囊、栓劑或可注射液或口服液的形式，且可通過經(jīng)口、經(jīng)直腸或不經(jīng)腸的方式給藥。
劑量主要隨病人的年齡與體重、給藥方式、疾病的性質(zhì)及相關(guān)的療法而變，其活性成分在每天1～500mg的范圍內(nèi)，分1～6次給藥。
式I的化合物都是從已知的起始原料、利用通常的方法制備的，它取決于所采用的反應(yīng)例如烷基化、還原、移位、重排、水解及酯化反應(yīng)，如

圖1～8所示。
-烷基化反應(yīng)在丙酮或二甲基甲酰胺中進(jìn)行，用堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如鈉或鉀鹽)作為堿，但涉及基團(tuán)OR4(其中R4表示氫原子)的烷基化反應(yīng)除外，此時是用叔丁醇鉀或氫化鈉在二甲基甲酰胺與磷酰六甲基三胺的混合物中進(jìn)行。所用的烷基化劑是鹵代酯、甘油-2，3-丙酮化物甲苯磺酸酯、或烷基鹵或鹵代烯烴。
-移位反應(yīng)是在高沸點(diǎn)的溶劑中將產(chǎn)物加熱回流而進(jìn)行的，例如三氯代苯用于至鄰位的移位，或N，N-二甲基苯胺用于至對位的移位。
-重排反應(yīng)是在如氯化鋁的路易斯酸存在下、在非活性溶劑如硝基苯或氯苯中實(shí)施的。
-還原反應(yīng)是在催化劑如碳負(fù)載化鈀的存在下在加壓下的氫氣中實(shí)施的。
-酯的水解反應(yīng)是在氫氧化鈉存在下的水/乙醇混合液中將該化合物水解、接著例如用稀鹽酸進(jìn)行酸化而實(shí)施的。
-丙酮化物的水解反應(yīng)是將該化合物在水/乙酸混合液中加熱而實(shí)施的。
-若該化合物既具有酯的官能又具有丙酮化物的官能，則兩種水解反應(yīng)可相繼地實(shí)施、先進(jìn)行酯的水解，但不用分離酸-丙酮化物這一中間體化合物。
-酯化反應(yīng)是通過將所述的酚在堿如吡啶或三乙胺的存在下與?；确磻?yīng)而實(shí)施的。
下述實(shí)施例闡述了本發(fā)明實(shí)施例17-羧甲氧基-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
步驟A7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮α)第1種方法將386g的7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如EP 0319 412中所述)用165gK2CO3的2300ml二甲基甲酰胺溶液處理24小時。
然后往該混合物中加入157g烯丙基溴，并將該體系加熱至80℃達(dá)24小時，接著冷卻至室溫。過濾掉生成的無機(jī)物，再減壓蒸餾除去溶劑及揮發(fā)性組分。將所得殘余的油狀物溶于乙醚，除去不溶性物質(zhì)。將醚相蒸發(fā)濃縮至干，所得殘余物用異丙醇重結(jié)晶。得純度＞95％(產(chǎn)率為66％)、步驟A的標(biāo)題產(chǎn)物281g(測得試樣的m.p.為171℃)。按同樣方法制備下列化合物a)7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-〔4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯氧)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.154℃，得自7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見EP 0319 412)以及
b)5，7-二烯丙氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.105～107℃，得自7-烯丙氧基-5-羥基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(本申請中所述的)、Br-CH2-CH＝CH2及NaH。
c)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-羥基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.104～105℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP 94.12783)及Br-CH2-COOC2H5。
d)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.99℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP 94.12783)、Br-CH2-COOC2H5及NaH。
e)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-羥基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.76℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP94.12783)及Br-CH2-COOC2H5。
f)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，(油狀)，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP 94.12783)、Br-CH2-COOC2H5及NaH。
g)6-烯丙基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(2-烯丙基-3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(油狀)，得自6-烯丙基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP 94.12783)、BrCH2COOC2H5及NaH。
h)6-烯丙基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(油狀)，得自6-烯丙基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP 94.12783)及Br-CH2-COOC2H5。
i)7-烯丙氧基-5-羥基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.151℃，得自7-烯丙氧基-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP 94.12783)及Br-CH2-COOC2H5。
j)5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.150℃，得自香葉木甙元、Br-CH2-COOC2H5及NaH。
k)7-烯丙氧基-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.149～150℃，得自7-烯丙氧基-5-羥基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP 94.12783)、Br-CH2-COOC2H5及NaH。
l)6，8-二烯丙基-7-乙氧羰基甲基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.98℃，得自6，8-二烯丙基-5，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP 94.12783)及Br-CH2-COOC2H5。
β)第2種方法步驟A的標(biāo)題化合物也可如下制備將340g的5，7-二羥基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP 94.12783)在50℃下用165g K2CO3的5100ml二甲基甲酰胺溶液處理10小時。然后加入200g溴乙酸乙酯，并將體系加熱至80℃達(dá)15小時，接著冷卻至室溫。過濾除去無機(jī)物，再將濾液減壓蒸餾除去揮發(fā)性組分而使其濃縮至干。將殘余物通過二氧化硅過濾、用二氯甲烷作洗脫液。所得產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶而得產(chǎn)率為79％、338g的純凈態(tài)步驟A的標(biāo)題化合物，m.p.171℃。
按同樣方法制備下列化合物m)5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.120℃，得自5，7-二羥基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP 94.12783)、BrCH2COOC2H5及NaH。
n)5，7-二烯丙氧基-2-(4-甲氧基-3-乙氧羰基甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.123℃，得自7-烯丙氧基-5-羥基-2-(4-甲氧基-3-乙氧羰基甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)、烯丙基溴及NaH。
0)5-乙氧羰基甲氧基-7-烯丙氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.107℃，得自7-烯丙氧基-5-羥基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(參見專利申請EP 94.12783)、Br-CH2-COOC2H5及NaH。
步驟B7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮將42.6g的7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(步驟A的標(biāo)題產(chǎn)物)于430ml 1，2，4-三氯代苯及在氮?dú)鈿夥罩屑訜峄亓?小時30分。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用1000ml石油醚稀釋。攪拌1小時后，過濾收集濾渣然后用異丙醇重結(jié)晶。得純凈的步驟B的標(biāo)題化合物34g，m.p.155℃。下列化合物以同樣方法制備a)5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-烯丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.125～127℃，得自5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
b)5-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-7-乙氧羰基甲氧基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.85℃，得自5-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-7-乙氧羰基甲氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
c)5，7-二羥基-8-烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.224℃。
d)5，7-二羥基-6-烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.239℃。
標(biāo)題c)和d)的后兩種化合物以混合物的形式得自7-烯丙氧基-5-羥基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)，通過色譜法用二氧化硅色譜柱以CH2Cl2/C2H5OH 98/2作洗脫液將其分離。
e)5，7-二羥基-6，8-二烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.190℃，得自5，7-二烯丙氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
移位反應(yīng)也可被實(shí)施到對位，例如制備下列化合物f)7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-〔5-羥基-4-甲氧基-2-(3-甲基丁烯-2-基)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將13g 7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-〔4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯氧)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮在130ml N，N-二甲基苯胺中加熱回流達(dá)2小時。減壓蒸餾脫除大部分溶劑(90％)。用稀HCl在室溫下處理殘余的油狀物，然后用乙醚提取該混合物。以水洗滌醚相，干燥并濃縮至干。將殘余物在二氧化硅的色譜柱中、用二氯甲烷洗脫，得4.9g期望的純凈油狀產(chǎn)物、產(chǎn)率為38％。
步驟C7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮將21.3g 7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮溶于300ml二甲基甲酰胺。將溶液傾入2g 10％的碳負(fù)載化鈀。將該體系于50℃及63×104Pa的壓力下氫化直至吸收了理論量的氫為止。
然后將上述混合物用Millipore過濾，接著減壓蒸餾除去溶劑。所得粗殘余物(21g)可以直接用。由異丙醇重結(jié)晶而得的分析試樣在138℃時熔化。
可用同樣方法合成下列化合物a)7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-(4-甲氧基-3-丙氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.157℃，得自7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
b)5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.72℃，得自5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
c)7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-〔3-羥基-4-甲氧基-6-(3-甲基丁基)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮，油狀，得自7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-〔3-羥基-4-甲氧基-6-(3-甲基丁烯-2-基)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
d)5，7-二羥基-6-丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.216℃，得自5，7-二羥基-6-烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
e)5，7-二羥基-8-丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.190℃，得自5，7-二羥基-8-烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
f)5，7-二羥基-6，8-二丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.205℃，得自5，7-二羥基-6，8-二烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
步驟D實(shí)施例1的標(biāo)題產(chǎn)物將10.7g 7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮于44ml 1N氫氧化鈉溶液及88ml乙醇的混合液加熱回流1小時。然后蒸餾除去乙醇，用Millipore過濾器在加熱下將該水溶性混合液過濾。接著用1N HCl溶液將堿性濾液酸化至pH為1。過濾收集生成的沉淀，干燥后用水/丙酮混合液重結(jié)晶，得9g純凈的實(shí)施例1的標(biāo)題化合物，m.p.251℃。
按同樣方法從相應(yīng)的乙基酯(都包括在本申請中)制備下列酸a)7-羧甲氧基-5-羥基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.253～255℃。
b)7-羧甲氧基-5-羥基-2-(4-甲氧基-3-丙氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.259℃。
c)7-羧甲氧基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.264℃。
d)5，7-二羧甲氧基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.247℃。
e)5，7-二羧甲氧基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.255℃。
f)7-羧甲氧基-5-羥基-2-〔3-羥基-4-甲氧基-6-(3-甲基丁烯-2-基)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.210℃。
g)5，7-二羧甲氧基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.300℃。
h)6，8-二烯丙基-7-羧甲氧基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.209℃。
i)5，7-二羥基-6，8-二丙基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.232℃。
j)7-羧甲氧基-6，8-二烯丙基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.91℃。
k)5，7-二羥基-6-丙基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.259℃。
l)5，7-二羥基-8-丙基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.250℃。
m)8-烯丙基-5，7-二羥基-2-(3-羧甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.223℃。
n)6-烯丙基-5，7-二羥基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.265℃。
o)6，8-二烯丙基-5，7-二羥基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.200℃。
p)7-羧甲氧基-5-羥基-2-〔2-(3-甲基正丁基)-5-羥基-4-甲氧苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.159℃。
那些酸可被轉(zhuǎn)變成鈉鹽，例如q)7-羧甲氧基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-5-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的鈉鹽將3.98g 7-羧甲氧基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮溶于10ml 1N氫氧化鈉于390ml水中的溶液。用Millipore過濾器將上述溶液過濾而得清亮的濾液。減壓蒸餾除去水而將濾液濃縮至干，殘余物用水/乙醇混合液重結(jié)晶。得3.5g期望的鈉鹽，m.p.＞260℃。
也可同時實(shí)施酯與丙酮化物的水解，例如下列化合物的制備r)7-(2，3-二羥丙氧基)-5-羥基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮將5.42g 7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基-5-羥基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮于12ml 1N氫氧化鈉及80ml乙醇的混合液中加熱回流1小時。然后往該混合液中加入10ml水及32ml乙酸，再將該體系加熱回流直至完全溶解(約需15～30分鐘)，接著冷卻至室溫。濾掉生成的沉淀物，以水洗滌，然后用丙酮重結(jié)晶。得3g純凈的預(yù)期的化合物，m.p.135～145℃。
可用同樣方法制備下列化合物s)7-(2，3-二羥丙氧基)-5-羥基-2-(3-羧甲氧基-4-羥苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.217℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基-5-羥基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
t)5-羧甲氧基-7-(2，3-二羥丙氧基)-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，其相應(yīng)的二水合物的m.p.161℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
n)5-羧甲氧基-7-(2，3-二羥丙氧基)-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.＞250℃，得自7-(2，3-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
v)6-烯丙基-7-(2，3-二羥丙氧基)-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.139～140℃，得自6-烯丙基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
w)7-羧甲氧基-5-(2，3-二羥丙氧基)-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.236℃，得自5-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-7-乙氧羰基甲氧基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申請中所述)。
那些酸可被轉(zhuǎn)變成鈉鹽，例如x)7-(2，3-二羥丙氧基)-5-羥基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的鈉鹽將4.74g 7-(2，3-二羥丙氧基)-5-羥基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮溶于10ml 1N氫氧化鈉及200ml水中。用Millipore過濾器將該混合液過濾。將濾液濃縮至干。所得殘余物用丙酮重結(jié)晶，得4g預(yù)期的鈉鹽，m.p.245～246℃。
用同樣的方法可制得二酸的鈣鹽，例如
y)5-羧甲氧基-7-(2，3-二羥丙氧基)-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的鈣鹽，它從水/丙酮混合液中重結(jié)晶，在250℃以上熔化。實(shí)施例2藥理學(xué)研究1/抗?jié)B透性過高的活性抗?jié)B透性過高的活性是通過本發(fā)明的化合物對倉鼠頰囊的微循環(huán)中FITC-葡聚糖的外滲的效果來測定的。
倉鼠頰囊是一種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，通過它及應(yīng)用熒光素標(biāo)記的葡聚糖(FITC-葡聚糖)可定量地研究大分子的滲透性。
用重量為85～120g的雄倉鼠來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。用戊巴比妥鈉(60mg/kg，腹膜內(nèi)注射)將動物麻醉。實(shí)驗(yàn)期間，用導(dǎo)管將α-氯醛糖(100mg/kg)導(dǎo)入股動脈而維持麻醉狀態(tài)。通過氣管插管使動物自動呼吸，并利用通過直腸熱敏電阻控制的加熱板維持其體溫在37.5℃。
初始麻醉以后，用Duling(Microvasc.Res.，5，423-429，1973)及Svensj等人(Uppsala.J.Med.Sci.，83，71-79，1978)敘述的方法制作頰囊。在實(shí)驗(yàn)浴中開始使用該制品并用含Hepes的生理溶液以6ml/min使其過冷。將該生理溶液的溫度維持在36.5℃、并在實(shí)驗(yàn)浴上方通入氣流(5％CO2-95％N2)以維持溶液中的pO2水平在12～15mmHg之間、而其pH為7.4。
開始使用本制品30分鐘后，通過靜脈注射的方式對動物給藥劑量為250mg/kg的FITC-葡聚糖(150,000道爾頓，50mg/ml)。通過“活體顯微鏡檢查”的方法在UV光下利用Leitz Ortholux II顯微鏡觀察該制品。
在注射FITC-葡聚糖之后，使該制品接受可誘發(fā)滲透性的、局部給藥的藥劑濃度為2×10-6M的組胺。
給藥這些藥劑及局部缺血期間會引起整個制品的“滲漏”(可見到小熒光點(diǎn))。在給藥組胺后的數(shù)個時間間隔(2～30min)中測定滲漏的量并以每cm2的滲漏數(shù)表示。制品接受數(shù)次組胺的局部給藥(至少間隔30分鐘)。
實(shí)施兩種研究以測定本發(fā)明的化合物的口服活性。
在麻醉的30分鐘之前，對實(shí)驗(yàn)的動物填喂100mg/kg劑量的、懸浮于阿拉伯膠中的本發(fā)明的化合物之一。劑量中含該化合物0.2ml。對照組動物接受填喂0.2ml的阿拉伯膠(無效對照劑)。
本發(fā)明的化合物以100mg/kg的劑量對倉鼠經(jīng)口給藥后，以持久的方式顯著降低(t檢驗(yàn)；*p＜0.05)由微循環(huán)中的組胺引起的大分子的外滲。將本產(chǎn)物給藥3小時后，獲得的對組胺的結(jié)果歸納于表1中。該結(jié)果優(yōu)于在相同的實(shí)驗(yàn)條件下參照物曲克蘆丁的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.式(I)的香葉木甙元酸及酯
其中-R2、R4和R6可相同或不同，各自表示氫原子、含1～5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、或下式(II)的自由基
其中·A表示含1～3個碳原子的直鏈烴且可被甲基或羥基任意取代；·R8表示氫原子或含1～5個碳原子的烷基且-R3和R5可相同或不同，各自表示氫原子或下式(III)的基團(tuán)
-R1和R7可相同或不同，各自表示氫原子或下式(IV)的自由基
-還有以下附加條件即·如果取代基R2、R4和R6中的1或2個表示其中A和R8如前述的定義的基團(tuán)-A-COOR8，-則R1～R7中的其余取代基至少有一個不表示氫原子；及其存在的對映體，及其與適當(dāng)?shù)膲A的、生理上可耐受的鹽。
2.權(quán)利要求1的一種化合物，它是7-羧甲氧基-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
3.權(quán)利要求1的一種化合物，它是7-羧甲氧基-5-羥基-2-(4-甲氧基-3-丙氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
4.權(quán)利要求1的一種化合物，它是7-羧甲氧基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
5.藥物組合物，它包含作為活性成分的按權(quán)利要求1～4中任一項的化合物以及一種或多種與其混合或結(jié)合的藥物上適宜的賦形劑。
6.按權(quán)利要求5的藥物組合物，它以適用于治療慢性靜脈機(jī)能不全及涉及滲透性過高和/或炎癥的其它疾病的形式存在。
全文摘要
新的、香葉木甙元的酸和酯，可用作藥劑且對應(yīng)于右式其中的R
文檔編號C07D407/12GK1167763SQ9711037
公開日1997年12月17日 申請日期1997年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月25日
發(fā)明者M·威爾比克, M-F·伯薩德, T·威比尤恩, M-O·瓦爾茲 申請人:阿迪爾公司