專利名稱：旋光性胺的外消旋的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及旋光性胺的外消旋方法。
旋光性胺是用來合成眾多活性物質(zhì)的中間體。其中僅需要一種旋光對映體，因此，其它對映體是副產(chǎn)物。為了使這些合成方法更經(jīng)濟(jì)，因此重新從這種外消旋混合物中外消旋不希望有的對映體和制備所需的對映體是值得的。
DE2851039公開了通過與氫/阮內(nèi)鈷反應(yīng)將1-芳基烷基胺外消旋的方法。但是，在這些條件下，也產(chǎn)生不希望有的諸如芳基脫鹵化的副反應(yīng)，因此此方法對許多芳烷基胺是不適用的。
EP489 682公開了旋光性1-芳烷基胺的外消旋方法。其中胺是在二甲基砜中和金屬鏈烷酸鹽反應(yīng)。但此方法由于需要昂貴的反應(yīng)劑以及附加中和步驟并且不能連續(xù)生產(chǎn)，因此非常不適合用于工業(yè)規(guī)模。
JP 07188120公開了旋光性1-(鹵代苯基)乙胺的外消旋，其包括如下步驟(i)用1-(鹵代苯基)乙胺和苯乙酮縮合，(ii)在堿金屬醇化物存在下加熱縮合產(chǎn)物和(iii)水解。
此方法同樣是批量方法，其中需要加有許多附加工藝步驟(酸化、苯乙酮的萃取、用堿析出胺)。
本發(fā)明的目的是提供沒有上述方法的缺點(diǎn)的旋光性芳烷基胺的外消旋方法。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的目的由用于分子式(I)的旋光性胺的外消旋的方法完成，其中，Ar是未取代或取的代芳基，R是烷基，其中a)(I)和酮(II)反應(yīng)，得到縮合產(chǎn)物(III)，(II)中Ar和R定義如(I)。
b)由堿處理使(III)外消旋。
c)通過與旋光性(I)反應(yīng)，芳烷基胺(I)作為外消旋物從外消旋(III)中析出。
C*代表不對稱碳原子。
能用于根據(jù)本發(fā)明的方法和旋光性胺(I)是純的(I)的R或S構(gòu)型或(I)的R和S構(gòu)型的任何量比的混合物。
通式(I)中的Ar是芳基，優(yōu)選是苯基或萘基，可以是未取代的或被一至五次相同或不同地取代的，可能的取代基優(yōu)選選自包括鹵素、硝基、氰基、開鏈或環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基的組。所述烷基、烷氧基和烷硫基取代基本身可以被如一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
特別優(yōu)選的化合物(I)是Ar被吸電子基取代的苯基的那些化合物。單獨(dú)取代的鹵代苯，例如2-、3-或4-氯代苯是特別優(yōu)選的。
通式(I)中的R是未取代或取代的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有1-10個(gè)、特別優(yōu)選具有1-5個(gè)碳原子的。最優(yōu)選的R是甲基。
化合物(II)是芳基酮，其中Ar和R的意義如化合物(I)。根據(jù)本發(fā)明方法的特殊特征是使用的酮(II)的Ar和R與胺(I)中的相同。
酮(II)和胺(I)在縮合反應(yīng)(a)中反應(yīng)。此反應(yīng)可以在普通溶劑中或沒有溶劑情況下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選在沒有溶劑情況下進(jìn)行。反應(yīng)一般在0-300℃、優(yōu)選20-200℃下進(jìn)行。從這兒產(chǎn)生的縮合物(III)是席夫堿，它通過堿(b)的加成被外消旋化。
適用的堿是醇化物，諸如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、t-丁醇鈉或t-丁醇鉀或叔胺，特別是重氮二環(huán)辛烷(Dabco)、重氮二環(huán)壬烷[Sic](DBN)、重氮二環(huán)十一烷[Sic](DBU)和三-n-辛胺。
通過和旋光性(I)反應(yīng)(C)，胺(I)以外消旋形式從縮合產(chǎn)物中析出。
由于在此方法中回收(II)，加入的酮(II)的量能在很寬的范圍內(nèi)變化。如果需要快速外消旋反應(yīng)，適宜增加(II)的量；另一方面如果以外消旋時(shí)間延長來補(bǔ)償，較少量的(II)就足夠了。以(I)為基礎(chǔ)，(II)優(yōu)選使用的量為1-10mol％。
根據(jù)本發(fā)明的方法，一般在大氣壓下進(jìn)行，但它也可以在減壓或高壓下進(jìn)行。
在外消旋反應(yīng)已發(fā)生后，用一般方法，例如蒸餾從反應(yīng)混合物中分離外消旋胺(I)。
在這種情況下不需要排除蒸餾殘余物；相反，可以用它和其它旋光性(I)，反應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行外消和再一次進(jìn)行外消旋反應(yīng)。
因此本方法特別適用于由

圖1描述的工藝的連續(xù)操作。
實(shí)施例S-1-(4-氯苯基)乙胺的外消旋將10.0g S-1-(4-氯苯基)乙胺(ee＝100％)和1.0g 4-氯代苯乙酮混合并在100℃加熱2小時(shí)，然后加入1.0g重氮二環(huán)十一烷[Sic](bBU)。溫度升到190℃，80小時(shí)后，已經(jīng)完成胺的外消旋。蒸餾產(chǎn)生8.0g外消旋1-(4-氯苯基)乙胺。
蒸餾殘余物和旋光性1-(4-氯苯基)乙胺混合并再次用于外消旋反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.分子式(I)的旋光性胺的外消旋方法，其中Ar是未取代或取代的芳基和R是烷基，包括a)(I)和酮(II)反應(yīng)，得到縮合產(chǎn)物(III)，(II)中Ar和R定義如(I)，
b)用堿處理使(III)外消旋，
c)通過和旋光性(I)反應(yīng)，芳烷基胺(I)作為外消旋物從外消旋(III)中析出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中分子式(I)中的Ar是未取代的或被鹵素、硝基、氰基、開鏈或環(huán)烷基、烷氧基或烷硫基相同或不同地取代一至五次的苯基或萘基，R是未取代的或取代的有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中Ar是氯苯基和R是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的方法，其連續(xù)進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及分子式(I)的[SiC]，其中R是未取代的或取代的芳基和R是烷基，其中a)(I)和酮(Ⅱ)反應(yīng)，以獲得縮合產(chǎn)物(Ⅲ)，(Ⅱ)中Ar和R定義如(I)，b)用堿處理使(Ⅲ)外消旋，c)通過和旋光性(I)反應(yīng)，芳烷基胺(I)作為外消旋物從外消旋(Ⅲ)中析出。
文檔編號C07C211/29GK1168882SQ9710996
公開日1997年12月31日 申請日期1997年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月20日
發(fā)明者K·迪特里施 申請人:巴斯福股份公司