專利名稱：一種制備天然產(chǎn)物Penicillide消旋體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域,涉及一種天然產(chǎn)物Penicillide消旋體的制備方法。
背景技術(shù)：
天然產(chǎn)物Penicillide是1974年由日本科研人員Sassa等人從菌類植物中提取出來的，并確認(rèn)了其基本結(jié)構(gòu)(Tetrahedron Lett. 1974，15 (45)，3941-3942.)，而其絕對構(gòu)型直至到 1992 年才由 Salituro 等人確定(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993，3 (2)，337-340.)。自從Penicillide發(fā)現(xiàn)之后，大量的結(jié)構(gòu)類似或相關(guān)天然產(chǎn)物相繼被發(fā)現(xiàn)，且發(fā)現(xiàn)其具有多種對人體健康有益的生物活性，例如，拜耳公司通過對Penicillide進(jìn)行衍生化，發(fā)現(xiàn)其衍生物具有很好的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制活性(拜耳公司的專利W02004039453 ；Bioorg.Med. Chem. Lett. 2005，15 (15)，3611-3614.)。由于天然產(chǎn)物penicillide在菌類植物中含量極低，分離較困難，目前還沒有關(guān)于該天然產(chǎn)物的全合成報(bào)道，這在很大程度上限制了其在藥學(xué)方面的進(jìn)一步研究，因此，提供一條通用性的合成penicillide天然產(chǎn)物的制備方法具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種制備天然產(chǎn)物Penicillide消旋體的方法。本發(fā)明采用商業(yè)易得的2，3_ 二羥基苯甲醛和5-氨基-2-甲基苯酚作為起始原料，分別合成重要中間體化合物12和化合物20，同時(shí)，以化合物12和化合物20作為關(guān)鍵合成片段分子，經(jīng)多步反應(yīng)，合成天然產(chǎn)物penicillide消旋體。具體而言，本發(fā)明的制備天然產(chǎn)物Penicillide消旋體的方法，其特征在于，按下述合成路線合成，其中，TBS表示叔丁基二甲基硅基，Piv表示新戊?；琓HP表示2_四氫吡喃基，Bn表不節(jié)基；(合成路線中，特定的合成產(chǎn)物是根據(jù)結(jié)構(gòu)式中的編號(hào)，用阿拉伯?dāng)?shù)字表示)1)采用廉價(jià)易得的2，3_二羥基苯甲醛(化合物5)作為起始原料，高產(chǎn)率、高選擇性地合成化合物12，合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種制備天然產(chǎn)物Penicillide消旋體的方法,其特征在于,按下述合成路線合成,I)采用化合物52，3- 二羥基苯甲醛為起始原料，合成化合物12
2.按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備方法其包括具體步驟步驟1:化合物5在一種酯類和水的共同溶劑中和一種無機(jī)鹽做堿條件下與新戊酰氯反應(yīng)，經(jīng)過萃取、濃縮后得到化合物6 ；所述的酯類和水共同溶劑選自乙酸乙酯和水；所述的無機(jī)鹽選自鈉和鉀的碳酸(氫)鹽；步驟2 :化合物6在一種有機(jī)溶劑中和一種無機(jī)鹽做堿條件下與一種鹵代烴反應(yīng)，經(jīng)過萃取、濃縮后得到化合物7;所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所述的鹵代烴選自甲基化試劑；所述的無機(jī)鹽選自鈉和鉀的碳酸(氫)鹽；步驟3 :化合物7在一種有機(jī)溶劑中，在一種堿的存在下，與一種氣體反應(yīng)，經(jīng)過酸中和，萃取、干燥、濃縮硅膠柱層析后得到化合物8 ；所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺；所述的堿選自正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰，正丁基鋰，苯基鋰，或二異丙基氨基鋰；所述的氣體為二氧化碳?xì)怏w；步驟4 :化合物8在一種有機(jī)溶劑中，在一種酸的存在下，與一種烷基化劑的存在下反應(yīng)，經(jīng)過堿中和，萃取、干燥、濃縮硅膠柱層析后得到化合物9 ；所述的有機(jī)溶劑選自甲醇或乙醇；所述的酸選自濃硫酸、鹽酸或?qū)妆交撬?；所述的烷基化劑選自甲醇或原甲酸甲酯；步驟5 :化合物9與一種亞硝酸試劑的水溶液在一種酸存在的條件下反應(yīng)后，再加入一種銅鹽，加熱回流，經(jīng)過冷卻、萃取、干燥、濃縮、硅膠柱純化得化合物10 ；所述的亞硝酸試劑選自亞硝酸鈉，亞硝酸鉀或亞硝酸亞銅；所述的銅鹽為溴化亞銅；所述的酸為氫溴酸；步驟6 :化合物10在一種鹵代烴溶劑中與一種鹵素在催化量的自由基引發(fā)劑存在下反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物11 ；所述的鹵代烴選自C1-C4的鹵代烴；所述的鹵素選自氯氣、液溴或碘；步驟7 :化合物11在一種酸作用下反應(yīng)，經(jīng)過水稀釋、萃取、干燥、濃縮得到化合物12 ；所述的酸選自鹽酸、硫酸或?qū)妆交撬?；步驟8 :在裝有堿化合物13在一種醚類溶劑中，在堿作用下，與一種鹵代烴反應(yīng)，經(jīng)過過濾、濃縮、純化后得到化合物14 ；所述的醚選自脂環(huán)醚；所述的堿選自丁基鋰、二異丙基鋰或氫化鈉；所述的鹵代烴選自氯芐、溴芐或其它取代的氯芐、溴芐；步驟9 :化合物14在一種含催化劑的溶劑中，與鹵化劑反應(yīng)，得到化合物15 ；所述的齒劑選自碘、溴水或溴代琥珀酰亞胺；所述的溶劑為乙腈； 所述的催化劑為醋酸銨；步驟10 :以15為原料，在一種含有堿性物質(zhì)的有機(jī)溶劑中與一種氯硅烷反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物16 ；所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的堿性物質(zhì)選自碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀和碳酸氫鉀，或三乙胺、二異丙基乙基胺、批唆、咪唑；所述的氯硅烷選自三甲基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷或三苯基甲基氯硅烷；步驟11 :化合物16在一種有機(jī)溶劑中，與一種有機(jī)金屬試劑在一種催化劑的存在下反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮硅膠柱層析后得到化合物17 ；所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的有機(jī)金屬試劑選自烷基鎂、烷基鋅或烷基鋁；所述的催化劑選自鈀的無機(jī)鹽或鈀的有機(jī)配合物；步驟12 :化合物17在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在還原劑作用下反應(yīng)，經(jīng)過過濾、濃縮后得到化合物18 ；所述的醇選自C1-C3的醇；所述的醚選自脂環(huán)醚；所述的還原劑選自NaBH4、KBH4或LiAlH4 ；步驟13 :化合物18在一種有機(jī)溶劑中與一種含氟試劑反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物19 ；所述的溶劑選自DMFj1-C4的氯代烴、二氧六環(huán)或四氫呋喃；所述的含氟試劑選自四丁基氟化胺及其水合物、吡啶氟化氫復(fù)合物、三乙胺氟化氫復(fù)合物、氟化鉀或氟化氫；步驟14 :化合物19在一種有機(jī)溶劑中，在一種酸的催化下，與3，4- 二氫-2H-吡喃反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物20 ；所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的酸選自對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、叁氟甲磺酸、氯化鋅、氯化鋁、氯化鈦、硫酸或鹽酸；步驟15 :化合物12(步驟6-7)和化合物20在一種有機(jī)溶劑中，在一種堿存在下，在含銅化合物的催化下，發(fā)生反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物21 ；所述的有機(jī)溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的堿選自三乙胺、卩比唆、二異丙基乙基胺或4-N’，N’ - 二甲基氨基吡啶；所述的含銅化合物選自銅粉、氧化銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、醋酸銅、硫酸銅、氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、氧化亞銅、醋酸亞銅、硫酸亞銅或其混合物；步驟16 :化合物21在一種含水的溶劑中，在一種酸的催化下反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物22 ；所述的含水的溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或三氯甲烷與水的混合溶劑；所述的酸選自對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、叁氟甲磺酸、氯化鋅、氯化鋁、氯化鈦、硫酸或鹽酸；步驟17 :化合物22在一種醇類溶劑中，在一種酸的催化下反應(yīng)，隨后再與堿性物質(zhì)反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物23 ；所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；所述的酸選自對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、叁氟甲磺酸、氯化鋅、氯化鋁、氯化鈦、硫酸或鹽酸；所述的堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；步驟18 :化合物23在一種有機(jī)溶劑中，在一種堿性物質(zhì)的存在下，與碘化-2-氯-1-甲基吡啶反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物24 ；所述的有機(jī)溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的堿性物質(zhì)選自碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀和碳酸氫鉀，或三乙胺、二異丙基乙基胺、批唆、咪唑；步驟19 :化合物24在一種有機(jī)溶劑中，與一種有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物25 ；所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的有機(jī)金屬試劑選自C1-C5的烷基鎂、烷基鋅或烷基鋁；步驟20 :化合物25在有機(jī)溶劑中，在一種過渡金屬或其鹽的催化下，在氫氣氣氛中反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后，制得天然產(chǎn)物penicillide消旋體；所述的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或上述溶劑的混合物；所述的過渡金屬或其鹽選自鈕碳或Raney-鎳。
3.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I中，無機(jī)鹽選自碳酸鈉或碳酸氫鈉。
4.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2中，鹵代烴選自碘甲烷；無機(jī)鹽選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
5.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3中，有機(jī)溶劑選自四氫呋喃；堿選自正丁基鋰。
6.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4中，有機(jī)溶劑選自甲醇；酸選自濃硫酸；烷基化劑選自原甲酸甲酯。
7.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟5中，亞硝酸試劑選自亞硝酸鈉。
8.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟6中，鹵代烴選自二氯甲烷或三氯甲烷；鹵素選自液溴。
9.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟7中，酸選自硫酸。
10.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟8中，醚選自四氫呋喃；堿選自氫化鈉；齒代烴選自溴節(jié)。
11.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟9中，鹵劑選自溴代琥珀酰亞胺。
12.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟10中，有機(jī)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺；堿性物質(zhì)選自二異丙基乙基胺；氯硅烷選自二甲基叔丁基氯硅烷。
13.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟11中，有機(jī)溶劑選自二氧六環(huán)；有機(jī)金屬試劑為選自二甲基鋅；催化劑選自Pd(OAc) 2、Pd(dppf)C12、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2C12。
14.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟12中，醇選自甲醇或乙醇；醚選自四氫呋喃；還原劑選自NaBH4。
15.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟13中，溶劑選自四氫呋喃；含氟試劑選自四丁基氟化胺及其水合物。
16.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟14中，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷；酸選自對甲苯磺酸。
17.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟15中，有機(jī)溶劑選自乙腈；堿選自4-N’，N’ -二甲基氨基吡啶；含銅化合物選自銅粉、氧化銅或二者的混合物。
18.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟16中，含水的溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；酸選自對甲苯磺酸。
19.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟17中，醇類溶劑選自甲醇；酸選自對甲苯磺酸；堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉。
20.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟18中，有機(jī)溶劑選自乙腈；堿性物質(zhì)選自二異丙基乙基胺。
21.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟19中，有機(jī)溶劑選自四氫呋喃；有機(jī)金屬試劑選自2-甲基烯丙基氯化鎂。
22.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟20中，有機(jī)溶劑自選乙酸乙酯、甲醇或二者的混合物；過渡金屬或其鹽選自鈀碳。
全文摘要
本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種制備天然產(chǎn)物Penicillide消旋體的方法。本發(fā)明采用商業(yè)易得的2，3-二羥基苯甲醛和5-氨基-2-甲基苯酚作為起始原料，分別合成重要中間體化合物12和化合物20；再以化合物12和化合物20作為關(guān)鍵合成片段分子，經(jīng)多步反應(yīng)，合成天然產(chǎn)物penicillide消旋體。本發(fā)明所述的制備方法操作簡單，分離方便，產(chǎn)率高，選擇性好，且使用的試劑均為常用試劑，廉價(jià)易得。
文檔編號(hào)C07D321/12GK103044383SQ20111031536
公開日2013年4月17日 申請日期2011年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月17日
發(fā)明者雷新勝, 林國強(qiáng), 鄧春林, 方李松, 張橋 申請人:復(fù)旦大學(xué)