專利名稱：：1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物、制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有多官能團的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物，系由1-取代的烯丙基胺在催化劑、氧化劑存在下和水反應(yīng)制得，該化合物可作為藥物中間體。1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物是一類非常有用的多官能團化合物，是制備多種藥物的中間體。這類化合物通常采用氧化雙鍵再開環(huán)的方法(FranklinA.DavisandG.VenkatReeddy，TetrahedronLett.1996，37，4349-4352)，由于所用的氧化劑的強氧化性對人體和環(huán)境都會產(chǎn)生不利的影響，因此不適合于工業(yè)生產(chǎn)。雖然羥氯化反應(yīng)也可以通過親電性的物種來實現(xiàn)，但反應(yīng)條件苛刻，不好重復(fù)，且反應(yīng)選擇性不好，(Jin-yuLai，F(xiàn)u-songWang，Guang-zhongGuo，andLi-xinDai，J.Org.Chem.1993，58，6944-6936.).所以，人們?nèi)栽诓粩鄬ふ曳磻?yīng)條件溫和、區(qū)域和立體選擇性好的制備方法，以適用于工業(yè)化生產(chǎn)，同時拓寬1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的范圍，最終合成有活性的藥用化合物。本發(fā)明的目的就是提供一類1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物。本發(fā)明的另一目的是提供制備1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的簡便方法和用途。本發(fā)明是一種具有如下分子式的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物1A，其中R1或R2＝H，C1-8的烷基或環(huán)烷基或芳烷基或芳基，R3＝C1-10的烷基或環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述的芳基是1B或1C，R4或R5＝H，C1-4的烷基、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰基，所述的芳烷基等于芐基、苯乙基等，所述的雜芳基等于吡啶基、吡咯基或呋喃基。本發(fā)明的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物可由相應(yīng)的1-取代的烯丙基胺為原料，在含氯的氧化劑和催化劑存在下，在溶劑中與水反應(yīng)制得。所述的1-取代的烯丙基胺具有如下分子式1D，其中R1或R2＝H，C1-8的烷基或環(huán)烷基或芳基或芳烷基，R3＝C1-10的烷基或環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述的芳基是1B或1C，R4或R5＝H，C1-4的烷基、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰基，所述的芳烷基等于芐基、苯乙基等，所述的雜芳基等于吡啶基、吡咯基或呋喃基。所述的含氯氧化劑是金屬氯化物，推薦使用氯化鐵或氯化銅。所述的催化劑是M2PdCl4，其中M＝Li，Na，K，或Cs。本發(fā)明的方法中，所述的1-取代的烯丙基胺、催化劑、氧化劑、和水的克分子比例可以依次分別為1∶0.005-1∶0.2-5∶0.5-100，采用更多量的氧化劑和水，對反應(yīng)并不產(chǎn)生不利影響，推薦用量依次為1∶0.01-0.20∶1-5∶1-10。本發(fā)明的方法通常在有機溶劑中進行將有助于加快反應(yīng)，所用的溶劑可以為極性或非極性溶劑，如苯、四氯化碳、四氫呋喃、乙睛、乙醚、三氯甲烷、甲苯等。本發(fā)明的反應(yīng)溫度通?？刂圃?-80℃，推薦反應(yīng)溫度為10-50℃。在酸性條件下，有利于加快反應(yīng)的進行。所以，反應(yīng)中可以加入有機酸或無機酸，如三氟醋酸、甲酸、乙酸、全氟磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸等。雖然加入更多的酸并不妨礙反應(yīng)的進行，但從經(jīng)濟考慮，反應(yīng)控制在PH＝1-7下可以進行。本發(fā)明的方法中，通?？刂品磻?yīng)時間為1-60小時，推薦反應(yīng)時間為5-30小時。采用本發(fā)明的方法，無需無水或無氧的條件，室溫下可以反應(yīng)，將1-取代的烯丙基胺直接制得1-取代的以反式為主的羥氯化產(chǎn)物，產(chǎn)率大于90％，由于反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物是一種重要的藥物中間體，如用堿處理，可以方便地得到2.3-環(huán)氧-1-取代丙胺類化合物、2-取代-3-羥甲基氮雜環(huán)丙烷類化合物，它們可用于合成β-阻斷劑、蛋白水解酶抑制劑等藥物。通過下述實例將有助于進一步理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1將1mmolN-芐基-1-苯基或叔丁基或甲基或芐基-烯丙基胺、0.03-1mmolM2PdCl4(M＝Li，Na，K，Cs)、0.5-5mmol氯化銅或氯化鐵、0.2-0.5mmol水在20-40℃攪拌反應(yīng)60小時，或者反應(yīng)液用鹽酸或三氟醋酸調(diào)至PH＝2-5后攪拌反應(yīng)25-30小時，用薄板層析跟蹤反應(yīng)到1-取代烯丙基胺消失。加入過量的硫化鈉，反應(yīng)混合物用乙醚萃取(10-20ml×3)，飽和食鹽水(10-20ml×3)洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，分別得到N-芐基-1-苯基或叔丁基或甲基或芐基-2-氯-3-羥基丙胺，產(chǎn)率均大于98％，產(chǎn)物中順反比例為85-99/15-1。產(chǎn)物分析結(jié)果如下R1R2R3產(chǎn)率(％)1HNMR(300MHz，CDCl3，ppm)IR(cm-1)Ms(M+1)元素分析(％)芐基氫苯基98.23.3-3.5(m，2H)，3.6(d，1H)，3.8(1H)3.7(br，2H)，4.0(1H)4.2(1H)7.4(10H)3354(-NH，-OH)276理論值C96.68，H6.58N；5.08，Cl12.86實測值C69.84，H6.63N4.95，Cl12.06芐基氫叔丁基98.01.0(s，9H)，2.12.3(br，1H)，2.5(dd，1H)，2.7(d，1H)，3.3(d，1H)，3.5(dd，1H)，4.0-4.2(m，5H)，7.3(m，5H)3257(-NH)214理論值C76.69，H9.65N6.39，實測值C76.67，H9.84N6.24，芐基氫甲基98.21.2(d，2H)，3.5(m，1H)3.6(m，1H)3.8(m，2H)，4.0(s，2H)，4.2(m，1H)5.3(br，2H)3347(-NH，-OH)214高分辨理論值213.7069實測值213.7066芐基氫芐基98.03.3-3.5(m，2H)，3.6(m，2H)，3.7(br，2H)，3.8(m，2H)，4.0(1H)4.2(1H)，7.4(10H)3350(-NH，-OH)290理論值C70.46，H6.96N；4.83，Cl12.23實測值C70.50，H6.98N；4.83，Cl12.23</table></tables>實施例2在5-50ml的乙腈或乙醇中，加入1-取代的烯丙基胺1mmol、0.01-0.10mmolLi2PdCl4、1-3mmol氯化銅和2-10mmol水，反應(yīng)液用三氟醋酸或鹽酸調(diào)至ph＝3-4，在30-50℃反應(yīng)，用TLC跟蹤，直至反應(yīng)完全，反應(yīng)時間為10-25小時，加入過量的硫化鈉，用乙醚(10ml×3)萃取，飽和食鹽水(10ml×3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得到羥氯化產(chǎn)物，產(chǎn)率均大于98％，順反比例85-99/15-1，分析結(jié)果如下實施例3在一50ml的園底燒瓶中，放入一電磁攪拌珠，加入120mgN-芐基-1-苯基-2-氯-3-羥基丙胺，173mg氫氧化鈉，14ml甲醇，7ml水，室溫攪拌20小時，濃縮后，用乙醚萃取(20ml×3)，有機相用飽和食鹽水洗(20ml×3)，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn)物N-芐基-2，3-環(huán)氧丙胺101mg(產(chǎn)率98％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.3-7.4ppm(m，10H)，3.8ppm(m，1H)，3.75ppm(d，1H)，3.4-3.7ppm(dd，2H)，3.2ppm(m，2H)，2，9ppm(br，1H).Ms(M239)91(100)，196(76.54)，197(12.69)，92(10.34)，65(8.20)，148(7.53)，118(6.79)，194(4.49).IR(cm-1)3450(-OH).高分辨理論值239.3171，實測值239.1319實施例4在一50ml的園底燒瓶中，放入一電磁攪拌珠，加入120mgN-芐基-1-苯基-2-氯-3-羥基丙胺222mg，氯化銅，173mg氫氧化鈉，14ml甲醇，7ml水，室溫攪拌20小時，濃縮后，用乙醚萃取(20ml×3)，有機相用飽和食鹽水洗(20ml×3)，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn)物N-芐基-2-苯基-3-羥甲基環(huán)丙烷101mg(產(chǎn)率98％).1HNMR(300MHz，CDCl3)2.7ppm(t，1H)，3.4ppm(d，1H)，3.6ppm(t，1H)，3.9ppm(m，2H)，4.1ppm(m，1H)，7.3ppm-7.6ppm(m，10H).Ms(M239)91(100)，194(34.23)，92(24.24)，195(23.11)，149(21.70)，146(13.86)，118(12.83)，120(9.50).IR(cm-1)3351(-NH)高分辨理論值239.3171，實測值239.127權(quán)利要求1.一種1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物，其特征是具有如下分子式其中R1或R2＝H，C1-8的烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基，R3＝C1-10的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述的芳基是1A或1B，R4或R5＝H，C1-4的烷基、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰基，所述的芳烷基等于芐基、苯乙基。所述的雜芳基等于吡啶基、吡咯基或呋喃基。2.一種如權(quán)利要求1所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物，其特征是所述的混合物R1＝H，R2＝Bn.H，R3＝PH.Bn.CH33.一種如權(quán)利1所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的制備方法，其特征是在溶劑中，1-取代的烯丙基胺、催化劑、氧化劑、和水的克分子比例依次為1∶0.005-1∶0.2-5∶0.5-100，0-80℃，反應(yīng)1-60小時，所述的1-取代的烯丙基胺分子式為1D，其中R1或R2＝H，C1-8的烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，R3＝C1-10的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述的芳基是1B或1C，R4或R5＝H，C1-4的烷基、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰基，所述的芳烷基等于芐基、苯乙基等，所述的雜芳基等于吡啶基、吡咯基或呋喃基，所述的氧化劑是氯化銅或氯化鐵，所述的催化劑是M2PdCl4，其中M＝Li，Na，K，或Cs。4.一種如權(quán)利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的制備方法，其特征是所述的1-取代的烯丙基胺、催化劑、氧化劑和水的克分子比例為1∶0.01-0.2∶1-5∶1-10。5.一種如權(quán)利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的制備方法，其特征是反應(yīng)溫度為10-50℃。6.一種如權(quán)利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的制備方法，其特征是反應(yīng)時間為5-30小時。7.一種如權(quán)利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的制備方法，其特征是反應(yīng)液PH值為1-7。8.一種如權(quán)利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的制備方法，其特征是反應(yīng)時加入少量有機酸或無機酸。9.一種如權(quán)利要求1、2和3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的用途，其特征是用于合成包括手性藥物或手性農(nóng)藥在內(nèi)的藥物或農(nóng)藥中間體。全文摘要本發(fā)明是一種1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物，在催化劑存在下、與氧化劑和水反應(yīng)制得，在少量酸存在下有利于加速反應(yīng)，本發(fā)明的制備方法溫和、產(chǎn)率高、區(qū)域和立體選擇性好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的化合物是制備成β-阻斷劑、蛋白水解酶抑制劑等藥物的重要中間體。文檔編號C07C215/00GK1158331SQ9611660公開日1997年9月3日申請日期1996年12月5日優(yōu)先權(quán)日1996年12月5日發(fā)明者徐永芬,侯雪龍,戴立信申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所