專利名稱：苯基吲哚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與非典型精神安定sertindole(1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-2-咪唑啉酮)有關(guān)的、但在2-咪唑啉酮環(huán)的4-和/或5-位被取代的一類新型苯基吲哚化合物。該化合物或其鹽或其藥物前體可用作抑制精神病的藥，抗抑郁的藥，抑制高血壓的藥，和/或用來(lái)治療由抑制精神病的藥物所誘發(fā)的錐體束外副作用和精神分裂抗拒癥。
背景技術(shù)：
對(duì)應(yīng)于EP200，322B的US專利No4,710,500公開(kāi)了在哌啶基，哌嗪基或四氫吡啶基的氮原子上有氫或烷基，鏈烯基或某些雜環(huán)低級(jí)烷基取代基的且一般任意性地在5-位取代的1-芳基-3-(4-哌啶基)-，1-芳基-3-(1-哌嗪基)-或1-芳基-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚衍生物。
絕大多數(shù)化合物表明是體內(nèi)潛在的和長(zhǎng)期的中樞作用多巴胺拮抗劑，因而，可用來(lái)治療精神病，而且，所有的化合物被證明是體內(nèi)強(qiáng)烈的中樞作用5-HT2受體拮抗劑，在治療抑郁癥、由抑制精神病的藥物所誘發(fā)的錐體束外副作用和精神分裂抗拒癥方面顯示效果。有抑制精神病作用的一種化合物，即，非典型的精神安定化合物sertindole(建議名稱INN)，1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-2-咪唑啉酮，在對(duì)應(yīng)于EP392，959A的US專利No.5,112,838中有敘述。
在我們的國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO92/00070中，一小類的3-(4-哌啶基)化合物，包括sertindole，被發(fā)現(xiàn)具有抑制焦慮的作用。此外，據(jù)報(bào)道該3-(4-哌啶基)化合物可用來(lái)治療高血壓、藥物濫用引起的不適和精神紊亂(國(guó)際專利公開(kāi)No.WO92/15301，WO92/15302和WO92/15303).
代謝研究表明，抑制精神病的化合物sertindole的主要循環(huán)代謝物存在于體內(nèi)。據(jù)信，防止形成該主要代謝物是有好處的。
所以，本發(fā)明的目的是提供一種具有與sertindole的藥理作用相類似的藥理作用的新型藥物，然而，在這一藥物中，該代謝物的形成或者被延遲或者被阻止。
發(fā)明概要現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，sertindole的主要的循環(huán)代謝物是化合物1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-1，3-二氫咪唑啉-2-酮，它在結(jié)構(gòu)上等同于sertindole，只是在1，3-二氫咪唑啉-2-酮環(huán)上有雙鍵。此外，與sertindole有關(guān)的一類新型苯基吲哚化合物(其中從2-咪唑啉酮環(huán)至1，3-二氫咪唑啉-2-酮的代謝轉(zhuǎn)化被延遲或阻斷)已發(fā)現(xiàn)顯示與sertindole類似的藥理作用。
所以，本發(fā)明涉及具有通式I的新型化合物 其中，R1-R4獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、芳基、羥基、C1-6烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基-C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷基硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷基C1-6烷基硫基、芳基C1-6烷基硫基和芳硫基，前提是全部4個(gè)取代基不可能是氫；或者至少一對(duì)取代基(R1，R2或R3，R4)構(gòu)成氧代基或硫代基，和如果只有一個(gè)氧代基或硫代基存在，其它兩個(gè)取代基選自以上為R1-R4所定義的基團(tuán)，前提是它們不能同時(shí)是氫；或R1和R2和/或R3和R4分別連接在一起形成3-8元螺環(huán)，在環(huán)上任意性地含有或不含有一個(gè)氧原子或硫原子；或其藥物前體或其酸加合鹽。
本發(fā)明另一方面涉及制備通式I的新型化合物的方法。
本發(fā)明再一方面涉及包含通式I的新型化合物和合適的藥理上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明還有一方面涉及通式I的化合物用來(lái)制備藥物組合物的用途，該組合物用來(lái)治療精神病，抑郁癥，精神分裂抗拒癥，高血壓或由抑制精神病的藥物所誘發(fā)的錐體束外副作用。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物顯示出類似于sertindole的藥理作用，而它們不易或不太容易使2-咪唑啉酮環(huán)轉(zhuǎn)變成1，3-二氫咪唑啉-2-酮環(huán)，但對(duì)于sertindole來(lái)說(shuō)會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變。本發(fā)明的化合物的約理作用表明，它們能夠用來(lái)治療上述疾病。
一些通式I的化合物能夠作為其光學(xué)異構(gòu)體存在，此類光學(xué)異構(gòu)體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在通式I中鹵素是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基表示具有3-8個(gè)碳原子、優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的單獨(dú)一個(gè)碳環(huán)，或雙環(huán)或三環(huán)如金剛烷基。
術(shù)語(yǔ)C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基等表示具有1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的單獨(dú)的支化或未支化基團(tuán)。此類基團(tuán)的例子是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、甲基硫基、乙基硫基、1-丙基硫基、2-丙基硫基、甲基磺?；?、乙基磺?；蝾愃苹鶊F(tuán)。
術(shù)語(yǔ)芳基是指任意性包含或不包含一個(gè)或多個(gè)取代基的碳環(huán)或雜環(huán)芳基，取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基或二烷基胺基、氰基、三氟甲基、和三氟甲基硫基。此類芳基的例子是苯基、噻吩基和呋喃基。
在本發(fā)明中使用的化合物的藥理上可接受的酸加合鹽是與非毒性有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成的鹽。此類有機(jī)鹽的例子是與馬來(lái)酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，雙羥萘酸，琥珀酸，草酸，雙亞甲基水楊酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，乳酸，蘋(píng)果酸，扁桃酸，肉桂酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，衣康酸，乙醇酸，對(duì)-氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿例如8-溴代茶堿形成的那些鹽。無(wú)機(jī)鹽的例子是與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的那些鹽。
本發(fā)明的化合物的藥物前體類似于在我們的國(guó)際專利申請(qǐng)WO92/06089中公開(kāi)的sertindole的藥物前體，或者它們是與2-咪唑啉酮環(huán)上可能的羥基形成的C1-18羧酸的酯。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1-R4各自選自氫，氘，C1- 6烷基，羥基和C1-6烷氧基；或者一對(duì)或兩對(duì)(R1，R2或R3，R4)構(gòu)成氧代基或R1和R2和/或R3和R4分別連接在一起形成3-8元螺環(huán)。
優(yōu)選的是，至少一對(duì)取代基(R1，R2或R3，R4)的兩個(gè)取代基不同于氫或一起構(gòu)成氧代基。
根據(jù)本發(fā)明，通式I的新型化合物由包括以下步驟的方法制備a)讓通式II的1-未取代哌啶與通式III的化合物反應(yīng) 其中R1-R4如前所定義，“hal”是氯、溴或碘；b)將通式IV或V的氧代化合物還原成相應(yīng)的羥基或亞甲基衍 c)讓脲衍生物VI與雙官能度基團(tuán)VII反應(yīng)，這樣插入這一基團(tuán)形成化合物I的亞乙基橋 其中R1-R4如前所定義，和X和Y是氯，溴，碘，C1-6烷氧基或羥基；d)讓通式VIII的化合物與結(jié)構(gòu)式R1OH的醇反應(yīng) 其中R2-R4如前所定義，R1是C1-6烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-C1 -6烷基，芳基-C1-6烷基，或芳基；e)將結(jié)構(gòu)式IX，X或XI的化合物去保護(hù) 其中R1-R4如前所定義，保護(hù)基Z是三烷基硅基，芐基，?；?，或在非酸性條件下可除去的另一種保護(hù)基；或
f)通式XII的乙二胺衍生物的閉環(huán)反應(yīng) 其中R1-R4如前所定義，通過(guò)使用脲，光氣，碳酸二烷基酯或氨基甲酸酯引入羰基，形成通式I的雜環(huán)。
中間體II的制備報(bào)道于Perregaard等人，J.Med.Chem.，1992，35，1092-1101，中間體III的制備在實(shí)施例中體現(xiàn)出來(lái)。II與III的烷基化一般在堿如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑如丙酮、甲基異丁基酮或N-甲基-2-砒咯烷酮中于提高的溫度下進(jìn)行。
在溫和條件下，例如在惰性溶劑如乙醚或干燥四氫呋喃中冷卻，使用LiAlH4，AlH3，B2H6或BH3復(fù)合物，氧代化合物IV和V可以方便地還原成相應(yīng)的羥基化合物。氧代化合物的制備在實(shí)施例中描述。
有雙官能度基團(tuán)VII的化合物例如是草酸衍生物如草酰氯或草酸酯或二羥乙酸衍生物。這些衍生物與VI的反應(yīng)可以方便地在酸性或中性條件下進(jìn)行。
通式VIII的化合物與醇R1OH的反應(yīng)可以方便地在惰性溶劑中進(jìn)行，或與作為溶劑的醇于室溫下或于提高的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
通式IX-XI中的保護(hù)基Z通過(guò)諸如在惰性溶劑中用氟化四烷基銨去除三烷基硅基保護(hù)基的方法或通過(guò)溫和水解來(lái)除去。通過(guò)使用例如Pd作為催化劑進(jìn)行催化氫化來(lái)除去芐基。在對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的熟練化學(xué)人員來(lái)說(shuō)眾所周知的溫和中性或堿性條件下將羧酸酯水解。由現(xiàn)有技術(shù)中常用的方法獲得通式IX-XI的中間體。
根據(jù)國(guó)際申請(qǐng)No.WO92/15302，Chem.Abstr.117(1992)247029中所描述的方法或根據(jù)在實(shí)驗(yàn)部分所給出的方法制備通式XII的化合物。XII與脲、碳酸二烷基酯或氨基甲酸酯的反應(yīng)一般在高溫(100-200℃)下進(jìn)行，或者以純凈組分的方式進(jìn)行或者在諸如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-砒咯烷酮或六甲基磷酰胺的惰性非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行。在惰性溶劑如甲苯、四氫呋喃、乙醚中于低溫下使用作為羰基前體的光氣，任意性地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下。
本發(fā)明的化合物的酸加合鹽能夠由本技術(shù)領(lǐng)域中眾所周知的方法制備。堿或者與計(jì)算量的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸在水混溶性溶劑如丙酮或乙醇中反應(yīng)，通過(guò)濃縮和冷卻分離鹽，或者與過(guò)量的酸在水不混溶性溶劑如乙醚或氯仿中反應(yīng)，直接分離所需要的鹽。這些鹽還可以由合適的鹽復(fù)分解的經(jīng)典方法制備。
通式I的化合物、其藥物前體和其藥理學(xué)上可接受的酸加合鹽可以任何合適的方式(例如口服或胃腸外施藥)給藥，該化合物以適合于這類給藥方式的形式存在，例如以片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿或注射用的溶液劑或分散劑形式。藥物前體可以方便地以注射用的儲(chǔ)存制劑形式施用，溶于合適的油中。
通式I的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽的每日有效劑量是10μg/kg-10mg/kg體重。
實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，決不能認(rèn)為它們限制了本發(fā)明。
所有的熔點(diǎn)在Buchi SMP-20裝置上測(cè)量，且未加以校正。在Bruker AC 250光譜儀上在250MHz下記錄1H NMR譜。氘代氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.9％D)用作溶劑。TMS用作內(nèi)參考標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)位移值以ppm值表示。以下縮寫(xiě)用來(lái)表示NMR信號(hào)的多重性s＝單重峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，h＝七重峰，dd＝雙倍雙重峰，dt＝雙倍三重峰，dq＝雙倍四重峰，tt＝三倍三重峰，m＝多重峰。
實(shí)施例1(方法b)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-羥基-咪唑啉-2-酮，11-(2-氯乙基)咪唑啉-2，5-二酮，1a向甘氨酸(49g)在水(750ml)中的懸浮液添加氫氧化鈉(39g)，然后，混合物冷卻至0℃。在0-10℃下經(jīng)1/2小時(shí)滴加2-氯乙基異氰酸酯(75g)。混合物在10℃下再攪拌1小時(shí)。通過(guò)添加濃鹽酸將PH調(diào)節(jié)1。過(guò)濾出沉淀的甘氨酸衍生物，用水洗滌，最后在真空下干燥。產(chǎn)率106g，mp146-149℃。如此獲得的所有的甘氨酸衍生物被懸浮在濃鹽酸(520ml)中并加熱回流20分鐘。真空下蒸除酸性溶劑。將剩下的粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷并干燥(無(wú)水MgSO4)。蒸發(fā)二氯甲烷，結(jié)晶產(chǎn)物從乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得62g標(biāo)題產(chǎn)物1a。Mp112-114℃。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-羥基-咪唑啉-2-酮，15-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚(45g)(按照在J.Med.Chem.1992，35，1092-1101中的描述制備的)，1-(2-氯乙基)咪唑啉-2，5-二酮，1a(45g)，碳酸鉀(40g)，和碘化鉀(10g)的懸浮液在甲基異丁基酮(MIBK)(400ml)中回流5小時(shí)。趁熱過(guò)濾混合物，然后真空蒸除MIBK。剩下的粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜方法在硅膠上使用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺混合物(90∶10∶4)作為洗脫液加以提純。所得到的純乙內(nèi)酰脲衍生物從乙酸乙酯重結(jié)晶。產(chǎn)率21g，mp1656-166℃。將如此獲得的乙內(nèi)酰脲衍生物(7g)溶于干燥THF(250ml)中。在5-10℃下滴加LiAlH4(0.7g)在干燥THF(50ml)中的溶液?；旌衔镒罱K在室溫下攪拌5小時(shí)。在冷卻至0℃之后，小心添加NaOH水溶液(1.2ml)和水(3ml)。過(guò)濾出無(wú)機(jī)鹽，真空下蒸除溶劑，剩下的粗固體從乙酸乙酯重結(jié)晶。產(chǎn)率5.3g標(biāo)題化合物1，mp174-175℃。1H NMR(δ，CDCl3)8.45(broad s，1H)，7.60(d，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，5.25(broad s，1H)，5.15(d，1H)，3.95(broad d，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.25(broad d，2H)，3.05(t，2H)，2.85(tt，1H)，2.75(broad t，1H)，2.55-2.35(m，2H)，2.20-2.05(m，3H)，1.90-1.75(m，2H).
實(shí)施例2(方法e)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4-羥基-咪唑啉-2-酮，21-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-咪唑啉-2，4-二酮，2a將氰酸鉀(30g)懸浮于二氯甲烷(400ml)中，在5-8℃下滴加三氟乙酸(50ml)。5-氯-3-[1-(N-氰基甲基-2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(50g)(國(guó)際專利申請(qǐng)NoWO92/15302，Chem.Abstr.117(1992)247029)在二氯甲烷(200ml)中的溶液在冷卻的情況下添加，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用冷的稀氫氧化鈉溶液洗滌兩次，有機(jī)相被干燥(無(wú)水MgSO4)，真空下蒸除溶劑獲得53g粗脲衍生物，它在乙醇(700ml)和濃鹽酸(50ml)中回流1小時(shí)。在被冷卻至室溫后，過(guò)濾混合物，得到33g標(biāo)題化合物2a的鹽酸鹽。將該鹽溶于甲醇(150ml)和三乙胺(33ml)的混合物中，幾分鐘后，自由基質(zhì)結(jié)晶，獲得24g標(biāo)題化合物2a，Mp208-210℃。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]-乙基]-3-[N-(叔丁基二甲基硅基)]-咪唑啉-2，4-二酮，2b將2a(8.24g)在二氯甲烷(500ml)、四氫呋喃(150ml)和三乙胺(10ml)中的溶液加熱回流。在15分鐘內(nèi)添加叔丁基二甲基硅氯化物(3.35g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。2小時(shí)后，添加在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(10ml)中的另一部分叔丁基二甲基硅氯化物(3g)，2小時(shí)后添加類似部分的叔丁基二甲基硅氯化物?；旌衔锘亓鬟^(guò)夜，然后真空蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷，并用水和飽和鹽水洗滌。干燥有機(jī)相(無(wú)水MgSO4)，真空蒸發(fā)得到12.6g的油狀粗標(biāo)題化合物2b。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4-羥基-3-[N-(叔丁基二甲基硅基)]-咪唑啉-2-酮，2c在室溫下在40分鐘內(nèi)向2b(16.2g)在乙醚(1升)中的溶液分幾部分添加氫化鋰鋁(1.62g)。混合物再攪拌20分鐘。用水和濃氫氧化鈉溶液快速停止反應(yīng)，過(guò)濾混合物，真空蒸發(fā)。由柱色譜(硅膠，洗脫液三乙胺/乙醇/乙酸乙酯4∶4∶100)提純得到10.1g標(biāo)題化合物2c。MP154-155℃。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4-羥基-咪唑啉-2-酮，2將氟化四丁基銨三水合物(1.5g)在四氫呋喃(600ml)中的溶液冷卻至-53℃。在-53℃下在15分鐘內(nèi)添加2c(1.5g)在四氫呋喃(300ml)中的溶液?；旌衔镌?53℃下再攪拌90分鐘，然后冷卻至-70℃，并傾倒在10℃的飽和氯化鈉溶液上。混合物用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，干燥(無(wú)水MgSO4)和在室溫下真空干燥。將殘余物溶于乙酸乙酯，并用鹽水振蕩，然后添加濃氨水至PH12為止。干燥有機(jī)相(無(wú)水MgSO4)和在室溫下真空干燥。由柱色譜(硅膠，洗脫液三乙胺/乙醇/乙酸乙酯15∶15∶70)提純得到標(biāo)題化合物，從乙酸乙酯結(jié)晶獲得0.294g的化合物2。MP176-178℃。1H NMR(δ，DMSO-d6)7.70(d，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.47(s，1H)，7.47-7.34(m，3H)，7.16(dd，1H)，7.00(s，1H)，5.82(d，1H)，5.02(t，1H)，3.56(dd，1H)，3.28-3.17(m，2H)，3.13(dd，1H)2.99(broad d，2H)，2.80(tt，1H)，2.42(t，2H)，2.11(broad t，2H)，1.95(broad d，2H)，1.69(broad q，2H).
實(shí)施例3(方法d)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-甲氧基-咪唑啉-2-酮，富馬酸鹽31-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-羥基-咪唑啉-2-酮(化合物1)(3g)在甲醇(1000ml)中的溶液回流24小時(shí)。真空下蒸除多余的甲醇。剩下的粗產(chǎn)物被溶于丙酮，添加富馬酸(0.75g)。經(jīng)加熱，標(biāo)題化合物3結(jié)晶為富馬酸鹽。產(chǎn)率2.7g，mp126-127℃。1H NMR(δ，DMSO-d6)7.75(d，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.50(s，1H)，7.50-7.30(m，3H)，7.15(dd，1H)，6.65(broad s，1H)，6.60(s，2H)，5.10(d，1H)，3.60-3.45(m，1H)，3.40-3.15(m，5H)，3.15(s，3H)，2.95(broad t，1H)，2.80(t，2H)，2.55(t，2H)，2.05(broad d，2H)，2.00-1.80(m，2H).
實(shí)施例4(方法a)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4，5，5-四氘代-咪唑啉-2-酮，4N-(2-芐氧基乙基)草酰胺，4a2-芐氧基乙基胺(25g)和碳酸鉀(50g)在二氯甲烷(500ml)中的溶液通過(guò)在0℃下滴加氯氧代乙酸甲酯(25g)進(jìn)行處理。在室溫下攪拌3小時(shí)后，混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌和用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到油狀的(2-芐氧基乙基)胺基氧代乙酸甲酯。產(chǎn)率40g。將該油溶于四氫呋喃，添加濃氨水(500ml)，隨后回流1/2小時(shí)。冷卻后，將兩相分離，水相用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑得到晶體物質(zhì)4a。產(chǎn)率32g。
2-(2-芐氧基乙基胺基)-1，1，2，2-四氘代乙基胺，4b分幾部分用4a(22g)處理氘化鋰鋁(20g)在四氫呋喃(600ml)中的懸浮液。在回流16小時(shí)后，冷卻混合物，隨后用水(40ml)、15％氫氧化鈉(20ml)和水(100ml)處理。過(guò)濾混合物，用二氯甲烷(1000ml)萃取沉淀物。真空濃縮濾液，剩下的油與二氯甲烷相混合。用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到黃色油狀的4b。產(chǎn)率19g。
1-(2-氯乙基)-4，4，5，5-四氘代咪唑啉-2-酮，4c4b(19g)和脲(7.5g)的混合物經(jīng)1小時(shí)加熱至180℃。由柱色譜(硅膠，洗脫液甲醇/乙酸乙酯1∶4)提純得到油狀的1-(2-芐氧基乙基)-4，4，5，5-四氘代咪唑啉-2-酮。產(chǎn)率13.2g。將該油溶于乙醇(200ml)，添加5％Pd/C(3.5g)。混合物用4大氣壓的氫氣處理16小時(shí)。過(guò)濾和除去溶劑，得到油狀的1-(2-羥乙基)-4，4，5，5-四氘代咪唑啉-2-酮。產(chǎn)率7.8g。
將該油懸浮于干燥甲苯(50ml)中。添加亞硫酰氯(7ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)，隨后經(jīng)2小時(shí)升溫至70℃。真空濃縮混合物，添加鹽水，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥，用活性炭處理，在真空除去溶劑之后得到結(jié)晶固體形式的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率7.4g。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4，5，5-四氘代-咪唑啉-2-酮，45-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚(12.5g)，4c(4.5g)，碳酸鉀(10g)和碘化鉀(1g)的混合物在異丁基甲基酮中于95℃保持16小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s，過(guò)濾和真空濃縮。由柱色譜(硅膠，洗脫液三乙胺/甲醇/乙酸乙酯1∶2∶17)提純得到固體形式的標(biāo)題化合物。從乙醇重結(jié)晶獲得7.8g結(jié)晶4。Mp159-162℃。1H NMR(δ，CDCl3)7.64(d，1H)，7.45-7.28(m，3H)，7.24-7.09(m，3H)，7.08(s，1H)，5.13(s，1H)，3.38(t，2H)，3.12-3.01(m，2H)，2.89-2.72(m，1H)，2.57(t，2H)，2.28-2.13(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.90-1.69(m，2H).
實(shí)施例5(方法a)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4-二氘代-咪唑啉-2-酮，5(2-芐氧基乙基)胺基乙腈，5a2-芐氧基乙基胺(40g)和三乙胺(50ml)在四氫呋喃(500ml)中的混合物通過(guò)在室溫下滴加氯代乙腈(23g)進(jìn)行處理。在回流2小時(shí)后，混合物被冷卻和過(guò)濾，添加水(400ml)，然后混合物用二氯甲烷萃取。真空除去溶劑，添加乙醚(400ml)，醚溶液用硫酸鎂和活性炭處理。過(guò)濾和真空除去溶劑得到黃色油狀的5a。產(chǎn)率39g。
2-(2-芐氧基乙基胺基)-1，1-二氘代乙基胺，5b在氮?dú)鈿夥罩杏谑覝叵路謳撞糠钟寐然X(23g)處理氘化鋰鋁(15g)在干燥四氫呋喃(400ml)中的懸浮液。在攪拌1/2小時(shí)后，滴加5a(29g)在四氫呋喃(50ml)中的溶液，然后回流1小時(shí)。冷卻后，緩慢添加15％氫氧化鈉溶液(80ml)，然后添加水(40ml)。過(guò)濾混合物，沉淀物用二氯甲烷(800ml)萃取。來(lái)自過(guò)濾的濾液真空濃縮，剩下的油與二氯甲烷相混合。經(jīng)硫酸鎂干燥和真空除去溶劑得到5b和2-芐氧基乙基甲基胺的混合物，22g。混合物在下一步中直接使用。
1-(2-氯乙基)-4，4-二氘代咪唑啉-2-酮，5c5b和2-芐氧基乙基甲基胺的混合物(22g)和脲(7.5g)經(jīng)1小時(shí)加熱至180℃。由柱色譜(硅膠，洗脫液三乙胺/甲醇/乙酸乙酯5∶2∶93)提純得到油狀的1-(2-芐氧基乙基)-4，4-二氘代咪唑啉-2-酮。產(chǎn)率6.4g。將該油溶于乙醇(100ml)和添加5％Pd/C(1.5g)?；旌衔镉?大氣壓的氫氣處理16小時(shí)。過(guò)濾和除去溶劑，得到油狀的1-(2-羥乙基)-4，4-二氘代咪唑啉-2-酮。產(chǎn)率3.8g。將油懸浮于干燥甲苯(25ml)中。添加亞硫酰氯(3.5ml)和二甲基甲酰胺(0.1ml)，隨后經(jīng)2小時(shí)加熱至70℃?；旌衔镎婵諠饪s，添加鹽水，然后用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥，用活性炭處理和真空除去溶劑，得到結(jié)晶固體形式的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率4.1g。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4-二氘代-咪唑啉-2-酮，5通過(guò)與關(guān)于化合物4的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用5c作為原料制備這一化合物。Mp159-162℃。1H NMR(δ，CDCl3)7.64(d，1H)，7.45-7.28(m，3H)，7.24-7.09(m，3H)，7.08(s，1H)，4.45(s，1H)，3.56(s，2H)，3.38(t，2H)，3.12-3.01(m，2H)，2.89-2.72(m，1H)，2.57(t，2H)，2.28-2.13(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.90-1.69(m，2H).
實(shí)施例6(方法a)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5，5-二氘代-咪唑啉-2-酮，6疊氮基-N-(2-芐氧基乙基)乙酰胺，6a2-芐氧基乙基胺(15g)和碳酸鉀(40g)在丙酮(400ml)中的溶液通過(guò)在20℃下滴加疊氮基乙酰氯進(jìn)行處理。在室溫下攪拌3小時(shí)后，混合物被過(guò)濾和真空濃縮。添加二氯甲烷(800ml)，溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到黃色油，用乙酸乙酯通過(guò)硅膠過(guò)濾它。真空除去溶劑得到無(wú)色油狀的6a。產(chǎn)率22g。
2-(2-芐氧基乙基胺基)-2，2-二氘代乙基胺，6b氘化鋰鋁(10g)在四氫呋喃(300ml)中的懸浮液通過(guò)滴加6a(14g)在四氫呋喃(50ml)中的溶液進(jìn)行處理?；亓?6小時(shí)后，混合物被冷卻，和隨后用水(20ml)、15％氫氧化鈉(10ml)和水(50ml)處理?；旌衔锉贿^(guò)濾和沉淀物用二氯甲烷(600ml)萃取。濾液真空濃縮，剩下的油與二氯甲烷相混合。經(jīng)過(guò)硫酸鎂干燥和真空除去溶劑得到黃色油狀的6b。產(chǎn)率9.4g。
1-(2-氯乙基)-5，5-二氘代咪唑啉-2-酮，6c通過(guò)與關(guān)于化合物4c的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用6b作為起始原料制備這一化合物。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5，5-二氘代-咪唑啉-2-酮，6通過(guò)與關(guān)于化合物4的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用6c作為起始原料制備這一化合物。Mp160-162℃。1H NMR(δ，CDCl3)7.64(d，1H)，7.45-7.28(m，3H)，7.24-7.09(m，3H)，7.08(s，1H)，4.78(s，1H)，3.41(s，2H)，3.38(t，2H)，3.1 2-3.01(m，2H)，2.89-2.72(m，1H)，2.57(t，2H)，2.28-2.13(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.90-1.69(m，2H).
實(shí)施例7(方法c)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4-羥基-咪唑啉-2，5-二酮，7a和1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-羥基-咪唑啉-2，4-二酮，7b5-氯-1-(4-氟苯基)-3-[1-(2-脲基乙基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，7c將氰酸鉀(4.9g)懸浮于二氯甲烷(50ml)，然后在0℃下滴加三氟乙酸(4.4ml)。滴加3-[1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基]-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(10.8g)(專利申請(qǐng)NoWO9215302，Chem.Abstr.117(1992)247029)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。添加水(100ml)，反應(yīng)混合物用濃氨水調(diào)節(jié)至堿性。分離兩相，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到重油，它由快速色譜法(硅膠，洗脫液三乙胺/甲醇/乙酸乙酯5∶20∶75)提純。分離出結(jié)晶物質(zhì)形式的標(biāo)題化合物，Mp161-163℃。產(chǎn)率7.9g。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4-羥基-咪唑啉-2，5-二酮，7a和1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-羥基-咪唑啉-2，4-二酮，7b7c(1.6g)和二羥乙酸一水合物(0.5g)在80％乙酸(25ml)中的混合物回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，然后添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)。用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到重油，它由快速色譜法(硅膠，洗脫液三乙胺/甲醇/乙酸乙酯5∶2∶93)提純。級(jí)分1結(jié)晶7a，Mp128-135℃。產(chǎn)率0.2g。1H NMR(δ，CDCl3)7.59(d，1H)，7.45-7.28(m，3H)，7.24-7.08(m，4H)，5.35(s，1H)，3.71-3.56(m，2H)，3.40-3.22(m，2H)，3.00-2.54(m，3H)，2.32-1.71(m，6H).級(jí)分2結(jié)晶7b，Mp172-180℃。產(chǎn)率0.35g。1H NMR(δ，CDCl3)7.59(d，1H)，7.48-7.29(m，3H)，7.28-7.12(m，3H)，7.09(s，1H)，5.09(s，1H)，4.20-4.06(m，1H)，3.37-3.01(m，3H)，3.00-2.82(m，1H)，2.81-2.63(m，1H)，2.61-2.42(m，2H)，2.32-2.04(m，3H)，1.98-1.74(m，2H).
實(shí)施例8(方法a)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮，82-(2-芐氧基乙基胺基)-1，1-二甲基乙基胺，8a在-10℃下向2-溴-2-甲基丙酰溴(76g)，碳酸鉀(55g)和二氯甲烷(700ml)的混合物添加2-芐氧基乙基胺(50g)在二氯甲烷(500ml)中的溶液。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，混合物用水(500ml)洗滌，然后干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑獲得油狀的N-(2-芐氧基乙基)-2-溴-2-甲基丙酰胺104g。粗酰胺(104g)，疊氮化鈉(23.6g)和N-甲基-2-砒咯烷酮(500ml)的混合物在50℃下加熱22小時(shí)。在冷卻至室溫后，添加水，所得混合物用乙醚萃取(2×400ml)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌(3×500ml)并加以干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑得到油狀的2-疊氮基-N-(2-芐氧基乙基)-2-甲基丙酰胺78g。
2-疊氮基-N-(2-芐氧基乙基)-2-甲基丙酰胺(70g)在四氫呋喃(750ml)中的溶液在1小時(shí)內(nèi)于0℃下被加入到氫化鋰鋁(20g)在四氫呋喃(500ml)中的懸浮液中。回流4小時(shí)后，混合物被冷卻至0℃，添加水(20ml)和氫氧化鈉水溶液(20ml)，過(guò)濾出無(wú)機(jī)鹽，溶劑被干燥掉。真空干燥溶劑得到油狀的8a53g。
1-(2-氯乙基)-4，4-二甲基咪唑啉-2-酮，8b通過(guò)與關(guān)于化合物4c的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用8a作為起始原料制備這一化合物。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮，8通過(guò)與關(guān)于化合物4的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用8b作為起始原料制備這一化合物。Mp142-144℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，4.40(s，1H)，3.35(t，2H)，3.25(s，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.90-2.70(m，1H)，2.60(t，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.15-2.00，1.90-1.70(m，2H)，1.30(s，6H).
實(shí)施例9(方法a)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5，5-二甲基-咪唑啉-2-酮，91-(2-芐氧基乙基)-5，5-二甲基咪唑啉-2，4-二酮，9a2-芐氧基乙基胺(50g)，2-溴-2-甲基丙酸乙酯(97.5g)和N-甲基-2-砒咯烷酮(1升)的混合物在100℃下加熱7小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至室溫，添加水，所得混合物用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(4×500ml)和鹽水(2×500ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)和真空蒸發(fā)溶劑。剩下的油在硅膠上由柱色譜(含有4％三乙胺的乙酸乙酯)提純得到油狀的2-(2-芐氧基乙基胺基)-2-甲基丙酸乙酯30g。
2-(2-芐氧基乙基胺基)-2-甲基丙酸乙酯(29g)和脲(8.5g)的混合物在180℃下加熱1小時(shí)。在冷卻至室溫后，添加水(250ml)，所得混合物用乙醚(500ml)萃取。有機(jī)相用鹽水(400ml)洗滌并加以干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑獲得油狀的9a28g。
1-(2-芐氧基乙基)-5，5-二甲基咪唑啉-2-酮，9b
在20-25℃下將9a(28g)在四氫呋喃(250ml)中的溶液加入到氫化鋰鋁(8g)在四氫呋喃(250ml)中的懸浮液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，混合物被冷卻至0℃，添加水(10ml)和氫氧化鈉水溶液(10ml)，過(guò)濾出無(wú)機(jī)鹽，真空蒸發(fā)溶劑。剩下的油在硅膠上由柱色譜(乙酸乙酯)提純得到油狀的9b10g。
1-(2-氯乙基)-5，5-二甲基咪唑啉-2-酮，9c將9b(9g)溶于乙醇(150ml)和添加5％Pd/C(2.0g)?；旌衔镉?大氣壓的氫氣處理36小時(shí)。過(guò)濾和除去溶劑得到油狀的1-(2-羥乙基)-5，5-二甲基咪唑啉-2-酮。產(chǎn)率5.1g。將該油懸浮于干燥甲苯(50ml)。添加亞硫酰氯(5ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)，然后經(jīng)2小時(shí)加熱至70℃。混合物被真空濃縮，添加鹽水(100ml)然后用二氯甲烷(100ml)萃取。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)真空蒸發(fā)溶劑獲得油狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率5g。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5，5-二甲基-咪唑啉-2-酮，9通過(guò)與關(guān)于化合物4的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用9c作為起始原料制備這一化合物。Mp146-148℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，4.70(s，1H)，3.25(t，2H)，3.15(s，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.90-2.70(m，1H)，2.60(t，2H)，2.35-2.20(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.30(s，6H).
實(shí)施例10(方法f)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5，5-二甲基-咪唑啉-2，4-二酮，10通過(guò)與關(guān)于化合物9a的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基胺(按照在J.Med.Chem.1992，35，4813-4822中關(guān)于類似化合物所描述的方法制備的)作為起始原料制備這一化合物。化合物以其三乙基銨鹽的形式從乙酸乙酯沉淀。mp140-142℃。1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，3.65(q，6H)，3.45(t，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，2.70(t，2H)，2.40-2.20(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.50(t，9H)，1.45(s，6H).
實(shí)施例11(方法b)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，5-二羥基-咪唑啉-2-酮，117a(0.5g)在四氫呋喃(25ml)中的溶液被冷卻至0℃，然后，在嚴(yán)格保持溫度在0℃下的同時(shí)，分幾部分用氫化鋰鋁(15mg)處理。在0℃下攪拌2小時(shí)后，分幾部分添加額外的氫化鋰鋁(15mg)，隨后在0℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用水/4N氫氧化鈉水溶液快速停止，然后真空除去溶劑。添加二氯甲烷(25ml)，所得溶液用硫酸鎂干燥并真空濃縮。剩下的油由快速色譜法(硅膠，洗脫液乙酸乙酯/甲醇/三乙胺85∶10∶5)提純。獲得結(jié)晶物質(zhì)形式的標(biāo)題化合物，mp190-192℃。產(chǎn)率74mg。1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.50-7.30(m，4H)，7.15(t，1H)，4.65(s，1H)，4.60(s，1H)，3.55-3.05(m，3H)，3.00-2.70(m，2H)，2.60-2.20(m，3H)，2.20-1.85(m，3H)，1.85-1.60(m，2H).
實(shí)施例123-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮， 121-疊氮基-N-(2-芐氧基乙基)環(huán)戊烷-1-羧基酰胺，12a在0℃下將1-疊氮基環(huán)戊烷-1-碳酰氯(16.8g)加入到2-芐氧基乙基胺(14.7g)，碳酸鉀(16.6g)和丙酮的混合物中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾混合物，真空濃縮，在添加水(100ml)之后用乙醚(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌并加以干燥(硫酸鈉)。溶劑蒸發(fā)得到油狀的粗12a22.3g。
1-(2-芐氧基乙基胺基甲基)環(huán)戊基胺，12b粗1-疊氮基-N-(2-芐氧基乙基)環(huán)戊烷-1-羧基酰胺12a(22.3g)在四氫呋喃(100ml)中的溶液被加入到氫化鋰鋁(6g)在四氫呋喃(100)中的懸浮液中?；亓?小時(shí)后，混合物被冷卻至0℃，然后用水(6ml)，15％氫氧化鈉溶液(6ml)和水(6ml)處理。過(guò)濾混合物，沉淀物用二氯甲烷(200ml)萃取。干燥所合并的有機(jī)相(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)溶劑獲得油狀的標(biāo)題化合物18.7g。
3-(2-氯乙基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮，12c。
通過(guò)與關(guān)于化合物4c的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用12b作為起始原料制備這一化合物。
3-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮，12d通過(guò)與關(guān)于化合物4的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用12c作為起始原料制備這一化合物。mp176-178℃。1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，4.75(s，1H)，3.40-3.30(m，4H)，3.15-3.00(m，2H)，2.90-2.70(m，1H)，2.55(t，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.90-1.55(m，10H).實(shí)施例131-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮，131-(2-芐氧基乙酰胺基)-環(huán)戊基-1-羧基酰胺，13a在-5-0℃下將芐氧基乙酰氯(16.7g)加入到1-氨基環(huán)戊烷-1-羧基酰胺(10.2g)，碳酸鉀(13.3g)和丙酮(150ml)的混合物中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物。沉淀物用乙醚(50ml)萃取，用水(100ml)洗滌，在50℃下真空干燥18小時(shí)后獲得結(jié)晶物質(zhì)形式的標(biāo)題化合物13.8g。
N-(1-氨基甲基環(huán)戊基)-N-(2-芐氧基乙基)胺，13b通過(guò)與關(guān)于化合物12b的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用13a作為起始原料制備這一化合物。
1-(2-氯乙基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮，13c通過(guò)與關(guān)于化合物4c的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用13b作為起始原料制備這一化合物。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮，13通過(guò)與關(guān)于化合物4的合成所描述的操作過(guò)程相類似的操作過(guò)程，使用13c作為起始原料制備這一化合物。mp143-145℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，4.65(s，1H)，3.30-3.15(m，4H)，3.15-3.05(m，2H)，2.90-2.75(m，1H)，2.60(t，2H)，2.35-2.20(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.95-1.50(m，10H).
藥理學(xué)研究根據(jù)以下周知的和可靠的試驗(yàn)方法試驗(yàn)用于本發(fā)明的化合物。
連接于5-HT2受體的3H-酮色林在體外鼠皮內(nèi)的抑制作用由這一方法在體外測(cè)定連接于5-HT2受體的3H-酮色林(0.5nM)藥物在老鼠皮膜內(nèi)的抑制作用。該方法敘述于Hyttel，Phar macology & Toxicology 61，126-129，1987。結(jié)果示于表1。
連接于多巴胺D2受體的3H-螺環(huán)哌丁苯在體外鼠紋狀體內(nèi)的抑制作用由這一方法在體外測(cè)定連接于多巴胺D2受體的3H-螺環(huán)哌丁苯(0.5nM)藥物在老鼠紋狀體膜內(nèi)的抑制作用。該方法敘述于Hyttel & Larsen，J.Neurochem，44，1615-1622，1985。結(jié)果示于表1。
喹哌嗪抑制作用喹哌嗪是5-HT2興奮劑，它誘發(fā)老鼠的頭顫搐。該試驗(yàn)是5-HT2拮抗效果的體內(nèi)試驗(yàn)，測(cè)量抑制喹哌嗪誘發(fā)的頭顫搐的能力。一些參考物質(zhì)的方法和試驗(yàn)結(jié)果由Arnt等人出版公開(kāi)(DrugDevelopment Research，16，59-70，1989，附屬的)。結(jié)果示于表2。
僵住癥根據(jù)Ar nt(Eur.J.Phar macol.90，47-55(1983))評(píng)價(jià)僵住癥。試驗(yàn)化合物以不同劑量皮下(s.c.)施用。將老鼠(170-240g)放在豎立式金屬網(wǎng)篩上(篩目直徑12mm)。如果老鼠保持不動(dòng)達(dá)15秒以上則認(rèn)為老鼠是僵住的。對(duì)于每一劑量的組，記錄在最初6小時(shí)內(nèi)顯示出僵住癥的老鼠的最大數(shù)目。結(jié)果按分?jǐn)?shù)記錄，借助對(duì)數(shù)-概率單位分析方法計(jì)算ED50值。結(jié)果示于表2。
表1受體連接的數(shù)據(jù)(IC50值，按nM)化合物No.5-HT2連接[3H]-酮色林多巴胺D2連接[3H]-螺環(huán)哌啶酮1 1.45.53 1.5134 1.18.35 0.69 5.96 0.98 7.67a6.6187b9.8238 2.0189 1.7141012 20112.518124.719134.530sertindole0.39 4.1
表2體內(nèi)活性(ED50值，按μmol/kg)化合物No. 喹哌嗪抑制作用 僵住癥2小時(shí)(sc) 24小時(shí)(po)1-6小時(shí)(sc)1 0.099 0.085393 174 0.070＜0.0056 ＞455 0.055 0.0097 ＞456 0.020 0.012307a ＞427b ＞218 0.035 0.013 ＞439 0.13 0.078 ＞4310 0.33 ＞3012 0.076 0.037 ＞4013 0.088 0.45 ＞40sertindole 0.035 0.039 ＞91發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物能夠在老鼠反復(fù)口服治療21天之后抑制腦的腹蓋區(qū)(ventral tegmental area)內(nèi)的自活性DA神經(jīng)元的發(fā)熱。根據(jù)由Skarsfeldt，T.和Perregaard，J.，Eur.J.Phar macol.1990，182，613-614敘述的方法所進(jìn)行的這一試驗(yàn)是在人體內(nèi)抑制精神病效果的有力證據(jù)。
結(jié)果從表1可以看出，與sertindole一樣，本發(fā)明的化合物分別對(duì)5-羥色胺5-HT2受體和多巴胺D2受體有親合性。此外，從表2的體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)看出，化合物基本上是體內(nèi)的非致僵性的、潛在的和長(zhǎng)期的5-HT拮抗劑。
配制劑實(shí)例能夠通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)方法制備本發(fā)明的藥物配制劑。例如通過(guò)讓活性成分與常用的輔助劑和/或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)的制片劑機(jī)中壓制混合物而制得片劑。輔助劑或稀釋劑的例子包括玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹(shù)膠等。可以使用任何其它的輔助劑或添加劑，色料，香料，防腐劑等，只要它們與活性成分相容。
通過(guò)將活性成分和可能的添加劑溶于載體(優(yōu)選無(wú)菌水)，將溶液調(diào)節(jié)至所需要的容積，將溶液消毒和裝入合適的安瓿或管形瓶中，最終制得注射用的溶液劑。通常在現(xiàn)有技術(shù)使用的任何合適添加劑都可以添加，如強(qiáng)壯劑、防腐劑、抗氧劑等。
本發(fā)明配制劑的配方的典型實(shí)例如下1)片劑，含有5毫克化合物6(按自由基質(zhì)計(jì)算)化合物65.0mg乳糖 60mg
玉米淀粉 30mg羥丙基纖維素 2.4mg微晶纖維素 19.2mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉A型2.4mg硬脂酸鎂 0.84mg2)片劑，含有1毫克化合物8(按自由基質(zhì)計(jì)算)化合物81.0mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚乙烯基砒咯烷酮 1.8mg微晶纖維素 14.4mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉A型1.8mg硬脂酸鎂 0.63mg3)糖漿，每毫升含化合物45.0mg山梨糖醇 500mg羥丙基纖維素 15mg甘油 50mg羥苯甲酸甲酯 1mg羥苯甲酸丙酯 0.1mg乙醇 0.005ml香精 0.05mg糖精鈉 0.5mg
水a(chǎn)d(添加至)1ml4)注射液，每毫升含有化合物6 0.5mg山梨糖醇 5.1mg乙酸 0.08mg注射用水 ad(添加至)1ml
權(quán)利要求
1.具有通式I的苯基吲哚化合物 其中，R1-R4獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、芳基、羥基、C1-6烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基-C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷基硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷-C1-6烷基硫基、芳基-C1- 6烷基硫基和芳硫基，前提是全部4個(gè)取代基不可能是氫；或者至少一對(duì)取代基(R1，R2或R3，R4)構(gòu)成氧代基或硫代基，和如果只有一個(gè)氧代基或硫代基存在，其它兩個(gè)取代基選自以上為R1-R4所定義的基團(tuán)，前提是它們不能同時(shí)是氫；或R1和R2和/或R3和R4分別連接在一起形成3-8元螺環(huán)，在環(huán)上任意性地含有或不含有一個(gè)氧原子或硫原子；或其藥物前體或其酸加合鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1-R4獨(dú)立地選自氫、氘、低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基；或一對(duì)或兩對(duì)取代基(R1，R2或R3，R4)構(gòu)成氧代基或一起形成3-8元螺環(huán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于至少一對(duì)取代基(R1，R2或R3，R4)的兩個(gè)取代基不是氫，或者一起構(gòu)成氧代基或者連接在一起形成螺環(huán)。
4.藥物組合物，其特征在于它包括權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物和藥理學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物用來(lái)制備藥物組合物的用途，該組合物用來(lái)治療精神病、抑郁癥、精神分裂抗拒癥或由抑制精神病的藥物所誘發(fā)的錐體束外副作用。
全文摘要
具有通式(I)的苯基吲哚化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D401/14GK1134149SQ9419398
公開(kāi)日1996年10月23日 申請(qǐng)日期1994年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月1日
發(fā)明者J·佩里加德, E·K·莫爾森, K·安德森, H·皮德森, K·P·伯格斯, A·皮內(nèi)特, B·鮑普, D·穆弗德, 板本清志 申請(qǐng)人:H.倫德貝克公司