專利名稱：?jiǎn)徇苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗抑郁活性和抗焦慮活性的嗎啉衍生物或其鹽。
業(yè)已報(bào)道5-羥色胺酸(下稱5-HT)參與抗抑郁作用〔Norio O-gawa(ed.)，Shinnonoreseputa，Sekai Hoken Tsushinsha(1991等)〕，研究著已眼于5-HT再攝取的抑制或?qū)?-HT受體的作用。
三環(huán)類化合物諸如阿米替林在臨床上廣泛用作抗抑郁劑。雖然阿米替林具有5-HT再攝取抑制作用或5-HT受體拮抗作用，它還具有去甲腎上腺素再攝取抑制活性和抗膽堿活性，且其作用無(wú)選擇性，因而被認(rèn)為對(duì)心血管系統(tǒng)有副作用(如心悸)也導(dǎo)致口渴、尿漪潴留等副作用。
因此，人們期望能選擇性地抑制5-HT再攝取、或?qū)?-HT受體具有選擇性作用的藥物能減少副作用。臨床上已經(jīng)使用的選擇性抑制5-HT再攝取的藥物包括，例如氟西汀。但是，據(jù)報(bào)道氟西汀在治療期間會(huì)誘發(fā)焦慮或失眠[Physician′s Desk Reference，Medical E-conomics Company，Oradell，NJ(1990)]。
對(duì)5-HT受體有選擇性拮抗作用的藥物包括，例如已知作為抗抑郁藥的米安色林。
在最近的種種研究中，人們?cè)谄诖环N具有選擇性5-HT再攝取抑制作用及選擇性5-HT2受體拮抗作用的化合物?！睠ell Biologyto Pharmacology and Therapeutics，488—504(1990)，Psy-chopathology，22(suppl.1)，22—36(1989)，J.Clin.Psychiatry，52，34—38(1991)，Psychopharmacol.Bull.，26，168～171(1990)，and Br.J.Pharmacolo.，100，793—799(1990)〕。
同時(shí)具有5-HT再攝取抑制作用和5-HT2受體拮抗作用的藥物包括，例如曲唑酮。但是，曲唑酮的5-HT再攝取抑制作用很弱，據(jù)報(bào)道四唑酮的抗抑郁活性和抗焦慮活性基于它對(duì)5-HT2受體的拮抗作用〔Marek G.J.，et al.，Psychopharmacology，109，2—11(1992)〕。而且，除了上述兩種活性外，曲唑酮對(duì)a1受體也有親和性，因而產(chǎn)生了以此為基礎(chǔ)的各種副作用。
JP-A-46-7333(“JP-A”表示“未審查已公開的日本專利申請(qǐng))揭示了2-[[(4-2，3-二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉，JP-A-52-83773揭示了2-[[(7-茚基)氧基]甲基]嗎啉，但是，這些化合物在其2，3-二氫化茚基氧基或茚基氧基上無(wú)取代基。
本發(fā)明涉及一種嗎啉衍生物，其結(jié)構(gòu)特征在于2，3-二氫化茚基氧基或茚基氧基的苯環(huán)上有鹵素原子，因而其化學(xué)結(jié)構(gòu)相當(dāng)不同于常規(guī)的化合物。
本發(fā)明的嗎啉衍生物顯示出選擇性的5-HT再攝取抑制作用及選擇性的5-HT2受體拮抗作用，兩者活性都產(chǎn)生優(yōu)良的效應(yīng)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供如下所示的式(I)代表的新穎嗎啉衍生物或其鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有選擇性的5-HT再攝取抑制活性及選擇性的5-HT2受體拮抗活性的藥物，它包括將本發(fā)明的(I)式化合物或其鹽作為活性組份；本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，包括本發(fā)明的化合物(I)或其鹽以及藥物用載體。
在本發(fā)明的范圍里包括如下式(II)所表示的化合物，它也被包括在本發(fā)明的化合物(I)或其鹽中，因此，本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供化合物(II)。1)由式(I)表示的嗎啉衍生物及其鹽 其中R1和R3可以相同或不同，各自代表氫原子或低級(jí)烷基；R2代表鹵原子，虛線可以表示任意的雙鍵。2)由式(II)表示的嗎啉衍生物或其鹽 其中R1的R3可相同或不同，各自代表氫原子或低級(jí)烷基；R2代表鹵素原子。
本發(fā)明的化合物將在下面作更詳細(xì)的闡述。除非特別提出，定義通式中使用的“低級(jí)”表示有1—6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。
“低級(jí)烷基”的特定例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基以及1-乙基-2-甲丙基。
較好的是含有1—3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，如甲基、乙基、丙基或異丙基。
“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，氟原子較好。
虛線表示-茚滿環(huán)可以有雙鍵。
即，根據(jù)虛線的意思，式(I)結(jié)構(gòu)的例子 各自是下式或是化合物(a)和(b)的混合物 其中各符號(hào)的定義同上。
取決于嗎啉基的2-位或取代基的種類，本發(fā)明的化合物包括基于不對(duì)稱碳原子的立體異構(gòu)體，如旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體的混合物形式或分離的形式?；衔?I)和(II)或其鹽的較好異構(gòu)體是左旋光學(xué)異構(gòu)體。
化合物(I)和(II)可與酸形成鹽。這類鹽包括與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，例如，與諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸的礦物酸，或與有機(jī)酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、D-二苯甲?；剖帷⑻妓?、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸形成的酸加成鹽。較好的是鹽酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽以及D-二苯甲?；剖猁}。
本發(fā)明的化合物可以形成水化物和各種溶劑化合物或顯示出(同質(zhì))多晶現(xiàn)象。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)下列方法來(lái)制備，但制備化合物的方法不限于此。方法1 其中R2的定義同上，R1代表氫原子、低級(jí)烷基或酮基；X代表氨基保護(hù)基團(tuán)；Y代表鹵原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
氧基保護(hù)基團(tuán)是普通使用的保護(hù)基團(tuán)，包括三苯甲基、二苯甲基、對(duì)-甲氧基芐基以及叔丁基，三苯甲基最好。
在惰性溶劑中于堿的存在下，在室溫或加熱下，按反應(yīng)相應(yīng)的比例的嗎啉化合物(III)和2，3-二氫化茚醇(IV)攪拌進(jìn)行上述反應(yīng)，或先將2，3-氫化茚醇(IV)轉(zhuǎn)化成它的鈉鹽或鉀鹽，然后在惰性溶劑中，在室溫或加熱下與嗎啉化合物(III)反應(yīng)(步驟1)。用普通的方法，如通過(guò)還原(如催化劑還原、用液氨還原等)或用酸處理除去產(chǎn)物的保護(hù)基團(tuán)以得到本發(fā)明的化合物(V)(步驟2)。用于步驟1中的惰性溶劑包括苯、氯仿、二甲基甲酰胺(下面簡(jiǎn)寫為DMF)、二甲亞砜(下面簡(jiǎn)寫為DMSO)、乙醚、水、甲醇和乙醇。用于步驟1的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、丁基鋰和叔丁醇鉀。用于步驟2中的酸包括乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、鹽酸、硫酸和氫溴酸-乙酸。除去保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)通常在惰性溶劑，如甲醇、乙醇或丙酮或在水中于室溫或加熱(回流下)進(jìn)行。方法2 其中R1、R2、Y和虛線的定義同上。步驟1鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)縮水甘油基醚的合成在堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀的存在下，于0℃～熱回流條件下在諸如水、丙酮或乙腈的溶劑中使用茚滿醇(或茚醇)化合物(VI)和丙烯氧化物化合物(VII)反應(yīng)合成鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)縮水甘油基醚。步驟22-[[鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)氧基]甲基]嗎啉的合成在一混合溶劑中，如水-甲醇或水-乙醇，在堿的存在下，如在氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下，于0℃～熱回流的條件下使鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)縮水甘油醚(VIII)和氨基乙磺酸(IX)反應(yīng)合成2-[[(鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)氧基]甲基]嗎啉(X)。
這樣制得的本發(fā)明化合物(X)可用酸，如鹽酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、D-二苯甲酰酒石酸等轉(zhuǎn)化成鹽。
在方法1和2中，在使用光學(xué)活性嗎啉化合物(III)或光學(xué)活性丙烯氧化物化合物(VII)時(shí)可以得到相應(yīng)的光學(xué)活性2-[[鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)氧基]甲基]嗎啉。
方法1—5所得的化合物可通過(guò)用D-二苯甲酰基酒石酸、D-二甲苯酰基酒石酸、D-酒石酸等作為拆解試劑、乙腈-水、甲醇、二甲基甲酰胺等作為重結(jié)晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶純化增加光學(xué)純度。方法3 其中R1、R2和虛線的定義同上；R4代表R3的低級(jí)烷基；Z代表鹵原子、芳基磺?；趸?、低級(jí)烷基磺?；趸蛲榛蛩狨セ?。
芳基磺?；趸ū交酋；趸蛯?duì)-甲苯磺?；趸?；低級(jí)烷基磺?；趸谆酋；趸⒁一酋；趸捅酋；趸?；烷基硫酸酯基包括硫酸甲酯基、硫酸乙酯基和硫酸丙酯基。
可以用常規(guī)的方法通過(guò)N-烷基化反應(yīng)得到本發(fā)明化合物。
在惰性溶劑，如丙酮、乙腈、四氫呋喃(下面縮寫為THF)、乙醚或DMF中，于堿，如碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀存在下，在室溫到加熱溫度(或回流)下使未取代的嗎啉化合物(X)與反應(yīng)相應(yīng)量的烷化劑(XI)反應(yīng)進(jìn)行N-烷基化。(替換方法)另一種方法是，通過(guò)在反應(yīng)相應(yīng)量的低級(jí)烷基醛和氫硼化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等的存在下，在惰性溶劑，如甲醇、乙醇、THF或二噁烷中于室溫或加熱溫度下攪拌來(lái)取代的嗎啉化合物(X)進(jìn)行N-烷基化。該反應(yīng)通過(guò)加鹽酸、乙酸、富馬酸等在酸性條件下進(jìn)行較好。方法4 其中R2、X和虛線的定義同上；R5代表低級(jí)烷基。
R5的低級(jí)烷基如上所述，較好的是甲基或乙基。
本發(fā)明的茚基化合物(XVII)可通過(guò)以下步驟得到。步驟1步驟1是基于常規(guī)的還原反應(yīng)，曲型的反應(yīng)模式如下所示。方法A在惰性溶劑，諸如低級(jí)醇(如甲醇、乙醇或丙醇)、二乙醚、THF、苯、甲苯、二氯乙烷、氯仿或水中使酮類化合物(XIII)與反應(yīng)相應(yīng)量的還原劑(如甲硼烷、鋁烷、四氫硼鈉、四氫硼鋰、四氫鋁鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁或硼氫化鈉)反應(yīng)，同時(shí)冷卻至回流加熱得到羥基化合物(XIV)。方法B在室溫到加熱回溫度下，在醇，如甲醇或乙醇中攪拌酮類化合物(XIII)與金屬催化劑(如Raney鎳、四氧化鎳或四氧化二氯銅)。方法C在混合溶劑，如DMF-水、THF-水、二噁烷-水、甲醇-水或乙醇-水中冷卻或在室溫下，攪拌酮類化合物(XIII)和反應(yīng)相應(yīng)量的連二亞硫酸鹽(如連二亞硫酸鈉)。步驟2通過(guò)在醇(XV)中，如甲醇或乙醇中，用鹽酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸或氫溴酸-乙酸的酸性條件下，于室溫或加熱下攪拌羥基化合物(XIV)進(jìn)行反應(yīng)。步驟3在酸催化劑(如鹽酸、硫酸、磷酸、對(duì)-甲苯磺酸或乙酸)存在下，于室溫或在加熱下，在惰性溶劑中攪拌步驟2中得到的烷氧基化合物(XVI)進(jìn)行反應(yīng)。
方法1—4所得到的2-[[鹵代-4-茚基)氧基]嗎啉]衍生物或2-[[鹵代-7-茚基)氧基]甲基]嗎啉衍生物有時(shí)在室溫下會(huì)容易部分異構(gòu)化得到約1∶1的異構(gòu)混合物。
通過(guò)常規(guī)的成鹽反應(yīng)將化合物轉(zhuǎn)化為加成鹽，然后，通過(guò)，例如重結(jié)晶分離而將混合物分離成每種異構(gòu)體。方法5 其中R2和X的定義同上此方法得到了本發(fā)明的化合物(XIX)，其中茚滿環(huán)的3-位被甲基所取代。步驟1通過(guò)使酮類化合物(XIII)和反應(yīng)相應(yīng)量的甲基化劑，如有機(jī)金屬試劑(如甲基鋰、格利雅試劑、甲基鹵、三甲基鋁、甲基銅或二甲基酮)在無(wú)水溶劑，如THF、乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷或1，4-二噁烷中于冷卻成室溫下反應(yīng)。
在較好的反應(yīng)模式中，在冷卻或室溫下，如-78°～0℃在THF或在乙醚中攪拌酮化合物(XIII)和反應(yīng)相應(yīng)量的溴化甲基鋰或溴化甲基鎂。步驟2(還原)方法A步驟1中所得的羥甲基化合物(XVIII)按常規(guī)方法催化還原。該反應(yīng)典型地進(jìn)行是在氫氣氛下在惰性溶劑，如低級(jí)醇(如甲醇、乙醇或丙醇)、THF、1，4-二噁烷、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯或二氯甲烷中，冷卻或室溫下攪拌化合物(XVIII)。方法B在諸如乙酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸的酸存在下，在惰性溶劑如甲醇、乙醇、THF、二噁烷、乙醚或乙腈中冰冷卻或室溫下攪拌步驟1所得的羥甲基化合物(XVIII)和反應(yīng)相應(yīng)量的三烷基硅烷(如三甲基硅烷或三乙基硅烷)。[方法5的替換方法] 其中R2和X的定義同上。
用常規(guī)的方法[Shin Jikken Kagaku Koza14(I)，224—238，Maruzen K.K.(1977)]，采用維悌希試劑(如CH2PPh3)使酮類化合物(XIII)進(jìn)行一般的Wittig反應(yīng)得到外-亞甲基化合物(XX)(步驟1)。步驟1得到的外-亞甲基化合物然后用常規(guī)的方法還原[Reduc-tions in Organic Chemistry，Ellis Horwood Ltd.(1984)]。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物抑制5-HT的再攝取具有高度選擇性，同時(shí)對(duì)5-HT2受體也顯示出選擇性的拮抗作用。因此，該化合物對(duì)于抑郁、焦慮、心身疾病、自主失衡或不安愁訴是副作用減少的有用的治療劑，以及對(duì)于與腦血管阻滯或早老性癡呆，如自發(fā)性動(dòng)作減少、精神抑郁癥、情緒不良、焦慮和急燥、幻覺(jué)和錯(cuò)覺(jué)、疑病癥、睡眠失調(diào)之類有關(guān)的邊緣癥狀的治療劑。進(jìn)一步的是，本發(fā)明化合物具有抗利血平作用、血粘度改善作用、抗缺氧作用以及抗氧化作用，可以用作及腦循環(huán)及新陳代謝改善劑或腦功能改善劑，止痛也有用。此外，本發(fā)明的化合物可以用來(lái)改善伴隨早老性癡呆的腦功能不良或癡呆。
下面詳細(xì)敘述了顯示本發(fā)明化合物作用的5-HT再攝取抑制試驗(yàn)和5-HT受體拮抗試驗(yàn)。1)5-HT再攝取抑制的試驗(yàn)體外試驗(yàn)5-HT再攝取抑制活性是通過(guò)檢查試驗(yàn)化合物的[3H]-Citato-pram與5-HT再攝取部位結(jié)合的抑制程度進(jìn)行試驗(yàn)。
采用J.Pharmacol.Exp.Ther.，242，364(1987)中所述的D′amato RJ等的方法。將含約1.0nM[3H]-Citatopram，一種大鼠大腦皮層膜制劑(約0.4mg-蛋白質(zhì))，的緩沖溶液(0.5ml)和試驗(yàn)化合物于25℃反應(yīng)60分鐘，然后，通過(guò)吸濾將標(biāo)記配位的結(jié)合形式與標(biāo)記配位的游離形式分離。非特異性結(jié)合于5-HT再攝取部位的配位量(它是通過(guò)加入過(guò)量來(lái)標(biāo)記氟苯氧丙烷(10μm)得到)從結(jié)合配位體總量中減去得到特異結(jié)合于5-HT再攝取部位的配位體量。計(jì)算每個(gè)化合物的IC50(使特異性結(jié)合配位體的量減少到50％的濃度)，并轉(zhuǎn)換成介離常數(shù)(Ki值)。體內(nèi)試驗(yàn)試驗(yàn)5-HT前體的L-5-羥色氨酸的增強(qiáng)作用[Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology，311，185—192(1980)]。使用30—40g重的雄性ICR鼠。試驗(yàn)藥物采用腹膜內(nèi)給藥，30分鐘后靜注90mg/kgL-5-羥色氨酸。注射后5分鐘就震顫、搖頭行為及后腿外展對(duì)動(dòng)物觀察5分鐘。根據(jù)每個(gè)動(dòng)作的表現(xiàn)的ED50對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行評(píng)估。2)對(duì)5-HT再攝取抑制選擇性的試驗(yàn)檢查試驗(yàn)化合物對(duì)將[3H]-5-HT、[3H]-去甲腎上腺素和[3H]-多巴胺攝入突觸體的抑制程度。采用Biochem Pharmacol.，28，2645(1979)中所述Harada和Maeno的方法。將Wistar雄性大鼠斷頭，取出大腦皮層及紋狀體。制得大腦皮層的突觸體部分用于供5-HT和去甲腎上腺素的攝入，制備紋狀體的突觸體供多巴胺攝入。將每個(gè)突觸體部分在37℃下培育3分鐘，于相應(yīng)的部分加入[3H]-5-HT、[3H]-去甲腎上腺素以及[3H]-多巴胺(10-7M)。再培養(yǎng)2分鐘后，將系統(tǒng)用冰(0℃)冷卻以停止反應(yīng)。然后通過(guò)Wholtman CF/B玻璃濾器過(guò)濾反應(yīng)系統(tǒng)，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定濾器上的放射活性。通過(guò)用不含試驗(yàn)藥物的反應(yīng)系統(tǒng)于0℃培養(yǎng)得到非特異活性，用IC50評(píng)估藥物(IC50是攝取的每一種放射活性配位體降至50％時(shí)的濃度)。3)對(duì)5-HT2受體的拮抗試驗(yàn)(體外)試驗(yàn)試驗(yàn)化合物對(duì)[3H]-Ketanserim結(jié)合的抑制程度。采用Mol.Pharmacol，21，301(1982)中所述的Leysen JE.等的方法。讓含約1.0nM[3H]-Ketanserin，一種大鼠大腦皮層膜制劑(約0.2mg蛋白質(zhì))，的緩沖液(總共0.5ml)和試驗(yàn)化合物于25℃反應(yīng)30分鐘。然后用吸濾分離出結(jié)合的標(biāo)記配位體。通過(guò)加入過(guò)量未標(biāo)記的甲麥角林(10μM)得到非特異結(jié)合于5-HT2受體的配位體量從結(jié)合的配位體總量中減去，得到特異性結(jié)合于5-HT2受體的配位體量。計(jì)算每個(gè)化合物的IC50(特異性結(jié)合配位體減小到50％時(shí)的濃度)，并轉(zhuǎn)換成介離常數(shù)(ki值)。[試驗(yàn)結(jié)果]上述試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物在體外同時(shí)具有5-HT再攝取抑制活性和5-HT2受體拮抗活性，兩種活性都產(chǎn)生優(yōu)良的效應(yīng)。相反所用的對(duì)比化合物雖然有5-HT再攝取抑制活性，但顯示出極弱的5-HT2受體拮抗劑作用(見(jiàn)下表1)。
表1
對(duì)5-HT再攝取的對(duì)5-HT2受體的試驗(yàn)化合物 抑制作用 拮抗作用(ki值)(ki值)實(shí)施例4 21nM 100nM實(shí)施例5 21nM 100nM對(duì)比化合物1 52nM1032nM對(duì)比化合物2 22nM4675nM注對(duì)比化合物12[[(4-2，3-二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉(JP-A-46-7333中所述的化合物)對(duì)比化合物22-[[(7-茚基)氧基]甲基]嗎啉(JP-A-52-83773中所述的化合物)進(jìn)一步，對(duì)5-HT再攝取抑制作用的體內(nèi)試驗(yàn)中，化合物的ED50，例如實(shí)施例4中表現(xiàn)為震顫、晃頭和后腿伸展行為的ED50分別為6.3mg/kg、7.2mg/kg和14.1mg/kg，表明對(duì)5-HT再攝取具有很強(qiáng)的抑制活性。
在選擇性的5-HT再攝取抑制的試驗(yàn)中，化合物(如實(shí)施例1的化合物)，對(duì)抑制[3H]-5-HT攝入、[3H]-去甲腎上腺素?cái)z入和[3H]-多巴胺攝入的IC50依次為227nM、6722nM和10000nM或更多。這些結(jié)果表明實(shí)施例1化合物的[3H]-5-HT攝入抑制活性是[3H]-去甲腎上腺素?cái)z入抑制活性和[3H]多巴胺攝入抑制活性的約30倍或更多倍。因此，顯示出對(duì)5-HT攝入的選擇性。
因此，本發(fā)明的化合物有望不會(huì)產(chǎn)生用具有非選擇性攝入抑制活性化合物觀察到的副作用，如對(duì)心血管的副作用(如，心悸)以及諸如口渴和尿潴留的其它副作用。
含至少一種本發(fā)明化合物或其鹽的制劑可通過(guò)使用一般藥劑中應(yīng)用的載體、賦形劑和其它少添加劑制得。
用于制劑中的載體或賦形劑可以是固體或液體，包括乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欄油、芝麻油，可可豆脂、乙二醇及其它常用輔料。
本發(fā)明化合物可以是片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、粉劑等形式口服或以注射劑形式非腸道給藥，如靜注或肌注，檢劑或透皮給藥的制劑。
劑量范圍對(duì)于成人一般為1—1000mg/天，較好的是10—300mg/天，通常以單劑或分幾次的劑量給藥，劑量可以根據(jù)病人的年齡、體重和病情、治療效果、給藥途徑、治療時(shí)期等而變動(dòng)。不言而喻，由于劑量可根據(jù)上述種種情況而變，在某些病例中，較低的劑量即已足夠。
下面將參照實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳盡的闡述。應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明不為這些實(shí)施例所限定。
通過(guò)參照實(shí)施例來(lái)解釋實(shí)施例中使用的起始化合物。
表2—4顯示了實(shí)施例所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
參照實(shí)施例1(ⅰ)將硫酸氨乙酯(423.69g，3.00mol)溶于70％氫氧化鈉水溶液(360ml)，在50℃下滴加烯丙基縮水甘油基醚(68.4mg，0.60mol)的甲醇溶液(400ml)。混合物于該溫度下攪拌1小時(shí)后，向內(nèi)加入70％氫氧化鈉水溶液(600ml)，然后在相同的溫度下攪拌13小時(shí)。
反應(yīng)完全后，于室溫加水于反應(yīng)混合物中，混合物用氯仿(6×1000ml)萃取。萃取物用飽和氯化鈉水溶液(2×200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，減壓蒸餾殘留物得到無(wú)色油狀的2-(烯丙氧基甲基)嗎啉(75.2g)。理化性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ
2.65(dd，J＝10.2Hz，J＝12.2HZ，1H)，2.74—2.93(m，3H)，3.36—3.49(m，2H)，3.59—3.70(m，2H)，3.90(dd，J＝1.96Hz，J＝11.7Hz，1H)，4.01(dd，J＝0.96Hz，5.84Hz，2H，9—H)，5.17—5.25(m，1H，11—H)，5.28—5.30(m，1H，11—H)，5.86—5.96(m，1H，10—H)MS(GC/MW)m/z157(M+)(ⅱ)將(2-烯丙氧基甲基)嗎啉(39.5g，0.25mol)溶于1，4-二噁烷(500ml)中，在室溫下向溶液中加入叔丁醇鉀，然后回流加熱3小時(shí)。反應(yīng)完全后，在室溫下向反應(yīng)混合物中加水，再用氯仿(3×1000ml)萃取。萃取物用NaCl飽和水溶液(1000ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑得到粗制的2-(1-丙烯氧基甲基)嗎啉(40.0g)的淡黃色油狀物質(zhì)。理化性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ1.58(dd，J＝1.80Hz，J＝6.84HZ，3H，10—H)，2.75—2.92(m，2H)，3.46—4.10(m，7H)，4.42(dq，J＝1.70Hz，J＝6.57Hz，1H)，5.96(dq，J＝1.70Hz，6.21Hz，1H)MS(GC/MW)m/z157(M+)(ⅲ)將2-(1-丙烯氧基甲基)嗎啉粗制品(32.7g)溶于含2.0N鹽酸的丙酮-水(9∶1)的混合溶劑中，然后回流加熱4小時(shí)。反應(yīng)完成后，蒸去溶劑得到醇化合物的粗制品(41.8g)，為淺黃色油狀物質(zhì)。在冰冷卻下將三乙胺(145ml)滴加至粗制醇化合物(41.8g)的二氯甲烷溶液(300ml)中，在相同的溫度下再加入三苯基氯甲烷(41.5g，0.208mol)，然后攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(150ml)，用氯仿萃取混合物。用硫酸鎂干燥萃取物，蒸去溶劑，殘留物用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶得到2-羥甲基-4-三苯甲基嗎啉(48.0g)理化性質(zhì)IR(KBr)3450 cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.12—1.90(m，2H)，2.80—2.98(m，2H)，3.28—3.56(m，3H)，3.80—4.05(m，3H)，7.06—7.58(m，15H，C(C6H5)3)MS(FAB/pos.)m/z360[(M+)+](ⅳ)在冰冷卻下將吡啶(20.3ml，0.251mol)滴加到三苯甲基化合物(15.0g)的二氯甲烷溶液(100ml)中，在相同的溫度下向內(nèi)滴加對(duì)-甲苯磺酰氯(15.9g)的二氯甲烷溶液(100ml)，然后攪拌13小時(shí)。反應(yīng)完成后，在冰冷卻下加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘留物用1，2-二氯乙烷重結(jié)晶得到2-對(duì)-甲苯磺酰基氧基甲基-4-三苯甲基嗎啉(14.0g)。理化性質(zhì)IR(KBr)1730cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.34—1.70(m，2H)，2.43(s，3H，PhCH3)，2.75—2.94(m.2H)，3.72～4.04(m，5H)，7.10—7.40(m，17H)，7.70(d，J＝2.10Hz，2H)MS(FAB/pos.)m/z514[(M+)+]參照實(shí)施例2(ⅰ)于室溫將苯酚(8.00g)加到氫氧化鈉(3.43g)水溶液(50ml)和二氯甲烷(60ml)的混合溶液中，然后加入硫酸氫四丁銨(0.48g)，在0℃下向內(nèi)滴加丙烯酰氯(7.75g)。然后在室溫下攪拌20分鐘。反應(yīng)完成后，有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑得到丙烯酸4-氟苯酯(13.5g)，它不需純化用于下一個(gè)反應(yīng)用中。理化性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ5.99(dd，J＝2.43和9.81Hz，1H)，6.28(dd，J＝9.81和16.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.43和16.7Hz，1H)，7.08(d，J＝5.94Hz，4H)MS(GC/MW)m/z166(M+)(ⅱ)將丙烯酸4-氟苯基酯(12.0g)加到氯化鋁(33.7g)和氯化鈉(14.8g)的混合物，80℃下攪拌此混合物2小時(shí)，然后在160℃下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)完成后加入冰水和濃鹽酸，反應(yīng)混合物用氯仿萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得的殘留物用硅膠柱色譜層析純化。從己烷-乙酸乙酯(9∶1)的洗脫液中得到4-氟-7-羥基-1-2，3-二氫茚酮(5.75g)的淺黃色粉末。理化性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ2.68—2.82(m，3H)，3.08—3.20(m，2H)，6.73(dd，J＝3.06和8.91Hz，1H)，7.13(d，J＝8.91Hz，1H)8.79(s，1H)MS(GC/MW)m/z166(M+)(ⅲ)將4-氟-7-羥基-1-茚滿酮溶于乙酸(15ml)中，在氫氛圍大氣壓下使溶液與10％鈀-碳(0.5g)攪拌12小時(shí)。所用的催化劑用(Celite)硅藻土過(guò)濾除去，濃縮濾液得到7-氟-4-2，3-二氫化茚(0.783g)理化性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ1.95—2.32(m，2H)，2.75—3.10(m，4H)，4.55(brs，1H)，6.54(dd J＝4.05和8.46Hz，1H)，8.46(t，J＝8.46Hz，1H)MS(GC/MW)m/z152(M+)實(shí)施例1(ⅰ)將7-氟-4-2，3-二氫化茚醇(0.30g)溶于氫氧化鉀(0.157g)的水溶液(5ml)中，溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)后，蒸去溶劑。向所得殘留物的二甲基甲酰胺溶液(20ml)中加入2-對(duì)-甲苯基磺酰氧基甲基-4-三苯甲基嗎啉(1.69g)，然后在105℃下攪拌12小時(shí)，反應(yīng)完成后，在冰冷卻下加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，反應(yīng)混合物用氯仿萃取。萃取物用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化。從己烷-乙酸乙酯(9∶1)脫液中得到2-[[7-氟-4-2，3-二氫化茚基)氧基]甲基]-4-三苯甲基嗎啉(0.54g)。理化性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ1.40—2.25(m，2H)，2.60—3.20(m，6H)，3.75—4.05(m，5H)，6.50—7.65(m，17H)MS(FAB/pos.)m/z494(M+＋1)(ⅱ)在室溫下向0.54g 2—[[(7—氟—4—2.3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉的甲醇溶液20ml中加入濃鹽酸(1.30g，12.8mmol)的甲醇溶液(5ml)，然后攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。蒸去溶劑，向反應(yīng)所得的殘留物中加入飽和氯化鈉水溶液，然后用氯仿萃取。萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得的殘留物用硅膠柱層析純化，從氯仿—甲醇—濃氨水(10∶1∶0.1)洗脫液中得到2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉(0.236g)的無(wú)色油狀物質(zhì)。理化性質(zhì)1H—NMR(CDCl3)δ1.90—2.28(m，2H)，2.55—3.17(m，8H)，3.50—4.04(m，5H)，6.56(dd，J＝4.23的8.55Hz，1H)，6.76(t，J＝8.55Hz，1H)MS(GC/MS)m/z251(M+)將上述所得的2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用甲醇—乙醚—異丙醚重結(jié)晶得到白色晶體。理化性質(zhì)熔點(diǎn)169～171℃1H—NMR(CDCl3)δ2.06(quint.，J＝7.6Hz，2H)，2.78—3.02(M，5H)，3.15—3.36(m，3H)，3.81(dt，J＝2.0Hz和10.0Hz，1H)，3.08—4.25(m，4H)，6.76(dd，J＝3.60和8.80Hz，1H)，6.90(t，J＝8.80Hz，1H)MS(GC/MS)m/z251(M+)C14H18NO2F·HCl·0.2H2O的元素分析CH N Cl F計(jì)算值(％)57.716.714.8112.176.52測(cè)定值(％)57.776.674.7112.446.50實(shí)施例2(ⅰ)除了用7—氯—4—2，3—二氫化茚醇(0.300g)外用實(shí)施例1—(ⅰ)相同的方法得到淺黃色粉末的2—[[(7—氯—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(0.750g)2—[[(7—氯—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉的理化性質(zhì)1H—NMR(CDCl3)δ1.25—2.23(m，6H)，2.66—3.18(m，4H)，3.72—4.31(m，5H)，6.55(d，J＝9.00Hz，1H)，7.04(d，J＝9.00Hz，1H)，7.1 2—7.65(m，15H)MS(FAB/pos.)m/z522[(M＋1)+](ⅱ)除了用2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(0.55g)外，用實(shí)施例1—(ⅱ)的相同方法得到2—[[(7—氯—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉氫氯化物(0.252g)的淺黃色油狀物質(zhì)。理化性質(zhì)1H—NMR(CDCl3)δ1.95—2.28(m，4H)，2.85—3.10(m，6H)，3.50—4.15(m，5H)，6.59(d，J＝8.64Hz，1H)，7.06(d，J＝8.64Hz，1H)，MS(EI)m/z267(M+)，269[(M＋2)+]實(shí)施例3向72.3g 7—氟—4—2，3—二氫化茚醇中加入氫氧化鉀水溶液(氫氧化鉀72.3g；水150ml)，然后攪拌至2，3—二氫化茚醇溶解，向溶液中加入40.8ml(R)—(-)—表氯醇，然后攪拌8小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1升水，混合物用三個(gè)1升的乙醚萃取三次。乙醚溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥減壓濃縮得到97g油狀物質(zhì)。
向670.4g氨乙基硫酸中加入氫氧化鉀水溶液(氫氧化鉀313.5g；水188ml)，接著將上述所得的油狀物質(zhì)溶于600ml甲醇中，再加入其中。將混合物于50℃攪拌4小時(shí)，向內(nèi)加入氫氧化鉀水溶液(氫氧化鉀627g；水380ml)，然后在50℃下再攪拌18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入2升水和2升乙醚。過(guò)濾除去不溶物，濾液用31.2升乙醚萃取。乙醚溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到114g油狀物質(zhì)。
將D—二苯甲?；剖崛苡?升乙腈和1.3升水的混合溶劑中，向內(nèi)加入溶于1.5升乙腈的上述所得油狀物質(zhì)，同時(shí)回流加熱。回流加熱1小時(shí)后，在冰浴中攪拌冷卻反應(yīng)混合物。過(guò)濾收集沉淀的鹽，用乙腈洗滌，干燥得到140g D—二苯甲酰基酒石酸(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉，其光學(xué)純度為99.9％e.e.理化性質(zhì)1H—NMR(DMSO)δ2.09(tt，J＝7.2Hz，2H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.81—2.94(m，6H)，3.09(d，J＝12.4Hz，1H)，3.21(d，J＝12.4H，1H)，3.64—3.69(m，1H)，3.84—3.95(m，4H)，5.65(s，2H)，6.69(dd，J＝3.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.2Hz，4H)，7.64(dd，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝7.6Hz，4H)MS(FAB/pos.)m/z252(M＋1)+實(shí)施例4向10g D—二苯甲酰酒石酸(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉中加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉4g；水200ml)，混合物用3×200ml二氯甲烷萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘留物中加入1.91g富馬酸和110ml2—丙醇，加熱混合物至完全溶解。冰溶液于冰浴中冷卻。過(guò)濾收集沉淀鹽，用2—丙醇洗滌，干燥得到5.04g(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉富馬酸，其光學(xué)純度為99.5％e.e。理化性質(zhì)m.p.141～142℃C18H22NO6F的元素分析CH N F計(jì)算值(％)58.856.043.815.17測(cè)定值(％)58.856.073，845.23H—NMR(DMSO)δ2.05(tt，J＝7.6Hz，2H)，2.75—2.89(m，8H)，3.00(d，J＝12.4Hz，1H)，3.16(d，J＝12.4Hz，1H)，3.63—3.69(m，1H)，3.88—4.01(m，4H)，6.51(s，2H)，6.76(dd，J＝3.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8Hz，1H)MS(GC/MS)m/z251(M)+實(shí)施例5向107g(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉D—二苯甲?；剖嶂屑尤霘溲趸c水溶液(氫氧化鈉21g；水1升)，混合物用3×500ml乙醚萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物溶于1.2升乙醚中。向溶液中加入53ml 4N鹽酸—乙酸乙酯。過(guò)濾收集沉淀的鹽，用乙醚洗滌，減壓干燥得到47.8g(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉氫氯化物。(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉氫氯化物的理化性質(zhì)m.p.170～171℃IR(KBr)1284cm-1，1492cm-1H—NMR(DMSO)δ2.05(tt，J＝7.6Hz，2H)，2.80—3.00(m，8H)，3.19
(d，J＝12.4Hz，1H)，3.33(d，J＝12.4Hz，1H)，3.87(t，J＝10.4Hz，1H)，3.98—4.04(m，3H)，4.13—4.15(m，1H)，6.77(dd，J＝3.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8Hz，1H)MS(GC/MS)m/z251(M+)C14H19NO2FCl·0.05H2O的元素分析CH N Cl F計(jì)算值(％)58.256.674.8512.286.58測(cè)定值(％)58.146.724.8412.186.36[α]D20＝-3.00用實(shí)施例1的相同方法得到實(shí)施例6的化合物實(shí)施例62—[[(6—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉富馬酸起始化合物6—氟—4—2，3—二氫化茚醇理化性質(zhì)m.p.173～174℃C18H22NO6F的元素分析CH N F計(jì)算值(％)58.856.043.815.17測(cè)定值(％)58.705.993.775.06MS(GC/MS)m/z251(M+)H—NMR(DMSO)δ2.01(2H，tt，J＝7.32Hz)，2.68—2.73(3H，m)，2.77—2.85(3H，m)，2.93(1H，d，J＝12.21Hz)，3.09(1H，d，J＝11.72Hz)，3.61(1H，dt，J＝2.44，11.72Hz)，
3.85—3.88(2H，m)，3.95—4.03(2H，m)，6.52(2H，s)，6.64(2H，d，J＝10.74Hz)用實(shí)施例2的相同方法得到實(shí)施例7和8的化合物。
實(shí)施例72—[[(—7—氟—1—甲基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉氫溴化物理化性質(zhì)MS(m/z)265(M)+IR(KBr)cm-11496，1246H—NMR(DMSO)δ1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.62—1.70(m，1H)，2.22—2.31(m，1H)，2.70—2.78(m，1H)，2.83—3.05(m，3H)，3.24(d，J＝12.4Hz，1H)，3.33—3.41(m，2H)，3.73—3.78(m，1H)，4.01—4.03(m，4H)，6.77(dd，J＝3.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8Hz，1H)實(shí)施例82—[[(7—氟—2—甲基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉富馬酸理化性質(zhì)m.p.146～148℃MS(m/z)265(M+－C4H4O4)H—NMR(DMSO—d6)δ1.18(3H，d，7.33Hz)，1.64—1.71(1H，m)，2.20—2.29(1H，m)，2.60—2.83(4H，m)，2.89—2.97(1H，m)，3.00(1H，d，12.20Hz)，3.05—3.70(5H，m)，3.76—3.83(2H，m)，3.88—3.97(2H，m)，6.51(2H，s)，6.73—6.76(1H，m)，6.87—6.91(1H，m)實(shí)施例9(ⅰ)除了采用4—氟—7—羥基—1—2，3—二氫化茚醇和2—對(duì)—甲苯磺酰氧基甲基—4—三苯甲基嗎啉外，用實(shí)施例1—(ⅰ)相同的方法，得到2—[[(4—(7—氟—3—氧基—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基—4—三苯甲基嗎啉。1N—NMR(CDCl3)δ1.4—1.70(2H，m)，2.62—2.80(2H，m)，3.03—3.25(2H，m)，3.28—3.53(1H，m)，3.55—3.72(1H，m)，3.844.22(4H，m)，4.31—4.57(1H，m)，6.68—6.78(1H，m)，7.10—7.60(16H，m)MS(m/z)507(M+)(ⅱ)將2—[[4—(7—氟—3—氧基—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(507mg，1.00mol)溶于甲醇(30ml)，向內(nèi)加入硼氫化鈉(37.8mg，1.00mmol)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾收集無(wú)色結(jié)晶沉淀，得到2—[[(7—氟—3—羥基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(220mg)。向?yàn)V液中加入水，混合物用氯仿萃取，萃取物用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得到2—[[4—(7—氟—3—羥基—4—2，3—二氫化茚基氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(282mg)的無(wú)色結(jié)晶。所得結(jié)晶與前面收集的結(jié)晶合并得到2—[[4—(7—氟—3—羥基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(502mg，0.986mmol，99％)。將產(chǎn)物溶于乙醇(100ml)，向溶液中加入濃鹽酸(300ml)，然后回流加熱1小時(shí)。通過(guò)加入碳酸氫鈉飽和水溶液使反應(yīng)混合物呈弱堿性，減壓蒸去乙醇，殘留物用氯仿萃取。萃取物用無(wú)水硫酸鈉干燥，殘留物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到2—[[4—(3—乙氧基—7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉(257mg，93％)的無(wú)色油狀物質(zhì)。MS(m/z)295(M+)1H—NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.88(1H，br，s)，2.13—2.272H，m)，2.50—3.25(6H，m)，3.35—4.20(5H，m)，3.60(2H，q，J＝7.1Hz)，4.49—5.15(1H，m)，6.62(1H，dd，J＝8.4，3.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.4，8.4Hz)(ⅲ)將2—[[4—(3—乙氧基—7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉(230mg，0.824mmol)溶于1，4—二噁烷(150ml)中，向內(nèi)加入對(duì)—甲苯磺酸(231mg，1.65mmol)，然后于105℃加熱攪拌4小時(shí)。在不具冷凝管的反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)以蒸去產(chǎn)生的乙醇，慢慢地蒸去溶劑(1，4—二噁烷)以保持恒定的濃度。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉，減壓蒸去溶劑。殘留物溶于氯仿，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到2—[[(7—氟—4—茚基)氧基]甲基]嗎啉(134mg，0526mmol，65％)的淺黃色油狀物質(zhì)。將產(chǎn)物溶于乙醚—甲醇混合溶劑中，在攪拌下向內(nèi)慢慢滴加富馬酸(30mg，0.259mmol)的甲醇溶液，然后再攪拌30分鐘。過(guò)濾收集無(wú)色結(jié)晶沉淀得到2—[[(7—氟—4—茚基)氧基]甲基]嗎啉1/2富馬酸鹽、2—[[(4—氟—7—茚基)氧基]甲基]嗎啉1/2富馬酸的混合物(115mg，按2—[[4—(3—乙氧基—7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉計(jì)為45％)。從1H—HMR中可知烯烴位置異構(gòu)物的產(chǎn)率約為1∶1。MS(m/z)249(M+－1/2C4M4O4)1H—NMR(DMSO—d6)δ2.68—2.81(2H，m)，2.90(1H，d，12.2Hz)，3.10(1H，d，12.2Hz)，3.38—3.41(1H，m)，3.45—3.49(1H，m)，3.58—3.64(1H，m)，3.85—3.88(2H，m)，3.99—4.08(2h，m)，6.50(1H，s)，6.59—6.66(1H，m)，6.82—7.06(3H，m)C16H18NO4F·0.4H2O的元素分析CH N F計(jì)算值(％)61.135.774.315.79測(cè)定值(％)61.106.024.456.04實(shí)施例10在10ml無(wú)水THF中溶解320mg(0.68mmol)2—[[(7—氟—3—氧基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉，在—78℃醇?xì)夥障孪騼?nèi)加入1.16M甲基鋰(3.27ml，3.78mmol)的乙醚溶液，然后攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，溫度升至室溫，向內(nèi)加入氯化銨飽和水溶液。混合物用氯份萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(5ml)和乙酸(5ml)的混合溶劑中，向溶液中加入鈀碳(500mg)，溶液在氫氣氛、室溫下攪拌12小時(shí)。
反應(yīng)完成后，過(guò)濾除去不溶的物質(zhì)，濾液減壓除去溶劑。向殘留物中加入1N氫氧化鈉水溶液，溶液用氯仿萃取，萃取物用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到2—[[(7—氟—3—甲基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉(73mg，0.28mmol，44％)的淺褐色油狀物質(zhì)。產(chǎn)物溶于乙醚和甲醇的混合溶劑中，攪拌下緩緩向內(nèi)加入富馬酸(15ml，0.129mmol)的甲醇溶液。過(guò)濾收集沉淀物得到2—[[(7—氟—3—甲基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉富馬酸(66mg，按2—[[(7—氟—3—氧基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]4—三苯甲基嗎啉計(jì)為33％)的無(wú)色結(jié)晶。m.p.133～134℃，143～144℃MS(m/z)265(M+－1/2C4H4O4)1H—NMR(DMSO—d6)δ1.19(3H，d，7.33Hz)，1.64—1.72(1H，m)，2.19—2.29
(1H，m)，2.62—3.04(6H，m)，3.30(1H，bs)，3.53—3.59(1H，m)，3.73—3.88(2H，m)，3.88—4.00(2H，m)，6.49(1H，s)，6.73—6.76(1H，m)，6.89—6.91(1H，m)C17H22NO4F的元素分析CH N F計(jì)算值(％)62.996.784.265.63測(cè)定值(％)63.146.864.335.88實(shí)施例11向180mg2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉中加入1ml35％甲醛水溶液和1ml甲酸，混合物于80℃攪拌7小時(shí)，然后減壓濃縮。加20ml碳酸氫鈉飽和水溶液中和濃縮物。混合物用3×20ml乙醚萃取。乙醚溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得的油溶于20ml乙醚，攪拌下向內(nèi)加入1ml含42mg富馬酸的甲醇溶液。過(guò)濾收集析出的鹽，用乙醚洗滌，干燥得到123mg4—甲基—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉富馬酸。m.p.157～159℃C19H24NO6F的元素分析CH N計(jì)算值(％)59.636.343.67測(cè)定值(％)59.636.313.69實(shí)施例12在3ml丙酮中溶解220mg2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉，向溶液中加入121mg碳酸鉀和70μl乙基碘，然后回流加熱反應(yīng)3小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入20ml水，混合物用3×20ml氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥氯仿溶液，減壓濃縮。將所得的油溶于20ml乙醚，攪拌下向內(nèi)加入260ml4N鹽酸的乙酸乙酯溶液。過(guò)濾收集析出的鹽，用乙醚洗滌，干燥得到214mg4—乙基—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉氫氯化物。m.p.199～201℃C16H23NO2FCl的元素分析CH N Cl F計(jì)算值(％)60.857.344.4411.236.02測(cè)定值(％)60.447.384.3811.225.86[制劑實(shí)施例]下面闡述本發(fā)明的化合物用作藥物的制劑實(shí)施例。
實(shí)施例5化合物的口服制劑實(shí)施例處方組份 20mg片劑實(shí)施例5化合物20乳糖 73.1玉米淀粉 18.8羥丙基纖維素 4羧甲基纖維素鈣 4硬脂酸鎂 0.8總計(jì) 120mg每片含20mg實(shí)施例5化合物的片劑通過(guò)使用流化床顆粒包衣機(jī)(由Ohkawara Seisakusho生產(chǎn))使實(shí)施例5化合物(100g)、乳糖(385.5g)和玉米淀粉(91.5g)混勻，噴入10％羥丙基纖維素(200g)水溶液制粒。干燥后，顆粒過(guò)20目篩，與羧甲基纖維素鈣(20g)和硬脂羧鎂(3g)混合，用(7mm×8.4R)沖頭于旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(Hata Tekkosho)制片得到片重120mg的片劑。
表2
表3
表4
權(quán)利要求
1.一種由(I)式表示的嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R3可以相同或不同，各自代表氫原子或低級(jí)烷基；R2代表鹵原子，虛線可以表示任意的雙鍵。
2.一種由(I)式表示的嗎啉衍生物的左旋旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R3可以相同或不同，各自代表氫原子或低級(jí)烷基R2代表鹵原子，虛線可以表示任意的雙鍵。
3.一種由(II)式表示的嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R3可相同或不同，各自代表鹵原子或低級(jí)烷基；R2代表鹵素原子。
4.一種由(II)式表示的嗎啉衍生物的左旋旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R3可相同或不同，各自代表鹵原子或低級(jí)烷基；R2代表示鹵素原子。
5. 2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.(-)2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.(-)—2—[[7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基嗎啉富馬酸鹽。
8.(-)—2—[[7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基嗎啉氫氯化物。
9.一種有5—HT2受體拮抗和5—HT再攝取抑制活性的藥物，它包括將權(quán)利要求1～8之一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份。
10.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1～8之一所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
一種由(I)式表示的嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號(hào)C07D265/30GK1117729SQ94191150
公開日1996年2月28日 申請(qǐng)日期1994年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月10日
發(fā)明者藤進(jìn)光夫, 鈴木貴之, 林辺敏, 本紳一, 矢次真一, 山口時(shí)男 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社