專利名稱：3-喹啉基取代二氫吡啶類化合物及其制備方法與藥用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的3-喹啉基-取代的二氫吡啶類化合物、它們的制備方法以及它們?cè)谒幬镏刑貏e是在治療心血管疾病的藥劑中的應(yīng)用。
已知1，4-二氫吡啶類化合物具有血管舒張性質(zhì)，并可用作冠狀藥和抗高血壓藥。此外，已知1，4-二氫吡啶類化合物能產(chǎn)生平滑肌和心肌的收縮力的抑制作用，因此可用于治療冠狀疾病和血管疾病。
另外，具有增強(qiáng)收縮力作用的4-喹啉基二氫吡啶類化合物由US 5，100，900也是已知的。
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)的3-喹啉基-取代的二氫吡啶類化合物及其鹽
其中R1和R4可相同或不同且代表氫、氨基、氰基、甲?；蛉谆?，或代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可被羥基或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)b-NR9R10基團(tuán)任意取代，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同且表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R8′可相同或不同且表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及a和b可相同或不同且表示數(shù)字2、3、4或5，R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基團(tuán)，其中R11和R12可相同或不同且表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團(tuán)任意取代鹵素、羥基、氰基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基、或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多兩次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者R11和R12包括氮原子一起形成3-8元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可被氧原子或式S(O)d、-CO-或-NR15基團(tuán)任意間斷，其中d表示數(shù)字0、1或2，R15表示氫或具有6-10個(gè)碳原子的芳基，它可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多兩次鹵素、氰基、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團(tuán)任意取代羥基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多兩次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，并且該雜環(huán)基可被下列基團(tuán)任意取代各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其本身又可被具有6-10個(gè)碳原子的芳基取代，A表示一條鍵或氧原子，R13表示氫、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多10個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可以相同或不同的方式被氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)e-或-NR16-任意間斷至多3次，其中e具有上述d的定義且與其相同或不同，R16具有上述R15定義且與其相同或不同，或該烴基可以相同或不同的方式被具有6-10個(gè)碳原子的亞芳基或下列各式的雜環(huán)基任意間斷至多3次
其中f和g可相同或不同且表示數(shù)字1或2，并且上述亞芳基可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，以及該烴基可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基或酰氧基，各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或該烴基可被式-CO2-R17、-CONR18R19、-NR20R21、NH-SO2-X和/或-NR22-CO2R23基團(tuán)任意取代，其中R17具有上述R15的定義且與其相同或不同，R18、R19、R20、R21、R22和R23具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，并且X表示可被甲基任意取代的苯基，R3代表氰基、硝基或甲?；蛘?br> R3和R4一起形成下式基團(tuán) 其中E表示氧或硫原子或-CH2-基團(tuán)，R5代表具有至多12個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可以相同或不同的方式被氧或硫任意間斷至多兩次，并且該烴基可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多5個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和任意稠合的雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多3次鹵素、氰基、硝基、羥基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或式-NR24R25基團(tuán)，其中R24和R25具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或該烴基可被式-CO2-R26、-CONR27R28、-NR29R30、-NR31-CO2R32或-NR33-SO2R34基團(tuán)任意取代，其中
R26具有上述R15的定義且與其相同或不同，R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或者R5代表具有至多4個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次鹵素、氨基、氰基、硝基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、或C1-C4--或二烷基氨基，或者R5代表式D-R35基團(tuán)，其中D表示CO或-S(O)h基團(tuán)或氧原子，其中h表示數(shù)字0、1或2，以及R35表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次鹵素、氨基、氰基、硝基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、或C1-C4--或二烷基氨基，或者
R35表示氫或可被氧或硫任意間斷的具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代鹵素、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或甲硫基，或者該烴基被式-NR36R37基團(tuán)取代，其中R36和R37具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，其條件是R5不能代表任意鹵代的吡啶基或噻吩基。
生理學(xué)上可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽是與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，或與有機(jī)羧酸或磺酸形成的鹽，例如乙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)體形式存在，該立體異構(gòu)體形式表現(xiàn)為鏡像(對(duì)映體)或不表現(xiàn)為鏡像(非對(duì)映體)。本發(fā)明涉及對(duì)映體和外消旋體形式以及非對(duì)映體混合物。與非對(duì)映體一樣，外消旋體形式可按已知方法(參見(jiàn)E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)分離成立體異構(gòu)體的單一組分。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是如下定義的化合物及其鹽其中
R1和R4可相同或不同且代表氫、氨基、氰基、甲?；蛉谆?，或代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可被羥基或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)b-NR9R10基團(tuán)任意取代，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同且表示氫、或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R8′可相同或不同且表示具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及a和b可相同或不同且表示數(shù)字2、3、4或5，R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基團(tuán)，其中R11和R12可相同或不同且表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團(tuán)任意取代氟、氯、羥基、苯基或吡啶基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代氟、氯、各自具有至多2個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示可被下列基團(tuán)任意取代的苯基或吡啶基氟、氯、各自具有至多2個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或者R11和R12包括氮原子一起形成3-8元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可被氧原子或式S(O)d、-CO-或-NR15基團(tuán)任意間斷，其中d表示數(shù)字0、1或2，R15表示氫或可被氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基，或表示具有至多4個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團(tuán)任意取代氯、氟、苯基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，A表示一條鍵或氧原子，R13表示氫、可被下列基團(tuán)任意取代的苯基或吡啶基氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可以相同或不同的方式被氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)e-或-NR16-任意間斷至多2次，其中e具有上述d的定義且與其相同或不同，R16具有上述R15的定義且與其相同或不同，或該烴基可以相同或不同的方式被具有6-10個(gè)碳原子的亞芳基或下列各式的雜環(huán)基任意間斷至多2次
其中f和g可相同或不同且表示數(shù)字1或2，而且該烴基可以相同或不相同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多2次環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基或酰氧基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或該烴基可被式-CO2-R17、-CONR18R19、-NR20R21、-NH-SO2-X和/或-NR22-CO2R23基團(tuán)任意取代，其中R17具有上述R15的定義且與其相同或不同，R18、R19、R20、R21、R22和R23具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，X表示可被甲基任意取代的苯基，R3代表氰基、硝基或甲酰基，或者R3和R4一起形成下式基團(tuán)
其中E表示氧或硫原子或-CH2-基團(tuán)，R5代表可被氧或硫任意間斷的具有至多10個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，并且該烴基可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多2次環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、具有至多2個(gè)碳原子的酰氧基、氰基、羥基、苯基、苯氧基、苯硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述苯基和雜環(huán)基本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多2次氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或式-NR24R25基團(tuán)，其中R24和R25具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或該烴基可被式-CO2-R26、-CONR27R28、-NR29R30、-NR31-CO2R32或-NR33-SO2R34基團(tuán)任意取代，其中R26具有上述R15的定義且與其相同或不同，R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或者R5代表具有至多4個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多2次氟、氯、溴、氰基、硝基、各自具有至多2個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、氨基、或C1-C4--或二烷基氨基，或者R5代表式D-R35基團(tuán)，其中D表示CO或-S(O)h基團(tuán)或氧原子，其中h表示數(shù)字0、1或2，R35表示苯基或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，它們可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多2次氟、氯、溴、氰基、硝基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、氨基或C1-C4--或二烷基氨基，或者R35表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氧或硫任意間斷，并且可被氟、氯、苯基、苯氧基或苯硫基任意取代，或被式-NR36R37基團(tuán)取代，其中R36和R37具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，其條件是R5不能代表任意鹵代的吡啶基或噻吩基。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是如下定義的化合物及其鹽其中R1和R4可相同或不同且代表氫、氨基、三氟甲基、甲基或乙基，R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基團(tuán)，其中R11和R12可相同或不同且表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，或表示可被氟、氯、甲基或甲氧基任意取代的苯基，A表示一條鍵或氧原子，R13表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被氧、硫、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-NR16任意間斷，其中R16表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或該烴基被下列各式的雜環(huán)基間斷
其中f和g可相同或不同且表示數(shù)字1或2，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、硝基、氰基、羥基、或苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或該烴基可被式-CO2R17、-CONR18R19、-NR20R21、-NH-SO2-X和/或-NR22-CO2R23基團(tuán)任意取代，其中R20和R21可相同或不同且表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氟、氯、吡啶基或苯基任意取代，而吡啶基和苯基本身又可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，或表示可被氟、氯、甲基或甲氧基任意取代的苯基，或者R20和R21包括氮原子一起形成可任意含有另外至多2個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環(huán)基，并且它還可被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基任意取代，X表示可被甲基任意取代的苯基，R17、R18、R19、R22和R23可相同或不同且表示氫或可被苯基任意取代的具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示可被氟、氯或溴任意取代的苯基，
R3代表氰基、硝基或甲酰基，或者R3和R4一起形成下式基團(tuán) 其中E表示氧或硫原子或-CH2-基團(tuán)，R5代表可被氧或硫任意間斷的具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、硝基、氰基、羥基、苯基、苯氧基、苯硫基或具有至多2個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，這些苯環(huán)和雜環(huán)基本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多2次氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR24R25基團(tuán)，其中R24和R25具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或該烴基可被式-CO2-R26、-CONR27R28、-NR29R30、-NR31-CO2R32或-NR33-SO2R34基團(tuán)任意取代，其中R26表示具有1-4個(gè)碳原子的烷基或苯基，
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或者R5代表具有至多2個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基或三氟甲基任意取代，或者R5代表式D-R35基團(tuán)，其中D表示-S(O)h基團(tuán)或氧原子，其中h表示數(shù)字0、1或2，R35表示可被氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、氨基或C1-C2--或二烷基氨基任意取代的苯基，或者R35表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氧或硫任意間斷，并且可被氟、氯或苯基任意取代，或被式-NR36R37基團(tuán)取代，其中R36和R37具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，其條件是R5不能代表任意鹵代的吡啶基或噻吩基。
尤其優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是如下定義的化合物及其鹽其中
R1代表氫、甲基、乙基、三氟甲基或氨基，R4代表氫、甲基或氨基，R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基團(tuán)，其中R11和R12可相同或不同且表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，A表示一條鍵或氧原子，R13表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被氧、硫、-O-CO-、-CO-O-或-NR16任意間斷，其中R16表示氫或甲基，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、或苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，或該烴基可被式-CO2-R17、-NH-SO2-X和/或-NR20R21基團(tuán)任意取代，其中R17表示氫、甲基或乙基，R20和R21可相同或不同且表示氫或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基可被苯基任意取代，而苯基本身又可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，或者R20和R21包括氮原子一起形成可被甲基、乙基、苯基或芐基任意取代的哌啶或哌嗪環(huán)，X表示可被甲基任意取代的苯基，R3代表氰基或硝基，或者R3和R4一起形成下式基團(tuán) 其中E表示氧或硫原子或-CH2-基團(tuán)，R5代表可被氧或硫任意間斷的具有至多6個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、氰基、羥基、或苯基、苯氧基或苯硫基、具有至多2個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR24R25基團(tuán)，其中R24和R25表示氫、苯基、芐基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或該烴基可被式-NR29R30基團(tuán)任意取代，其中R29和R30可相同或不同且表示氫、苯基或可被苯基任意取代的具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5代表具有至多2個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基或三氟甲基任意取代，或者R5代表式D-R35基團(tuán)，其中D表示氧或硫原子，R35表示可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、氨基或C1-C2--或二烷基氨基任意取代的苯基，或者R35表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氟、氯或苯基任意取代，其條件是R5不能代表任意鹵代的吡啶基或噻吩基。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)制備本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于當(dāng)R3代表氰基、硝基或甲?；鶗r(shí)，[A]使通式(Ⅱ)化合物
其中R5具有上述定義首先與通式(Ⅲ)的?；衔锓磻?yīng)
其中R3和R4具有上述定義，如果必要的話，分離出通式(Ⅳ)的亞基化合物 其中R3、R4和R5具有上述定義，然后使產(chǎn)物與式(Ⅴ)化合物
其中R1和R2具有上述定義，和反應(yīng)活性銨化合物如乙酸銨反應(yīng)，或直接與通式(Ⅵ)的烯氨基化合物反應(yīng) 其中R1和R2具有上述定義，上述反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，或者[B]使通式(Ⅱ)化合物首先與通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，如果必要的話，分離出通式(Ⅶ)的亞基化合物 其中R1、R2和R5具有上述定義，然后使產(chǎn)物與通式(Ⅲ)化合物在銨化合物存在下反應(yīng)或直接與通式(Ⅷ)化合物反應(yīng)
其中R3和R4具有上述定義，或者[C]當(dāng)R3和R4一起形成下式基團(tuán)時(shí) 其中E′代表氧或硫原子，按[A]和[B]所述方法首先制備通式(Ⅸ)化合物 其中R1、R2和R5具有上述定義，
L代表C1-C4-烷基，并且T代表C1-C4-酰氧基或酰硫基，然后按已知方法進(jìn)行堿性或酸性環(huán)化反應(yīng)，或者[D]當(dāng)E代表-CH2-基團(tuán)時(shí)，使通式(Ⅱ)化合物首先與通式(Ⅹ)的?；衔锓磻?yīng)
其中R2具有上述定義，L具有上述R1的定義，當(dāng)L為羥基和/或氨基官能團(tuán)時(shí)，其任選以被保護(hù)的形式存在，如果必要的話，分離出通式(Ⅺ)的亞基化合物 其中R2、R5和L具有上述定義，然后使產(chǎn)物與式(Ⅻ)化合物
和反應(yīng)活性銨化合物如乙酸銨反應(yīng)，如果必要的話，分離出通式(ⅩⅢ)的中間產(chǎn)物， 其中R2、R3和L具有上述定義，上述反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，并且在最后步驟中，如果必要的話在輔助劑存在下接著分離出水。
本發(fā)明的方法可用下列反應(yīng)式由實(shí)例來(lái)說(shuō)明 本文所述的適宜的溶劑為在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機(jī)溶劑。優(yōu)選包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚、乙腈、酰胺如磷酰六甲基三胺或二甲基甲酰胺，乙酸、鹵代烴如二氯甲烷或四氯化碳，或烴如苯或甲苯，也可使用上述溶劑的混合物。
優(yōu)選的溶劑是甲醇、異丙醇、乙醇和正丙醇、乙腈或四氫呋喃，這取決于具體方法變式[A]、[B]、[C]和[D]。
反應(yīng)溫度可在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變化。反應(yīng)通常在+10℃至+150℃，優(yōu)選+20℃至+100℃，特別是具體溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可在升壓或減壓(例如0.5-3bar)下進(jìn)行。一般在常壓下進(jìn)行。
適宜的手性酯基團(tuán)為對(duì)映體純的醇的所有酯，所述對(duì)映體純的醇為，例如2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基醇、糖衍生物、羥基氨基酸衍生物以及許多其他對(duì)映體純的醇。
非對(duì)映體通?？捎梅旨?jí)結(jié)晶、柱色譜法或Craig分配法分離。最佳的方法應(yīng)視具體情況而定，有時(shí)使用各個(gè)方法的組合也是便利的。通過(guò)結(jié)晶或Craig分配法或這兩種方法的組合進(jìn)行分離是特別適宜的。
通式(Ⅱ)化合物是新的并且優(yōu)選用與已知方法類似的方法制得。在一種方法中在氫化式(ⅩⅤ)的4-硝基-3-羥基-2-苯并[c]呋喃酮后， 進(jìn)行分離或直接就地用通式(ⅩⅤⅠ)化合物
(ⅩⅤⅠ)
使式(ⅩⅠⅤ)的4-氨基-3-羥基-2-苯并[c]呋喃酮環(huán)化 得到通式(ⅩⅤⅡ)化合物 然后用常規(guī)還原劑如氫化鋁鋰或通過(guò)含有硼氫化鈉的混合酐將其轉(zhuǎn)化為通式(ⅩⅤⅢ)的醇 分離后或直接就地用氧化劑如二氧化錳將其氧化得到通式(Ⅱ)化合物，其中在各種情況下的R5均具有上述定義。
該方法可用下列反應(yīng)式來(lái)說(shuō)明
通式(Ⅲ)和(Ⅹ)的酰基化合物是已知的或可用常規(guī)方法制備。
通式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)和(Ⅻ)化合物是已知的。
亞基化合物(Ⅳ)、(Ⅶ)和(Ⅺ)是新的，但可用常規(guī)方法制備。
通式(Ⅸ)化合物是新的，但可用已知方法制備，例如通過(guò)使通式(Ⅳ)的亞芐基化合物與氯乙酸酯和銨化合物反應(yīng)。
通式(ⅩⅢ)化合物是新的，并可按上述方法制備。
上述制備方法僅是用于說(shuō)明。式(Ⅰ)化合物的制備不局限于這些方法，但這些方法的任何改進(jìn)均可同樣應(yīng)用于制備本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出不可預(yù)見(jiàn)的有價(jià)值的廣譜藥理活性。它們對(duì)心臟的收縮力和平滑肌的緊張性產(chǎn)生影響并且特別地表現(xiàn)出增強(qiáng)收縮力作用。因此它們?cè)谒幬锷嫌米鞴跔钪委焺┮员銓?duì)病理上改變的血壓產(chǎn)生影響，并且用于治療心機(jī)能不全。而且它們可用于治療心律失調(diào)、降低血糖、粘臘消腫以及影響鹽和液體平衡。
使用分離出的灌注的豚鼠心臟可測(cè)出心臟和血管作用。為此目的，使用體重為250-350g豚鼠的心臟。通過(guò)擊動(dòng)物的頭將動(dòng)物殺死，打開(kāi)胸腔，并將金屬套管插入分離出的主動(dòng)脈中。將心臟和肺一起從胸腔中分離出來(lái)，并通過(guò)主動(dòng)脈套管與灌注裝置連接同時(shí)連續(xù)灌注。從肺根中分離出來(lái)肺。所用灌注介質(zhì)為Krebs-Henseleit溶液(118.5mmol/l NaCl，4.75mmol/l KCl，1.19mmol/l KH2PO4，1.19mmol/l MgSO4，25mmol/l NaHCO3，0.013mmol/l Na2EDTA)，其中CaCl2含量為1.2mmol/l。加入10mmol/l葡萄糖作為提供能量的基質(zhì)。在灌注之前，將溶液過(guò)濾以便使得它沒(méi)有顆粒。向溶液中吹入卡波金(95%O2、5%CO2)以便保持pH為7.4。用滾筒軋水泵以恒定的流速(10ml/min)并在32℃下灌注心臟。
為了測(cè)定心功能，將盛滿液體并通過(guò)液體柱與壓力換能器連接的膠乳球通過(guò)左心耳導(dǎo)入至左心室中，等體積收縮記錄在高速記錄儀上。通過(guò)連接在心臟前面的灌注系統(tǒng)的壓力換能器記錄灌注壓。在這些條件下，灌注壓減少表明冠狀擴(kuò)張，而左心室收縮幅度的增大或減少分別表明心臟收縮力的降低或升高。在適宜的稀釋劑中將本發(fā)明化合物灌注到位于分離出的心臟前面一小段距離的灌注系統(tǒng)中。
按已知方法，使用惰性、無(wú)毒、藥物上合適的賦形劑或溶劑，將新的活性化合物轉(zhuǎn)化為常規(guī)制劑如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液和溶液。在各種情況下治療活性化合物應(yīng)以總混合物的大約0.5-90%(重量)的濃度存在，即其量應(yīng)足以達(dá)到所表明的劑量范圍。
制劑的制備例如可通過(guò)用溶劑和/或賦形劑使活性化合物擴(kuò)散，如果必要使用乳化劑和/或分散劑，例如當(dāng)使用水作為稀釋劑時(shí)，如果必要可使用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。
可按常規(guī)方式進(jìn)行給藥，優(yōu)選口服或腸胃外給藥，特別是經(jīng)舌給藥或靜脈內(nèi)給藥。
一般地，有利的是對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，給藥的量為大約0.001-1mg/kg，優(yōu)選大約0.01-0.5mg/kg體重以便達(dá)到有效的結(jié)果;口服給藥的劑量為大約0.01-20mg/kg，優(yōu)選0.1-10mg/kg體重。
盡管如此，有時(shí)也必須與上述劑量不一致，具體取決于體重、給藥途徑的性質(zhì)、個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)、其制劑的性質(zhì)、進(jìn)行給藥的時(shí)間或間隔。因此，在某些情況下，使用低于上面所述的最低量則已足夠，而在其他情況下，則可能超出上述上限。當(dāng)施用相對(duì)大的劑量時(shí)，最好將其分成可全天服用的幾個(gè)單一劑量。
起始化合物實(shí)施例Ⅰ4-乙酰氧基-2-(3-苯氧基-喹啉-5-亞甲基)-3-氧代-丁酸乙酯
使用脫水器，使2.49g(10mmol)3-苯氧基喹啉-5-甲醛在30ml二氯甲烷中與2.07g(11mmol)4-乙酰氧基乙酸乙酯、0.05ml乙酸和0.01ml哌啶加熱回流過(guò)夜。將混合物冷卻，用水洗滌兩次并濃縮，得到4.2g淡黃色油狀物。
實(shí)施例Ⅱ苯硫基乙醛 將23g(1mol)鈉溶于400ml乙醇中。冷卻后，加入110g(1mol)苯硫酚。然后向該混合物中滴加197g(1mol)溴乙醛縮二乙醇。將混合物加熱回流24小時(shí)并冷卻，通過(guò)抽吸過(guò)濾出沉淀出的鹽。將濾液濃縮，向蒸發(fā)的殘余物中加入水，并將混合物用乙醚萃取3次。合并的乙醚相用1N氫氧化鈉溶液和水洗滌，干燥并濃縮。將所得的蒸發(fā)殘余物溶于1.2l四氫呋喃中，加入11稀鹽酸，并將混合物加熱回流3小時(shí)。然后冷卻，用水稀釋并用乙醚萃取3次，合并的乙醚相用水、碳酸氫鈉溶液洗滌，然后再用水洗滌，干燥并濃縮。得到150g粗油狀物，它無(wú)需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例Ⅲ3-苯硫基-喹啉-5-羧酸
在3.5bar下，加入10gPd/硫酸鋇后使在500ml乙醇中的100g(0.512mol)3-羥基-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮?dú)浠?，期間溫度可升至50℃。趁熱通過(guò)抽吸過(guò)濾混合物。將75g(0.5mol)實(shí)施例Ⅱ的化合物加入濾液中，并將混合物加熱回流過(guò)夜。冷卻后，通過(guò)抽吸濾出沉淀出的產(chǎn)物并用乙醇洗滌。得到35g實(shí)際上無(wú)色的化合物，熔點(diǎn)287-289℃。
實(shí)施例Ⅳ5-羥甲基-3-苯硫基-喹啉 將28.1g(0.1mol)實(shí)施例Ⅲ的化合物溶于800ml無(wú)水四氫呋喃中，在20-30℃下滴加入200ml1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。連續(xù)滴加入8ml水和24ml稀氫氧化鉀溶液，同時(shí)用冰冷卻。接著將混合物攪拌1小時(shí)，并用硅藻土通過(guò)抽吸過(guò)濾，用四氫呋喃漂洗殘余物。將濾液濃縮后，得到27g粗產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例Ⅴ3-苯硫基-喹啉-5-甲醛
將27g實(shí)施例Ⅳ的化合物溶于500ml二甲氧基乙烷和500ml二氯甲烷的混合物中，加入165g二氧化錳。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并用硅藻土通過(guò)抽吸過(guò)濾，殘余物用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液后，將所得到的蒸發(fā)殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脫。得到13.7g實(shí)際上無(wú)色的晶體，熔點(diǎn)46-47℃。
實(shí)施例Ⅵ3-環(huán)己基-喹啉-5-羧酸 在3.5bar下，用5g Pd/硫酸鋇氫化50g 4-硝基-3-羥基-2-苯并[c]呋喃酮的200ml異丙醇混合物，期間溫度可升至55℃。當(dāng)氫化反應(yīng)結(jié)束時(shí)(大約30分鐘)，趁熱通過(guò)抽吸濾除催化劑。向?yàn)V液中加入33g(260mmol)環(huán)己基乙醛，加入催化量的甲醇鈉后，將混合物加熱回流20小時(shí)。冷卻后，通過(guò)抽吸濾出沉淀出的晶體，并用異丙醇洗滌，得到15g實(shí)際上無(wú)色的產(chǎn)物，熔點(diǎn)大于280℃。
實(shí)施例Ⅶ3-環(huán)己基-5-羥甲基-喹啉
將33.6g(131.7mmol)實(shí)施例Ⅵ的化合物溶于320ml二甲氧基乙烷中，并將溶液與197.6mmol(27.6ml)三乙胺一起攪拌。30分鐘后，在20-30℃下滴加入19.75ml(197.5mmol)氯甲酸乙酯。然后將混合物攪拌30分鐘，通過(guò)抽吸濾出鹽，用二甲氧基乙烷洗滌。將濾液濃縮并將殘余物溶于320ml乙醇和160ml水的混合物中，在15-18℃下，滴加入9.25g硼氫化鈉的54ml水溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，通過(guò)抽吸濾出鹽，并用乙醇和水洗滌。將濾液濃縮至三分之一體積，加入二氯甲烷和水，進(jìn)行相分離。有機(jī)相用水洗滌3次，干燥并濃縮。得到26g淺棕色油狀物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例Ⅷ3-環(huán)己基-喹啉-5-甲醛 將150g二氧化錳加入到在260ml二氯甲烷中的26g化合物Ⅶ中。將混合物攪拌1小時(shí)，通過(guò)抽吸濾出沉淀，并用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液。經(jīng)乙腈重結(jié)晶后，得到20g晶體化合物，熔點(diǎn)94-95℃制備實(shí)施例實(shí)施例13-氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-芐基-喹啉-5-基)-吡啶-5-羧酸異丙酯 將0.72g乙酰乙酸異丙酯、0.025ml乙酸和0.05ml哌啶加入到1.24g(5mmol)在20ml二氯甲烷中的3-芐基喹啉-5-甲醛中，并將混合物在沸點(diǎn)下加熱過(guò)夜。冷卻后，用二氯甲烷稀釋，通過(guò)用水振蕩萃取2次，干燥并濃縮。將所得的中間產(chǎn)物懸浮于15ml異丙醇中，加入0.41g(5mmol)3-氨基-丁烯腈，并將混合物在80℃下攪拌20小時(shí)。濃縮，殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脫。經(jīng)乙醇/乙醚1∶1結(jié)晶后，得到1.0g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)188-190℃。
實(shí)施例22-甲基-4-(3-苯氧基-喹啉-5-基)-5-氧代-1，4，5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯
a)起始化合物的制備2-乙酰氧基-6-甲基-4-(3-苯氧基-喹啉-5-基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二乙酯 將4.2g(10mmol)實(shí)施例1的化合物在50ml異丙醇中與1.4g(11mmol)3-氨基丁烯酸乙酯一起沸騰回流20小時(shí)，并濃縮混合物。得到5.4g棕色油狀物。
將5.4g實(shí)施例2a的化合物溶于60ml乙醇中，加入1.5g粉狀氫氧化鉀，并將混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻后，用1N鹽酸調(diào)至中性，并濃縮。將蒸發(fā)的殘余物溶于二氯甲烷中，用水洗滌，干燥并濃縮。經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶后，通過(guò)抽吸濾出產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌。得到1.1g無(wú)色化合物，熔點(diǎn)218-219℃。
表1、3、5、6和7中所列化合物可按類似于實(shí)施例1的方法制備表2和4中所列化合物可按類似于實(shí)施例2的方法制備
表1
表1(續(xù))實(shí)施例編號(hào) R1R2R3R4R5熔點(diǎn)℃13 -NH2-CO2CH3-CN -CH3-O-C6H524214 -NH2-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-O-C6H4-p-Cl 143-14415 -CH3-CO2C2H5-CN -CH3-O-C6H4-p-Cl 19616 -CH3-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-O-C6H4-p-Cl 18617 -NH2-CO2-(CH2)2-OCH3-NO2-CH3-O-C6H521318 -NH2-CO2-CH(CH3)2-NO2-CH3-O-C6H517219 -CH3-CO2CH3-NO2-CH3-c-C6H11270(分解)20 -CH3-CO2CH3-CN -CH3-c-C6H11263-26521 -CH3-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-c-C6H1119122 -CH3-CO2C2H5-CN -CH3-CH(CH3)2120-12123 -CH3-CO2CH3-CN -CH3-CH(CH3)2164-16624 -CH3-CO2C2H5-CN -CH3-c-C6H1122825 -NH2-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-c-C6H11212(分解)26 -NH2-CO2CH3-CN -CH3-CH(CH3)2160-16127 -NH2-CO2C2H5-CN -CH3-c-C6H1117028 -NH2-CO2CH3-CN -CH3-c-C6H11238
表1(續(xù)):
實(shí)施例編號(hào) R1R2R3R4R5熔點(diǎn)℃29 -NH2-CO2C2H5-CN -CH3-CH(CH3)2141-14230 -NH2-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-CH(CH3)2223-22431 -CH3-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-CH(CH3)2172-17332 -CH3-CO2CH3-CN -CH3-S-C6H5207-20833 -CH3-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-S-C6H5160-16234 -CH3-CO2CH3-CN -CH3-C(CH3)3149-15035 -NH2-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-C(CH3)3217-21836 -CH3-CO2C2H4-CN -CN -CH3-C(CH3)3184-185
表2:
實(shí)施例編號(hào) R1R2R5熔點(diǎn)℃37 -CH3-CO2CH(CH3)2-O-C6H519838 -NH2-CO2C2H5-c-C6H1119239 -CH3-CO2CH3-c-C6H11由262(分解)40 -CH3-CO2CH(CH3)2-c-C6H11由15041 -NH2-CO2CH(CH3)2-c-C6H11由19242 -CH3-CO2CH3-S-C6H5278-27943 -CH3-CO2CH3-CH(CH3)2158-16044 -NH2-CO2CH3-CH(CH3)2170-17145 -CH3-CO2C2H5-CH2-C6H524046 -CH3-CO-CH3-CH2-C6H527147 -CH3-COO(CH2)2-OCH3-C(CH3)2195-196
表3
表3(續(xù))
表3(續(xù))
表3(續(xù))
表4
表5
表6
表7
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的3-喹啉基-取代的二氫吡啶類化合物及其鹽 其中R1和R4可相同或不同且代表氫、氨基、氰基、甲?；蛉谆虼砭哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可被羥基或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)b-NR9R10基團(tuán)任意取代，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同且表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R8′可相同或不同且表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及a和b可相同或不同且表示數(shù)字2、3、4或5，R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基團(tuán)，其中R11和R12可相同或不同且表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團(tuán)任意取代鹵素、羥基、氰基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基、或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多兩次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者R11和R12包括氮原子一起形成3-8元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可被氧原子或式S(O)d、-CO-或-NR15基團(tuán)任意間斷，其中d表示數(shù)字0、1或2，R15表示氫或具有6-10個(gè)碳原子的芳基，它可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多兩次鹵素、氰基、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團(tuán)任意取代羥基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多兩次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，并且該雜環(huán)基可被下列基團(tuán)任意取代各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其本身又可被具有6-10個(gè)碳原子的芳基取代，A表示一條鍵或氧原子，R13表示氫、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多10個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可以相同或不同的方式被氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)e-或-NR16-任意間斷至多3次，其中e具有上述d的定義且與其相同或不同，R16具有上述R15定義且與其相同或不同，或該烴基可以相同或不同的方式被具有6-10個(gè)碳原子的亞芳基或下列各式的雜環(huán)基任意間斷至多3次 其中f和g可相同或不同且表示數(shù)字1或2，并且上述亞芳基可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，以及該烴基可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基或酰氧基，各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或該烴基可被式-CO2-R17、-CONR18R19、-NR20R21、NH-SO2-X和/或-NR22-CO2R23基團(tuán)任意取代，其中R17具有上述R15的定義且與其相同或不同，R18、R19、R20、R21、R22和R23具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，并且X表示可被甲基任意取代的苯基，R3代表氰基、硝基或甲?；?，或者R3和R4一起形成下式基團(tuán) 其中E表示氧或硫原子或-CH2-基團(tuán)，R5代表具有至多12個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可以相同或不同的方式被氧或硫任意間斷至多兩次，并且該烴基可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多5個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和任意稠合的雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多3次鹵素、氰基、硝基、羥基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或式-NR24R25基團(tuán)，其中R24和R25具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或該烴基可被式-CO2-R26、-CONR27R28、-NR29R30、-NR31-CO2R32或-NR33-SO2R34基團(tuán)任意取代，其中R26具有上述R15的定義且與其相同或不同，R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或者R5代表具有至多4個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次鹵素、氨基、氰基、硝基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、或C1-C4--或二烷基氨基，或者R5代表式D-R35基團(tuán)，其中D表示CO或-S(O)h基團(tuán)或氧原子，其中h表示數(shù)字0、1或2，以及R35表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次鹵素、氨基、氰基、硝基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、或C1-C4--或二烷基氨基，或者R35表示氫或可被氧或硫任意間斷的具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代鹵素、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或甲硫基，或者該烴基被式-NR36R37基團(tuán)取代，其中R36和R37具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，其條件是R5不能代表任意鹵代的吡啶基或噻吩基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽其中R1和R4可相同或不同且代表氫、氨基、氰基、甲酰基或三氟甲基，或代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可被羥基或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)b-NR9R10基團(tuán)任意取代，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同且表示氫、或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R8′可相同或不同且表示具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及a和b可相同或不同且表示數(shù)字2、3、4或5，R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基團(tuán)，其中R11和R12可相同或不同且表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團(tuán)任意取代氟、氯、羥基、苯基或吡啶基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代氟、氯、各自具有至多2個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示可被下列基團(tuán)任意取代的苯基或吡啶基氟、氯、各自具有至多2個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或者R11和R12包括氮原子一起形成3-8元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可被氧原子或式S(O)d、-CO-或-NR15基團(tuán)任意間斷，其中d表示數(shù)字0、1或2，R15表示氫或可被氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基，或表示具有至多4個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團(tuán)任意取代氯、氟、苯基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，A表示一條鍵或氧原子，R13表示氫、可被下列基團(tuán)任意取代的苯基或吡啶基氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可以相同或不同的方式被氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)e-或-NR16-任意間斷至多2次，其中e具有上述d的定義且與其相同或不同，R16具有上述R15的定義且與其相同或不同，或該烴基可以相同或不同的方式被具有6-10個(gè)碳原子的亞芳基或下列各式的雜環(huán)基任意間斷至多2次 其中f和g可相同或不同且表示數(shù)字1或2，而且該烴基可以相同或不相同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多2次環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基或酰氧基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或該烴基可被式-CO2-R17、-CONR18R19、-NR20R21、-NH-SO2-X和/或-NR22-CO2R23基團(tuán)任意取代，其中R17具有上述R15的定義且與其相同或不同，R18、R19、R20、R21、R22和R23具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，X表示可被甲基任意取代的苯基，R3代表氰基、硝基或甲?；?，或者R3和R4一起形成下式基團(tuán) 其中E表示氧或硫原子或-CH2-基團(tuán)，R5代表可被氧或硫任意間斷的具有至多10個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，并且該烴基可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多2次環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、具有至多2個(gè)碳原子的酰氧基、氰基、羥基、苯基、苯氧基、苯硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述苯基和雜環(huán)基本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多2次氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或式-NR24R25基團(tuán)，其中R24和R25具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或該烴基可被式-CO2-R26、-CONR27R28、-NR29R30、-NR31-CO2R32或-NR33-SO2R34基團(tuán)任意取代，其中R26具有上述R15的定義且與其相同或不同，R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或者R5代表具有至多4個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多2次氟、氯、溴、氰基、硝基、各自具有至多2個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、氨基、或C1-C4--或二烷基氨基，或者R5代表式D-R35基團(tuán)，其中D表示CO或-S(O)h基團(tuán)或氧原子，其中h表示數(shù)字0、1或2，R35表示苯基或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，它們可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多2次氟、氯、溴、氰基、硝基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、氨基或C1-C4--或二烷基氨基，或者R35表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氧或硫任意間斷，并且可被氟、氯、苯基、苯氧基或苯硫基任意取代，或被式-NR36R37基團(tuán)取代，其中R36和R37具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，其條件是R5不能代表任意鹵代的吡啶基或噻吩基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽其中R1和R4可相同或不同且代表氫、氨基、三氟甲基、甲基或乙基，R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基團(tuán)，其中R11和R12可相同或不同且表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，或表示可被氟、氯、甲基或甲氧基任意取代的苯基，A表示一條鍵或氧原子，R13表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被氧、硫、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-NR16任意間斷，其中R16表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或該烴基被下列各式的雜環(huán)基間斷 其中f和g可相同或不同且表示數(shù)字1或2，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、硝基、氰基、羥基、或苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或該烴基可被式-CO2R17、-CONR18R19、-NR20R21、-NH-SO2-X和/或-NR22-CO2R23基團(tuán)任意取代，其中R20和R21可相同或不同且表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氟、氯、吡啶基或苯基任意取代，而吡啶基和苯基本身又可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，或表示可被氟、氯、甲基或甲氧基任意取代的苯基，或者R20和R21包括氮原子一起形成可任意含有另外至多2個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環(huán)基，并且它還可被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基任意取代，X表示可被甲基任意取代的苯基，R17、R18、R19、R22和R23可相同或不同且表示氫或可被苯基任意取代的具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示可被氟、氯或溴任意取代的苯基，R3代表氰基、硝基或甲酰基，或者R3和R4一起形成下式基團(tuán) 其中E表示氧或硫原子或-CH2-基團(tuán)，R5代表可被氧或硫任意間斷的具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、硝基、氰基、羥基、苯基、苯氧基、苯硫基或具有至多2個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，這些苯環(huán)和雜環(huán)基本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多2次氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR24R25基團(tuán)，其中R24和R25具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或該烴基可被式-CO2-R26、-CONR27R28、-NR29R30、-NR31-CO2R32或-NR33-SO2R34基團(tuán)任意取代，其中R26表示具有1-4個(gè)碳原子的烷基或苯基，R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或者R5代表具有至多2個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基或三氟甲基任意取代，或者R5代表式D-R35基團(tuán)，其中D表示-S(O)h基團(tuán)或氧原子，其中h表示數(shù)字0、1或2，R35表示可被氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、氨基或C1-C2--或二烷基氨基任意取代的苯基，或者R35表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氧或硫任意間斷，并且可被氟、氯或苯基任意取代，或被式-NR36R37基團(tuán)取代，其中R36和R37具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，其條件是R5不能代表任意鹵代的吡啶基或噻吩基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽其中R1代表氫、甲基、乙基、三氟甲基或氨基，R4代表氫、甲基或氨基，R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基團(tuán)，其中R11和R12可相同或不同且表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，A表示一條鍵或氧原子，R13表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被氧、硫、-O-CO-、-CO-O-或-NR16任意間斷，其中R16表示氫或甲基，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、或苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，或該烴基可被式-CO2-R17、-NH-SO2-X和/或-NR20R21基團(tuán)任意取代，其中R17表示氫、甲基或乙基，R20和R21可相同或不同且表示氫或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基可被苯基任意取代，而苯基本身又可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，或者R20和R21包括氮原子一起形成可被甲基、乙基、苯基或芐基任意取代的哌啶或哌嗪環(huán)，X表示可被甲基任意取代的苯基，R3代表氰基或硝基，或者R3和R4一起形成下式基團(tuán) 其中E表示氧或硫原子或-CH2-基團(tuán)，R5代表可被氧或硫任意間斷的具有至多6個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、氰基、羥基、或苯基、苯氧基或苯硫基、具有至多2個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR24R25基團(tuán)，其中R24和R25表示氫、苯基、芐基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或該烴基可被式-NR29R30基團(tuán)任意取代，其中R29和R30可相同或不同且表示氫、苯基或可被苯基任意取代的具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5代表具有至多2個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基或三氟甲基任意取代，或者R5代表式D-R35基團(tuán)，其中D表示氧或硫原子，R35表示可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、氨基或C1-C2--或二烷基氨基任意取代的苯基，或者R35表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氟、氯或苯基任意取代，其條件是R5不能代表任意鹵代的吡啶基或噻吩基。
5.制備通式(Ⅰ)化合物及其鹽的方法 其中R1和R4可相同或不同且代表氫、氨基、氰基、甲酰基或三氟甲基，或代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可被羥基或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)b-NR9R10基團(tuán)任意取代，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同且表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R8′可相同或不同且表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及a和b可相同或不同且表示數(shù)字2、3、4或5，R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基團(tuán)，其中R11和R12可相同或不同且表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團(tuán)任意取代鹵素、羥基、氰基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基、或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多兩次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者R11和R12包括氮原子一起形成3-8元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可被氧原子或式S(O)d、-CO-或-NR15基團(tuán)任意間斷，其中d表示數(shù)字0、1或2，R15表示氫或具有6-10個(gè)碳原子的芳基，它可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多兩次鹵素、氰基、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團(tuán)任意取代羥基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多兩次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，并且該雜環(huán)基可被下列基團(tuán)任意取代各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其本身又可被具有6-10個(gè)碳原子的芳基取代，A表示一條鍵或氧原子，R13表示氫、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多10個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可以相同或不同的方式被氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)e-或-NR16-任意間斷至多3次，其中e具有上述d的定義且與其相同或不同，R16具有上述R15定義且與其相同或不同，或該烴基可以相同或不同的方式被具有6-10個(gè)碳原子的亞芳基或下列各式的雜環(huán)基任意間斷至多3次 其中f和g可相同或不同且表示數(shù)字1或2，并且上述亞芳基可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，以及該烴基可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基或酰氧基，各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或該烴基可被式-CO2-R17、-CONR18R19、-NR20R21、NH-SO2-X和/或-NR22-CO2R23基團(tuán)任意取代，其中R17具有上述R15的定義且與其相同或不同，R18、R19、R20、R21、R22和R23具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，并且X表示可被甲基任意取代的苯基，R3代表氰基、硝基或甲酰基，或者R3和R4一起形成下式基團(tuán) 其中E表示氧或硫原子或-CH2-基團(tuán)，R5代表具有至多12個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可以相同或不同的方式被氧或硫任意間斷至多兩次，并且該烴基可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多5個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和任意稠合的雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多3次鹵素、氰基、硝基、羥基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或式-NR24R25基團(tuán)，其中R24和R25具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或該烴基可被式-CO2-R26、-CONR27R28、-NR29R30、-NR31-CO2R32或-NR33-SO2R34基團(tuán)任意取代，其中R26具有上述R15的定義且與其相同或不同，R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或者R5代表具有至多4個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)基，它可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次鹵素、氨基、氰基、硝基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、或C1-C4--或二烷基氨基，或者R5代表式D-R35基團(tuán)，其中D表示CO或-S(O)h基團(tuán)或氧原子，其中h表示數(shù)字0、1或2，以及R35表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次鹵素、氨基、氰基、硝基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、或C1-C4--或二烷基氨基，或者R35表示氫或可被氧或硫任意間斷的具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代鹵素、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或甲硫基，或者該烴基被式-NR36R37基團(tuán)取代，其中R36和R37具有下述R11和R12的定義且與它們相同或不同，其條件是R5不能代表任意鹵代的吡啶基或噻吩基。該方法的特征在于當(dāng)R3代表氰基、硝基或甲?；鶗r(shí)，[A]使通式(Ⅱ)化合物 其中R5具有上述定義首先與通式(Ⅲ)的?；衔锓磻?yīng)其中R3和R4具有上述定義，如果必要的話，分離出通式(Ⅳ)的亞基化合物 其中R3、R4和R5具有上述定義，然后使產(chǎn)物與式(Ⅴ)化合物 其中R1和R2具有上述定義，和反應(yīng)活性銨化合物反應(yīng)，或直接與通式(Ⅵ)的烯氨基化合物反應(yīng) 其中R1和R2具有上述定義，上述反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，或者[B]使通式(Ⅱ)化合物首先與通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，如果必要的話，分離出通式(Ⅶ)的亞基化合物 其中R1、R2和R5具有上述定義，然后使產(chǎn)物與通式(Ⅲ)化合物在銨化合物存在下反應(yīng)或直接與通式(Ⅷ)化合物反應(yīng) 其中R3和R4具有上述定義，或者[C]當(dāng)R3和R4一起形成下式基團(tuán)時(shí) 其中E′代表氧或硫原子，按[A]和[B]所述方法首先制備通式(Ⅸ)化合物 其中R1、R2和R5具有上述定義，L代表C1-C4-烷基，并且T代表C1-C4-酰氧基或酰硫基，然后按已知方法進(jìn)行堿性或酸性環(huán)化反應(yīng)，或者[D]當(dāng)E代表-CH2-基團(tuán)時(shí)，使通式(Ⅱ)化合物首先與通式(Ⅹ)的?；衔锓磻?yīng)其中R2具有上述定義，L具有上述R1的定義，當(dāng)L為羥基和/或氨基官能團(tuán)時(shí)，其任選以被保護(hù)的形式存在，如果必要的話，分離出通式(Ⅺ)的亞基化合物 其中R2、R5和L具有上述定義，然后使產(chǎn)物與式(Ⅻ)化合物 和反應(yīng)活性銨化合物反應(yīng)，如果必要的話，分離出通式(ⅩⅢ)的中間產(chǎn)物， 其中R2、R3和L具有上述定義，上述反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，并且在最后步驟中，如果必要的話在輔助劑存在下接著分離出水。
6.用于治療心血管疾病的權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物。
7.含有至少一種權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的藥物。
8.制備藥物的方法，其特征在于將至少一種權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為適宜的給藥形式，如果必要的話，可使用常規(guī)輔助劑和賦形劑。
9.權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物在具有增強(qiáng)收縮力作用的藥物中的用途。
10.通式(Ⅱ)的醛 其中R5代表具有至多12個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可以相同或不同的方式被氧或硫任意間斷至多兩次，并且該烴基可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多5個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和任意稠合的雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多3次鹵素、氰基、硝基、羥基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或式-NR24R25基團(tuán)，其中R24和R25具有下述R11和R12的定義且與它們相同或不同，其中R11和R12包括氮原子一起形成3-8元飽和或不飽和雜環(huán)基，它可被氧原子或式S(O)d、-CO-或-NR15基團(tuán)任意間斷，其中d表示數(shù)字0、1或2，R15表示氫或具有6-10個(gè)碳原子的芳基，它可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多兩次鹵素、氰基、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團(tuán)任意取代羥基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)取代至多兩次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，并且該雜環(huán)基可被下列基團(tuán)任意取代各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其本身又可被具有6-10個(gè)碳原子的芳基取代，或該烴基可被式-CO2-R26、-CONR27R28、-NR29R30、-NR31-CO2R32或-NR33-SO2R34基團(tuán)任意取代，其中R26具有上述R15的定義且與其相同或不同，R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，或者R5代表具有至多4個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)基，它可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次鹵素、氨基、氰基、硝基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、或C1-C4--或二烷基氨基，或者R5代表式D-R35基團(tuán)，其中D表示CO或-S(O)h基團(tuán)或氧原子，其中h表示數(shù)字0、1或2，以及R35表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任意取代至多3次鹵素、氨基、氰基、硝基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、或C1-C4--或二烷基氨基，或者R35表示氫或可被氧或硫任意間斷的具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，并且該烴基可被下列基團(tuán)任意取代鹵素、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或甲硫基，或者該烴基被式-NR36R37基團(tuán)取代，其中R36和R37具有上述R11和R12的定義且與它們相同或不同，其條件是R5不能代表任意鹵代的吡啶基或噻吩基。
11.制備權(quán)利要求10的通式(Ⅱ)化合物的方法，其特征在于在氫化式(ⅩⅤ)的4-硝基-3-羥基-2-苯并[c]呋喃酮后， 進(jìn)行分離或直接就地用通式(ⅩⅥ)化合物使式(ⅩⅣ)的4-氨基-3-羥基-2-苯并[c]呋喃酮環(huán)化 得到通式(ⅩⅤⅡ)化合物 然后用常規(guī)還原劑如氫化鋁鋰或通過(guò)含有硼氫化鈉的混合酐將其轉(zhuǎn)化為通式(ⅩⅤⅢ)的醇 分離后或直接就地用氧化劑如二氧化錳將其氧化得到通式(Ⅱ)化合物，其中在各種情況下的R5均具有上述定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的3-喹啉基-取代的二氫吡啶類化合物、它們的制備方法以及它們?cè)谒幬镏刑貏e是在治療心血管疾病的藥劑中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D491/048GK1100419SQ94104689
公開(kāi)日1995年3月22日 申請(qǐng)日期1994年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月27日
發(fā)明者J·施托爾特富斯, S·戈德曼, A·施特勞布, M·比切姆, R·格曼斯, S·赫比什, J·胡特, H·-P·朗丁 申請(qǐng)人:拜爾公司