專利名稱：取代的1，4-二氫吡啶類化合物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的2-氨基-4-雜芳基-1，4-二氫吡啶類化合物，它們的制備方法以及它們在藥物，具體地講在用于治療心血管疾病的組合物中的應用。
已知某些2-和6-氨基-3，4-二氫吡啶類化合物除了具有抗心律失常作用外，還具有抑制脂類吸收作用。
此外，具有血管舒張作用和抗高血壓作用的2-氨基-1，4-二氫吡啶類化合物也已被描述過，并且公開了對血管系統(tǒng)具有增強收縮力作用和增大中性行為的其他化合物[參見EP515，940]。具有增強收縮力作用的在4位上被雜環(huán)取代的1，4-二氫吡啶類化合物同樣是已知的[參見EP A 450，420]。
EP A 123，095的一般描述中包括某些4-1，4-苯并硫吡喃酮基取代的1，4-二氫吡啶類化合物，但沒有提到實際物質的代表。
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)的2-氨基-4-雜芳基-1，4-二氫吡啶類化合物及其鹽
其中R1代表可被羥基任意取代的具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表可被具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基任意取代的具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表硝基、氰基或甲酰基，或者R1和R2一起形成下式的環(huán) 其中A表示氧或硫原子、-CH2-或-CH2CH2-基團，R3代表下列各式的雜環(huán)芳基
其中B表示氧或硫原子，R5表示氫、鹵素或各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R6表示具有6-10個碳原子的芳基，它可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基以及羧基，或表示具有至多12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，或表示可被鹵素任意取代的吡啶基或噻吩基，R4代表式-CO-NR7R8、-CO-D-R9或-P(O)(OR10)(OR11)基團，其中R7和R8可相同或不同且表示氫或具有至多10個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團任意取代具有3-8個碳原子的環(huán)烷基、鹵素、羥基、氰基、各自具有6-10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，其環(huán)部分可被下列基團取代鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有6-10個碳原子的芳基或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，并且所述芳基和雜環(huán)可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者R7和R8包括氮原子一起形成5-8元飽和或不飽和雜環(huán)，它可被氧原子或式S(O)a、-CO-或-NR12基團任意間斷，其中a表示數(shù)字0、1或2，R12表示氫或具有6-10個碳原子的芳基，它可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多8個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，它可被下列基團任意取代羥基、鹵素、具有6-10個碳原子的芳基或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，其環(huán)部分可被相同或不同的選自下列基團的取代基取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，并且該雜環(huán)可被下列基團任意取代各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、鹵素、具有6-10個碳原子的芳基、具有至多3個選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基部分可被具有6-10個碳原子的芳基任意取代，D表示一個鍵或氧原子，R9表示氫或具有6-10個碳原子的芳基或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)并且所述芳基和雜環(huán)可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多12個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被相同或不同的下列基團任意間斷至多3次氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR13，
其中b具有上述a的定義且與其相同或不同，R13具有上述R12的定義且與其相同或不同，或該烴基可被相同或不同的下列基團任意間斷至多3次具有6-10個碳原子的亞芳基或下列各式的環(huán)基 其中c和d可相同或不同且表示數(shù)字1或2，并且亞芳基和環(huán)部分可被下列基團取代鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，而且該烴基可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多3次具有3-8個碳原子的環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有6-10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基，或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，其環(huán)部分可被相同或不同的選自下列基團的取代基取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或該烴基被式-CO2-R14、-CONR15R16或-NR17R18基團取代，其中
R14具有上述R12的定義且與其相同或不同，而且R15、R16、R17和R18具有上述R7和R8的定義且與它們相同或不同，R10和R11可相同或不同且表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R10和R11包括氧原子一起形成5-7元飽和雜環(huán)。
生理學上可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與無機酸或有機酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽是與無機酸形成的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，或與有機羧酸或磺酸形成的鹽，例如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸，乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
本發(fā)明化合物以立體異構體形式存在，它們表現(xiàn)為像和鏡像(對映體)，或不表現(xiàn)為像和鏡像(非對映體)。本發(fā)明涉及對映體、外消旋形式以及非對映體混合物。與非對映體一樣，按已知方法可將外消旋形式分離成立體異構體的均一成分。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是如下定義的化合物及其鹽其中R1代表可被羥基任意取代的具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表可被具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基任意取代的具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表硝基、氰基或甲?；?，或者
R1和R2一起形成下式的環(huán) 其中A表示氧或硫原子、或-CH2-或-CH2CH2-基團，R3代表下列各式的雜環(huán)基 其中B表示氧或硫原子，R5表示氫、氟、氯或各自具有至多2個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R6表示可被下列基團任意取代的苯基氟、氯、硝基、氰基、三氟甲基、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或表示具有至多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示環(huán)丙基、環(huán)己基或環(huán)戊基，或表示可被氟、氯或溴任意取代的吡啶基或噻吩基，R4代表式-CO-NR7R8、-CO-D-R9或-P(O)(OR10)(OR11)基團，其中R7和R8可相同或不同且表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團任意取代環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、羥基、苯基或吡啶基，其中環(huán)部分可被下列基團取代氟、氯、氰基、各自具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示可被下列基團任意取代的苯基或吡啶基氟、氯、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或者R7和R8包括氮原子一起形成5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，它可被氧原子、式S(O)a、-CO-或-NR12基團任意間斷，其中a表示數(shù)字0、1或2，R12表示氫或苯基，或表示具有至多6個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，它可被下列基團任意取代氟、氯、苯基或吡啶基，其環(huán)狀部分可被下列基團取代氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，并且該雜環(huán)可被下列基團任意取代各自具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、氟、氯、苯基、吡啶基或具有至多4個碳原子的支鏈烷基、或芐基，D表示一個鍵或氧原子，R9表示氫、苯基或吡啶基，它們可被下列基團任意取代氟、氯、各自具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示具有至多10個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被相同或不同的氧、-CO-、-O-CO-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR13任意間斷至多2次，其中b具有上述a的定義且與其相同或不同，R13具有上述R12的定義且與其相同或不同，或該烴基可被相同或不同的亞苯基(phenylidene)或下列各式的環(huán)基任意間斷至多2次，
其中c和d可相同或不同且表示數(shù)字1或2，并且該烴基可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基和酰氧基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，其環(huán)部分可被相同或不同的選自下列基團的取代基取代至多2次氟、氯、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或該烴基被式-CO2-R14、-CONR15R16或-NR17R18基團取代，其中R14具有上述R12的定義且與其相同或不同，而且R15、R16、R17和R18具有上述R7和R8的定義且與它們相同或不同，R10和R11可相同或不同且表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R10和R11包括氧原子一起形成6元飽和雜環(huán)。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是如下定義的化合物及其鹽其中R1代表可被羥基任意取代的具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表可被具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或甲氧基乙氧羰基、或代表硝基、氰基或甲?；蛘逺1和R2一起形成下式內酯環(huán) 其中A表示氧或硫原子、或-CH2-或-CH2CH2-基團，R3代表下列各式的雜環(huán)基 其中B表示氧或硫原子，R5表示氫、氯或甲基，R6表示可被下列基團任意取代的苯基氟、氯、硝基、三氟甲基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示環(huán)丙基、環(huán)己基或環(huán)戊基，或表示可被氟、氯或溴任意取代的吡啶基或噻吩基，R4代表式-CO-NR7R8或-CO-D-R9基團，其中R7和R8可相同或不同且表示氫、苯基、具有至多6個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基可被苯基任意取代，其苯基部分可被氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代，D表示一個鍵或氧原子，R9表示氫或苯基，或表示具有至多8個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被氧、硫、式-O-CO-、-NH-CO-或-NR13基團任意間斷，其中R13表示氫或可被苯基任意取代的具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示苯基，并且該烴基可被下列基團任意取代環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、氰基、羥基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，或該烴基被式-CO2-R14、-CONR15R16或-NR17R18基團取代，其中
R14具有上述R13的定義且與其相同或不同，R15、R16、R17和R18具有上述R7和R8的定義且與它們相同或不同。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于[A]使式(Ⅱ)醛
其中R3具有上述定義，與通式(Ⅲ)化合物 其中R1和R2具有上述定義，和互變異構的式(Ⅳ)和(Ⅳa)化合物 其中R4具有上述定義，
在惰性溶劑中在10℃和150℃之間的溫度下直接反應，或者[B]使通式(Ⅴ)的亞基化合物 其中R1和R3具有上述定義，與通式(Ⅵ)或(Ⅵa)化合物反應 其中R4具有上述定義E代表氨基或C1-C4-烷氧基，如果合適，反應在惰性有機溶劑中在10℃和150℃之間的溫度下進行，當其中的E代表C1-C4-烷氧基時，加入銨鹽如乙酸銨。
對于純對映體來說，或者首先分離所得的其中R2代表所定義的手性基團的通式(Ⅰ)的各個化合物的非對映體混合物，然后轉化為相應的羧酸，并在最后一步進行酯化，或者用合適的醇特別是以醇鹽形式存在的醇將各個非對映體直接進行酯基轉移。
本發(fā)明的方法可用下列反應流程通過具體實例來說明

在此情況下，適宜的溶劑為在反應條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，乙腈、或酰胺如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸或鹵代烴如二氯甲烷、四氯化碳或烴如苯或甲苯。也可使用上述溶劑的混合物。取決于具體的方法變式[A]或[B]，優(yōu)選甲醇、異丙醇、乙醇或正丙醇、乙腈或四氫呋喃。
反應溫度可在較大范圍內變化。一般地，反應在+10℃至+150℃之間優(yōu)選+20℃至+100℃之間特別是在各個溶劑的沸點下進行。
反應可在常壓下進行，但也可以在升壓或減壓(如0.5-3bar)下進行。一般地，反應在常壓下進行。
適宜的手性酯基為對映體純的醇的所有酯，所述醇例如2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基-醇、糖衍生物、羥基氨基酸衍生物和許多其他對映體純的醇。
非對映體通常或者用分級結晶、柱色譜法或者用Craig分配法分離。哪一種是最佳的方法應視具體情況而定，有時使用各種方法的組合也是有利的。特別適宜的是用結晶或Craig分配法或該兩種方法的組合進行分離。
當R3代表下列各式的基團時通式(Ⅱ)的醛是新的且可例如按下列方法制備
a)使通式(Ⅶ)的取代的吡啶類化合物 其中R5具有上述定義，并且優(yōu)選代表氯，R6具有上述定義，L代表氨基保護基如叔丁基羰基，以及M代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，首先與質子酸優(yōu)選鹽酸反應，接著氫化環(huán)化得到通式(Ⅷ)化合物 其中R5和R6具有上述定義，并且在最后一步中氧化甲基，優(yōu)選使用二氧化硒在有機溶劑或萘優(yōu)選萘中進行。
當R3代表下式基團時
b)通過重氮化步驟(NH2→N2+)環(huán)化通式(Ⅸ)化合物 其中R5、R6和M具有上述定義，得到通式(Ⅹ)化合物 其中R5和R6具有上述定義，在第二步中使用PCl5/POCl3將其轉化為通式(Ⅺ)化合物 ，
其中R5和R6具有上述定義，接著氫化并最后在惰性溶劑中氧化甲基。
R3代表下列各式基團的通式(Ⅱ)的醛是已知的或可按常規(guī)方法制備 在此情況下，適宜的溶劑為在反應條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或酰胺如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸、二氯甲烷、四氯化碳或甲苯。也可使用上述溶劑的混合物。
通式(Ⅷ)和(Ⅹ)化合物通常用氧化劑氧化，氧化劑如鉻酰氯、硝酸鈰銨(cerammonium nitrate)、氧化銀(Ⅱ)、二氧化硒或與乙酐結合的三氧化二鉻(Ⅵ)。優(yōu)選二氧化硒。
氧化反應可在常壓或升壓或減壓(如0.5-5bar)下，優(yōu)選在常壓下進行。
通式(Ⅷ)、(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物是新的且可按上述方法制備。
通式(Ⅶ)化合物是新的，其制備可按常規(guī)方法首先使已知化合物2-氯-3，4-二甲基-5-硝基吡啶中的5-硝基還原為相應的5-氨基，例如通過用在二噁烷中的H2/Pd/C進行氫化，然后通過與新戊酰氯反應保護氨基，用在四氫呋喃中的正丁基鋰在中間脫保護，并在最后一步與2，2-二烷氧基苯乙酮反應。
通式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅳa)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅵa)和(Ⅸ)化合物本身是已知的或可按常規(guī)方法制備。
上述制備方法僅是用于說明。式(Ⅰ)化合物的制備不局限于這些方法，但這些方法的任何改進均可以同樣的方式應用于制備本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出不可預見的有價值的廣譜藥理活性。它們對心臟的收縮力和平滑肌肉系統(tǒng)的緊張性產生影響。因此它們在藥物上用作冠狀治療劑以便對病理上改變的血壓產生影響，并且用于治療心機能不全。而且它們可用于治療心律失常、降低血糖、粘膜消腫以及影響鹽和液體平衡。
使用分離出的灌注的豚鼠心臟可測出心臟和血管作用。為此目的，使用體重為250-350g的豚鼠心臟。通過擊動物的頭將動物殺死，打開胸腔，并將金屬套管插入分離出的主動脈中。將心臟和肺一起從胸腔中分離出來，并通過主動脈套管與灌注裝置連接同時連續(xù)灌注。在肺根處分離出肺。所用的灌注介質為Krebs-Henseleit溶液(118.5mmol/l NaCl，4.75mmol/l KCl，1.19mmol/l KH2PO4，1.19mmol/l MgSO4，25mmol/l NaHCO3，0.013mmol/l Na2EDTA)，其中CaCl2含量為1.2mmol/l。加入10mmol/l葡萄糖作為產生能量的基質。在灌注之前，將溶液過濾以使其沒有顆粒。向溶液中充入95%O2，5% CO2以便保持pH為7.4。用蠕動泵以恒定的流速(10ml/min)并在32℃下灌注心臟。
為了測定心功能，將裝滿液體并通過液體柱與壓力換能器連接的膠乳球通過左心耳導入至左心室中，在高速記錄儀上記錄等體積收縮。通過連接在心臟前段的灌注系統(tǒng)的壓力換能器記錄灌注壓。在這些條件下，灌注壓減少表明冠狀擴張，而左心室收縮幅度的增大或減少分別表明心臟收縮力的降低或升高。在適宜的稀釋劑中將本發(fā)明化合物灌注到位于分離出的心臟前面一小段距離的灌注系統(tǒng)中。
按已知方法，使用惰性、無毒、藥物上合適的賦形劑或溶劑，將新的活性化合物轉化為常規(guī)制劑如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液和溶液。在此，在各種情況下治療活性化合物應以總混合物的大約0.5-90%(重量)的濃度存在，即其量是足以達到所表明的劑量范圍的。
制劑的制備例如可通過用溶劑和/或賦形劑使活性化合物擴散，如果必要使用乳化劑和/或分散劑，在用水作為稀釋劑的情況下，可任選使用有機溶劑作為輔助溶劑。
可按常規(guī)方式進行給藥，優(yōu)選口服或腸胃外給藥，特別是經舌給藥或靜脈內給藥。
一般地，有利的是對于靜脈內給藥，給藥量為大約0.001-1mg/kg，優(yōu)選大約0.01-0.5mg/kg體重以便達到有效的結果;口服給藥時劑量為大約0.01-20mg/kg，優(yōu)選0.1-10mg/kg體重。
盡管如此，有時也必須與上述劑量不一致，具體取決于體重或給藥途徑的類型、個體對藥物的反應、其制劑的方式和進行給藥的時間或間隔。因此，在某些情況下，使用低于上面所述的最低量則已足夠，而在其他情況下，則可能超過上述上限。當給藥相對大的劑量時，最好將其分成可全天服用的幾個單一劑量。
實施例12-氨基-5-氰基-6-甲基-4-(3-苯基-1，7-二氮雜萘-5-基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 將2g(8.5mmol)3-苯基-1，7-二氮雜萘-5-甲醛懸浮于20ml乙醇中并與0.7ml(8.5mmol)5-甲基異噁唑一起攪拌。加入196mg鈉的14ml乙醇溶液，并將混合物在50℃下攪拌2小時。加入1.42g脒基乙酸乙酯鹽酸鹽和0.51ml(8.5mmol)乙酸，混合物沸騰16小時。冷卻后，加入10g硅膠，并將混合物真空濃縮。使用甲苯/乙酸乙酯混合物經硅膠柱色譜法純化殘余物。純級分濃縮后，用乙醚研制結晶產物，得到2g晶體。
實施例22-氨基-5-氰基-6-甲基-4-(3-(氟苯基)-1，7-二氮雜萘-5-基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸異丙酯
將0.5g(1.98mmol)3-(4-氟苯基)-1，7-二氮雜萘-5-甲醛溶于20ml異丙醇中并與0.161ml5-甲基異噁唑一起攪拌。加入46mg鈉的5ml異丙醇溶液，并將混合物在50℃下攪拌2小時。加入358mg(1.98mmol)脒基乙酸異丙酯鹽酸鹽和0.113ml冰醋酸，混合物沸騰15小時。冷卻后，加入3g硅膠，并將混合物真空濃縮。使用甲苯/乙酸乙酯混合物經硅膠柱色譜法純化殘余物。純級分濃縮后，用乙醚研制結晶產物，得到104mg晶體。
表1和2中所示化合物可按類似于實施例1和2的方法制備表1




權利要求
1.通式(Ⅰ)的2-氨基-4-雜芳基-1，4-二氫吡啶類化合物及其鹽 其中R1代表可被羥基任意取代的具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表可被具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基任意取代的具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表硝基、氰基或甲酰基，或者R1和R2一起形成下式的環(huán) 其中A表示氧或硫原子、-CH2-或-CH2CH2-基團，R3代表下列各式的雜環(huán)芳基 其中B表示氧或硫原子，R5表示氫、鹵素或各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R6表示具有6-10個碳原子的芳基，它可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基以及羧基，或表示具有至多12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，或表示可被鹵素任意取代的吡啶基或噻吩基，R4代表式-CO-NR7R8、-CO-D-R9或-P(O)(OR10)(OR11)基團，其中R7和R8可相同或不同且表示氫或具有至多10個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團任意取代具有3-8個碳原子的環(huán)烷基、鹵素、羥基、氰基、各自具有6-10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，其環(huán)部分可被下列基團取代鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有6-10個碳原子的芳基或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，并且所述芳基和雜環(huán)可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者R7和R8包括氮原子一起形成5-8元飽和或不飽和雜環(huán)，它可被氧原子或式S(O)a、-CO-或-NR12基團任意間斷，其中a表示數(shù)字0、1或2，R12表示氫或具有6-10個碳原子的芳基，它可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多8個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，它可被下列基團任意取代羥基、鹵素、具有6-10個碳原子的芳基或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，其環(huán)部分可被相同或不同的選自下列基團的取代基取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基，鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，并且該雜環(huán)可被下列基團任意取代各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、鹵素、具有6-10個碳原子的芳基、具有至多3個選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基部分可被具有6-10個碳原子的芳基任意取代，D表示一個鍵或氧原子，R9表示氫或具有6-10個碳原子的芳基或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)并且所述芳基和雜環(huán)可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多12個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被相同或不同的下列基團任意間斷至多3次氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR13，其中b具有上述a的定義且與其相同或不同，R13具有上述R12的定義且與其相同或不同，或該烴基可被相同或不同的下列基團任意間斷至多3次具有6-10個碳原子的亞芳基或下列各式的環(huán)基 其中c和d可相同或不同且表示數(shù)字1或2，并且亞芳基和環(huán)部分可被下列基團取代鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，而且該烴基可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多3次具有3-8個碳原子的環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有6-10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基，或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，其環(huán)部分可被相同或不同的選自下列基團的取代基取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或該烴基被式-CO2-R14、-CONR15R16或-NR17R18基團取代，其中R14具有上述R12的定義且與其相同或不同，而且R15、R16、R17和R18具有上述R7和R8的定義且與它們相同或不同，R10和R11可相同或不同且表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R10和R11包括氧原子一起形成5-7元飽和雜環(huán)。
2.根據(jù)權利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽其中R1代表可被羥基任意取代的具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表可被具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基任意取代的具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表硝基、氰基或甲?；?，或者R1和R2一起形成下式的環(huán) 其中A表示氧或硫原子、或-CH2-或-CH2CH2-基團，R3代表下列各式的雜環(huán)基 其中B表示氧或硫原子，R5表示氫、氟、氯或各自具有至多2個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R6表示可被下列基團任意取代的苯基氟、氯、硝基、氰基、三氟甲基、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或表示具有至多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示環(huán)丙基、環(huán)己基或環(huán)戊基，或表示可被氟、氯或溴任意取代的吡啶基或噻吩基，R4代表式-CO-NR7R8、-CO-D-R9或-P(O)(OR10)(OR11)基團，其中R7和R8可相同或不同且表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團任意取代環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、羥基、苯基或吡啶基，其中環(huán)部分可被下列基團取代氟、氯、氰基、各自具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示可被下列基團任意取代的苯基或吡啶基;氟、氯、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或者R7和R8包括氮原子一起形成5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，它可被氧原子、式S(O)a、-CO-或-NR12基團任意間斷，其中a表示數(shù)字0、1或2，R12表示氫或苯基，或表示具有至多6個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，它可被下列基團任意取代氟、氯、苯基或吡啶基，其環(huán)狀部分可被下列基團取代氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，并且該雜環(huán)可被下列基團任意取代各自具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、氟、氯、苯基、吡啶基或具有至多4個碳原子的支鏈烷基、或芐基，D表示一個鍵或氧原子，R9表示氫、苯基或吡啶基，它們可被下列基團任意取代氟、氯、各自具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示具有至多10個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被相同或不同的氧、-CO-、-O-CO-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR13任意間斷至多2次，其中b具有上述a的定義且與其相同或不同，R13具有上述R12的定義且與其相同或不同，或該烴基可被相同或不同的亞苯基(phenylidene)或下列各式的環(huán)基任意間斷至多2次， 其中c和d可相同或不同且表示數(shù)字1或2，并且該烴基可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基和酰氧基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，其環(huán)部分可被相同或不同的選自下列基團的取代基取代至多2次氟、氯、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或該烴基被式-CO2-R14、-CONR15R16或-NR17R18基團取代，其中R14具有上述R12的定義且與其相同或不同，R15、R16、R17和R18具有上述R7和R8的定義且與它們相同或不同，R10和R11可相同或不同且表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R10和R11包括氧原子一起形成6元飽和雜環(huán)。
3.根據(jù)權利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽其中R1代表可被羥基任意取代的具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或甲氧基乙氧羰基、或代表硝基、氰基或甲?；?，或者R1和R2一起形成下式內酯環(huán) 其中A表示氧或硫原子或-CH2-或-CH2CH2-基團，R3代表下列各式的雜環(huán)基 其中B表示氧或硫原子，R5表示氫、氯或甲基，R6表示可被下列基團任意取代的苯基氟、氯、硝基、三氟甲基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示環(huán)丙基、環(huán)己基或環(huán)戊基，或表示可被氟、氯或溴任意取代的吡啶基或噻吩基，R4代表式-CO-NR7R8或-CO-D-R9基團，其中R7和R8可相同或不同且表示氫、苯基、具有至多6個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基可被苯基任意取代，其苯基部分可被氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代，D表示一個鍵或氧原子，R9表示氫或苯基，或表示具有至多8個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被氧、硫、式-O-CO-、-NH-CO-或-NR13基團任意間斷，其中R13表示氫或可被苯基任意取代的具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示苯基，并且該烴基可被下列基團任意取代環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、氰基、羥基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，或該烴基被式-CO2-R14、-CONR15R16或-NR17R18基團取代，其中R14具有上述R13的定義且與其相同或不同，R15、R16、R17和R18具有上述R7和R8的定義且與它們相同或不同。
4.制備通式(Ⅰ)化合物及其鹽的方法 其中R1代表可被羥基任意取代的具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表可被具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基任意取代的具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表硝基、氰基或甲?；?，或者R1和R2一起形成下式的環(huán) 其中A表示氧或硫原子、-CH2-或-CH2CH2-基團，R3代表下列各式的雜環(huán)芳基 其中B表示氧或硫原子，R5表示氫、鹵素或各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R6表示具有6-10個碳原子的芳基，它可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基以及羧基，或表示具有至多12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，或表示可被鹵素任意取代的吡啶基或噻吩基，R4代表式-CO-NR7R8、-CO-D-R9或-P(O)(OR10)(OR11)基團，其中R7和R8可相同或不同且表示氫或具有至多10個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，它可被下列基團任意取代具有3-8個碳原子的環(huán)烷基、鹵素、羥基、氰基、各自具有6-10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，其環(huán)部分可被下列基團取代鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有6-10個碳原子的芳基或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，并且所述芳基和雜環(huán)可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者R7和R8包括氮原子一起形成5-8元飽和或不飽和雜環(huán)，它可被氧原子或式S(O)a、-CO-或-NR12基團任意間斷，其中a表示數(shù)字0、1或2，R12表示氫或具有6-10個碳原子的芳基，它可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多8個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，它可被下列基團任意取代羥基、鹵素、具有6-10個碳原子的芳基或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，其環(huán)部分可被相同或不同的選自下列基團的取代基取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，并且該雜環(huán)可被下列基團任意取代各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、鹵素、具有6-10個碳原子的芳基、具有至多3個選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基部分可被具有6-10個碳原子的芳基任意取代，D表示一個鍵或氧原子，R9表示氫或具有6-10個碳原子的芳基或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)并且所述芳基和雜環(huán)可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多12個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，它可被相同或不同的下列基團任意間斷至多3次氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR13，其中b具有上述a的定義且與其相同或不同，R13具有上述R12的定義且與其相同或不同，或該烴基可被相同或不同的下列基團任意間斷至多3次具有6-10個碳原子的亞芳基或下列各式的環(huán)基 其中c和d可相同或不同且表示數(shù)字1或2，并且亞芳基和環(huán)部分可被下列基團取代鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，而且該烴基可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多3次具有3-8個碳原子的環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有6-10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基，或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，其環(huán)部分可被相同或不同的選自下列基團的取代基取代至多3次鹵素、氰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或該烴基被式-CO2-R14、-CONR15R16或-NR17R18基團取代，其中R14具有上述R12的定義且與其相同或不同，而且R15、R16、R17和R18具有上述R7和R8的定義且與它們相同或不同，R10和R11可相同或不同且表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R10和R11包括氧原子一起形成5-7元飽和雜環(huán)。該方法的特征在于[A]使式(Ⅱ)的醛其中R3具有上述定義，與通式(Ⅲ)化合物 其中R1和R2具有上述定義，和互變異構的式(Ⅳ)和(Ⅳa)化合物 其中R4具有上述定義，在惰性溶劑中在10℃和150℃之間的溫度下直接反應，或者[B]使通式(Ⅴ)的亞基化合物 其中R1和R3具有上述定義，與通式(Ⅵ)或(Ⅵa)化合物反應 其中R4具有上述定義E代表氨基或C1-C4-烷氧基，如果合適，反應在惰性有機溶劑中在10℃和150℃之間的溫度下進行，當其中的E代表C1-C4-烷氧基時，加入銨鹽如乙酸銨。
5.通式(Ⅱ)的醛其中R3代表下列各式的基團 其中R5表示氫、鹵素或各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R6表示具有6-10個碳原子的芳基，它可被相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代至多2次鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、以及羧基，或表示具有至多12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，或表示可被鹵素任意取代的吡啶基或噻吩基。
6.制備權利要求5的通式(Ⅱ)的醛的方法，其特征在于a)使通式(Ⅶ)的取代的吡啶類化合物 其中R5和R6具有上述定義，L代表氨基保護基，以及M代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，首先在惰性溶劑中與質子酸反應，接著氫化環(huán)化得到通式(Ⅷ)化合物 其中R5和R6具有上述定義，并且在最后一步在有機溶劑中氧化甲基，當R3代表下式基團時 b)通過重氮化步驟(NH2→N2+)環(huán)化通式(Ⅸ)化合物 其中R5、R6和M具有上述定義，得到通式(Ⅹ)化合物 其中R5和R6具有上述定義，在第二步中使用PCl5/POCl3將其轉化為通式(Ⅺ)化合物 其中R5和R6具有上述定義，接著氫化并最后在惰性溶劑中氧化甲基。
7.用于治療心血管疾病的權利要求1的通式(Ⅰ)化合物。
8.含有至少一種權利要求1的通式(Ⅰ)化合物的藥物。
9.制備藥物的方法，其特征在于至少一種權利要求1的通式(Ⅰ)化合物被轉化為適宜的給藥形式，若需要，可使用常規(guī)助劑和賦形劑。
10.權利要求1的通式(Ⅰ)化合物在具有增強收縮力作用的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的2-氨基-4-雜芳基-1，4-二氫吡啶類化合物(其中R
文檔編號C07D519/00GK1100725SQ9410468
公開日1995年3月29日 申請日期1994年4月27日 優(yōu)先權日1993年4月27日
發(fā)明者A·施特勞布, S·戈德曼, J·施托爾特富斯, M·比切姆, R·格羅斯, S·赫比什, J·胡特, H·P·朗丁 申請人:拜爾公司