專(zhuān)利名稱(chēng)：美拉德反應(yīng)抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及美拉德反應(yīng)的新型抑制劑。
美拉德反應(yīng)是是這樣一種反應(yīng)，即始于活體內(nèi)因蛋白質(zhì)中存在的自由氨基的親核反應(yīng)造成的對(duì)還原糖(如葡萄糖)的醛基的攻擊而形成稱(chēng)作醛亞胺的席夫堿，然后，醛亞胺會(huì)依次重排成更穩(wěn)定的Amadori化合物(非酶催化的糖類(lèi)化作用(glycation))。Amadori化合物進(jìn)一步引起一系列與其它蛋白質(zhì)內(nèi)的氨基的反應(yīng)，從而形成了棕色熒光物并使蛋白質(zhì)之間交聯(lián)。在歷史上，美拉德于1912年報(bào)道了氨基酸和還原糖的混合溶液加熱時(shí)變成棕色(L.C.Maillard，Compt.Rend.Soc.Biol.，72，599(1912))，從那以后，該反應(yīng)便稱(chēng)作美拉德反應(yīng)。那時(shí)美拉德已暗示，該反應(yīng)可能會(huì)在活體內(nèi)發(fā)生。
1968年，Rabber等人在糖尿病患者的血液中發(fā)現(xiàn)血紅蛋白A1C(血紅蛋白中非常小的部分)提高了[S.Rabber et al.，Clin.Chim.Acta.22，296(1968)];還發(fā)現(xiàn)，以Anadori重排形式，葡萄糖結(jié)合到血紅蛋白β-鏈的N-端纈氨酸上，便形成了血紅蛋白A1C(V.J.Stevens，H.Vlassara，A.Abati&A.Cerami，J.Biol.Chem.，252，2998(1977))等等;并證明了活體中的非酶催化的糖類(lèi)化作用的存在。
近來(lái)，已證實(shí)各種生物蛋白質(zhì)可進(jìn)行美拉德反應(yīng)。例如，據(jù)報(bào)道，在糖尿病患者中進(jìn)行糖類(lèi)化的血紅蛋白量提高3倍[E.C.Abraham et al.，J.Lab.Clin.Med.，102，187(1983)]。
還有，據(jù)報(bào)道，在糖尿病患者的血清清蛋白中提高了糖類(lèi)化作用的量(R.Dolhofer和O.H.Wieland，Diabetes，29，417(1980))。而且據(jù)報(bào)道，在從糖尿病患者收集到的皮膚膠源中熒光提高了(Vincent M.Monnier et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，81，583(1984))。
非酶催化的糖類(lèi)化作用是一種在健康人中觀察到的現(xiàn)像，而積累棕色熒光物質(zhì)涉及具有延遲新陳代謝率的蛋白質(zhì)，這種積累現(xiàn)像在老年人和提高了血糖值的糖尿病狀態(tài)下明顯觀察到。Patrick等人對(duì)此原因已做了報(bào)道，即由血糖值、其靶蛋白質(zhì)的新陳代謝率等等決定了美拉德反應(yīng)產(chǎn)物的積累量(J.S.Patrick，S.R.Thorpe和J.W.Baynes，Journal of Gerontology，45，1，B18-23(1990))。
以前已經(jīng)討論了這種美拉德反應(yīng)產(chǎn)物和有關(guān)糖尿病和人體老化的各種病因之間的關(guān)系。例如，據(jù)報(bào)道，當(dāng)已經(jīng)過(guò)糖類(lèi)化作用的血清清蛋白給小鼠靜脈注射了12星期后，造成了糖尿病的典型腎機(jī)能失調(diào)(B.A.McVerry et al.，The Lancet，5，738(1980))。對(duì)于神經(jīng)髓磷脂蛋白質(zhì)的非酶催化的糖類(lèi)化作用參與了糖尿病人神經(jīng)紊亂的病因之一，也已做了研究(V.M.Monnier et al.，Clin.Endocrinol.Metab.，11，431(1982))。
眼球透鏡晶體是一種在生物合成之后不會(huì)產(chǎn)生新陳代謝的特定的蛋白質(zhì)，且Cerami等人發(fā)現(xiàn)，這種晶體經(jīng)糖類(lèi)化作用時(shí)形成了具有二硫醚鍵的交聯(lián)化合物和具有熒光的有色交聯(lián)化合物(V.M.Monnier&A.Cerami，Science，211，491(1981)和V.M.Monnier&A.Cerami，Biochim.Biophys.Acta.，760，97(1983))。當(dāng)這種晶體進(jìn)行糖類(lèi)化作用時(shí)，聚合作用和不溶解作用提高了熒光和棕色的著色性，非常近似于眼球隨年齡的變化(S.H.Chiou et al.，J.Biol.Chem.，256，5176(9181))。
構(gòu)成連接組織的蛋白質(zhì)的膠原和彈性蛋白是顯示出很低新陳代謝率的蛋白質(zhì)，在腎小球基膜、皮膚、腱、等等中的已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了葡萄糖結(jié)合產(chǎn)物(V.M.Monnier et al.，“Maillard Reaction in Food”，Prog.Food Nutr.Sci.，5，315，Pergamon Press，London)。
Brownlee等人表明，在患糖尿病的小鼠中，血管壁中的膠原交聯(lián)提高了，從而積累了熒光物質(zhì)，而且這種交聯(lián)由非酶催化機(jī)理完成(M.Brownlee et al.，Science，232，1629(1989))。有人也考慮了與動(dòng)脈壁硬化的關(guān)系(H.Rosenburn et al.，Biochem.Biophys，Res，Commun.，91，498(1979))。
如上所述，可以認(rèn)為活體內(nèi)的美拉德反應(yīng)參與了各種與糖尿病和人體老化有關(guān)的疾病。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的美拉德反應(yīng)抑制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供制備式(1)化合物及其鹽的方法。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種抑制活體內(nèi)美拉德反應(yīng)的組合物，它包含至少一種式(1)化合物或其鹽。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種抑制活體內(nèi)美拉德反應(yīng)的方法，即服用式(1′)化合物或其鹽。
也就是說(shuō)，本發(fā)明提供了一種美拉德反應(yīng)抑制劑，這種抑制劑含有至少一種下式(1′)表示的化合物或其鹽作為活性成分
其中R1代表氫原子、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、苯環(huán)上可帶有低級(jí)烷氧羰基的苯氧基低級(jí)烷?；?，或低級(jí)環(huán)烷基;R2代表-NHR4(其中R4代表氫原子;苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)取代基的苯基磺酰基，所述取代基選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基;苯基低級(jí)烷?；?CO-NHR5，其中R5代表低級(jí)烷基、苯環(huán)上可帶有鹵原子的苯基、苯基低級(jí)烷基，或萘基)或-N＝R6(其中R6代表低級(jí)亞烷基，帶有1或2個(gè)低級(jí)環(huán)烷基的低級(jí)亞烷基，苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)取代基的苯基低級(jí)亞烷基，所述取代基選自鹵原子、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷基，苯環(huán)上可帶有硝基的苯基低級(jí)亞烯基，低級(jí)亞烯基，低級(jí)環(huán)亞烷基或苯環(huán)上可帶有羧基的苯氧基低級(jí)亞烷基);R3代表兩個(gè)氫原子，苯環(huán)上可帶有鹵原子或鹵代低級(jí)烷基的苯基低級(jí)亞烷基，或苯基低級(jí)亞烯基;且X代表-S-或-N(R7)-(其中R7代表氫原子、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基);另外，R1和R4，或R4和R7可相互結(jié)合形成氧亞乙基。
本發(fā)明式(1′)化合物及其鹽通過(guò)抑制美拉德反應(yīng)可用于治療或預(yù)防各種糖尿病并發(fā)癥，例如冠狀疾病、循環(huán)失調(diào)、腦血管紊亂、糖尿病神經(jīng)機(jī)能病、腎臟病、動(dòng)脈硬化、關(guān)節(jié)硬化、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜炎或由于人體老化造成的疾病，如動(dòng)脈硬化、老年性白內(nèi)障等等。
附圖
示出了按照藥理試驗(yàn)2得到的六星期試驗(yàn)期的尿清蛋白排泄的結(jié)果(mg/24小時(shí))。
以下詳細(xì)介紹用于本發(fā)明的各基團(tuán)。
不管低級(jí)烷基是單獨(dú)存在還是存在于其它基團(tuán)中，其例子有直鏈或支鏈的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基，等等。
不管低級(jí)烷氧基是單獨(dú)存在還是存在于其它基團(tuán)中，其例子有直鏈或支鏈的C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、等等。
不管鹵原子是單獨(dú)存在還是存在于其它基團(tuán)中，意指氟、氯、溴和碘。
羧基低級(jí)烷基的例子有其中烷基部分是直鏈或支鏈的C1-C6烷基的羧基烷基，例如羧基甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、1，1-二甲基-2-羧基乙基、5-羧基戊基、6-羧基己基、2-甲基-3-羧基丙基，等等。
低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基的例子有其中烷氧基部分具有1-6個(gè)碳原子且烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基，如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基、6-丙氧基羰基己基、5-異丙氧基羰基戊基、1，1-二甲基-2-丁氧基羰基乙基、2-甲基-3-叔丁氧羰基丙基、2-戊氧羰基乙基、己氧羰基甲基，等等。
苯氧基低級(jí)烷?；睦佑衅渲型轷；糠质侵辨溁蛑ф淐2-C6烷?；谋窖趸轷；?，例如2-苯氧基乙?；?-苯氧基丙?；?、4-苯氧基丁?；?-苯氧基丁?；?、6-苯氧基己?；?-苯氧基丙?；?-苯氧基丁?；?、4-苯氧基-3-甲基丁酰基、5-苯氧基戊?；?-甲基-3-苯氧基丙?；鹊?。
苯環(huán)上有一個(gè)低級(jí)烷氧羰基的苯氧基低級(jí)烷酰基的例子包括苯環(huán)上有一個(gè)苯氧基的直鏈或支鏈C2-C7烷?；浔交嫌幸粋€(gè)直鏈或支鏈的烷氧羰基作為取代基(其中烷氧基部分具有1-6個(gè)碳原子)，例如2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙?；?-(3，4-二甲氧羰基苯氧基)乙?；?、2-(3，4，5-三甲氧羰基苯氧基)乙?；?、2-(3-甲氧羰基苯氧基)乙?；?、2-(2-甲氧羰基苯氧基)乙?；?-(2-丙氧羰基苯氧基)丙?；?、4-(4-戊氧羰基苯氧基)丁?；?、5-(3-丙氧羰基苯氧基)戊?；?、6-(4-異丁氧羰基苯氧基)己酰基、2-(4-己氧羰基苯氧基)乙?；?，2-(4-丁氧苯氧基)乙酰基，等等。
低級(jí)環(huán)烷基的例子有C3-C8低級(jí)環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等等。
苯基低級(jí)烷?；睦佑衅渲型轷；糠质侵辨溁蛑ф湹腃2-C6烷?；谋交轷；?，例如苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、4-苯基丁?；?，2-二甲基-3-苯基丙?；?、5-苯基戊?；?、6-苯基己酰基、2-甲基-3-苯基丙酰基，等等。
苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基取代基的苯基磺?；睦佑斜江h(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、硝基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基和直鏈或支鏈C1-C6烷基取代基的苯基磺酰基，例如苯基磺?；?、2-氯苯基磺?；?-氯苯基磺?；?、4-氯苯基磺酰基、2-氟苯基磺?；?、3-氟苯基磺?；?、4-氟苯基磺酰基、2-溴苯基磺?；?、3-溴苯基磺?；?-溴苯基磺?；?、2-碘苯基磺?；?、4-碘苯基磺酰基、3，5-二氯苯基磺?；?、2，6-二氯苯基磺?；?，4-二氯苯基磺?；?、3，4-二氟苯基磺酰基、3，5-二溴苯基磺?；?、3，4，5-三氯苯基磺?；?-甲基苯基磺?；?、3-甲基苯基磺?；?-甲基苯基磺?；?-乙基苯基磺?；?-乙基苯基磺?；?-乙基苯基磺?；?、3-異丙基苯基磺?；?-己基苯基磺?；?，4-二甲基苯基磺酰基、2，5-二甲基苯基磺?；?、3，4，5-三甲基苯基磺酰基、2-甲氧基苯基磺?；?-甲氧基苯基磺?；?-甲氧基苯基磺?；?、2-乙氧基苯基磺?；?、3-乙氧基苯基磺?；?、4-乙氧基苯基磺酰基、4-異丙氧基苯基磺?；?、4-己氧基苯基磺?；?、3，4-二甲氧基苯基磺酰基、3，4-二乙氧基苯基磺?；?、3，4，5-三甲氧基苯基磺?；?、2，5-二甲氧基苯基磺酰基、2-硝基苯基磺?；?-硝基苯基磺?；?、4-硝基苯基磺?；?、2，4-二硝基苯基磺?；?-甲基-4-氯苯基磺?；?、2-氯-6-甲基苯基磺?；?、2-甲氧基-3-氯苯基磺?；?，等等。
苯環(huán)上可帶有鹵原子作為取代基的苯基的例子包括可帶有1-3個(gè)鹵原子的苯基，例如苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、4-碘苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二溴苯基、3，4，5-三氟苯基，等等。
苯基低級(jí)烷基的例子有其中烷基部分是直鏈或支鏈C1-C6烷基的苯基烷基，例如芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基，等等。
低級(jí)亞烷基的例子有直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞叔丁基、亞戊基、亞己基等等。
帶有1或2個(gè)低級(jí)環(huán)烷基的低級(jí)亞烷基的例子包括含1或2個(gè)C3-C8環(huán)烷基的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，例如2-環(huán)丙基亞乙基、1-環(huán)丁基亞乙基、3-環(huán)戊基亞丙基、4-環(huán)己基亞丁基、1，1-二甲基-2-環(huán)己基亞乙基、5-環(huán)辛基亞戊基、6-環(huán)己基亞己基、2-甲基-3-環(huán)己基亞丙基、二環(huán)丙基亞甲基、2-二環(huán)丙基亞乙基，等等。
苯基低級(jí)亞烷基的例子有其中亞烷基部分是直鏈或支鏈C1-C6亞烷基的苯基亞烷基，例如亞芐基、2-芐基亞乙基、1-苯基亞乙基、3-苯基亞丙基、4-苯基亞丁基、1，1-二甲基-2-苯基亞乙基、5-苯基亞戊基、6-苯基亞己基、2-甲基-3-苯基亞丙基，等等。
苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷基取代基的苯基低級(jí)亞烷基的例子包括含有苯基的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，其中所述苯環(huán)上，帶有1-3個(gè)選自以下的取代基直鏈或支鏈的C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C6鹵代烷基、鹵原子、羧基、烷氧基部分上有1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、硝基和羥基，例如2-氯亞芐基、4-氟亞芐基、2-(3-氯苯基)亞乙基、1-(4-氯苯基)亞乙基、3-(2-氟苯基)亞丙基、4-(3-氟苯基)亞丁基、1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)亞乙基、5-(2-溴苯基)亞戊基、6-(3-溴苯基)亞己基、2-甲基-3-(4-溴苯基)亞丙基、3-碘亞芐基、2-(4-碘苯基)亞乙基、1-(3，5-二氯苯基)亞乙基、2-(3，4-二氯苯基)亞乙基、3-(2，6-二氯苯基)亞丙基、4-(3，4-二氯苯基)亞丁基、1，1-二甲基-2-(3，4-二氟苯基)亞乙基、5-(3，5-二溴苯基)亞戊基、6-(3，4，5-三氯苯基)亞己基、4-氟甲基亞芐基、4-氯甲基亞芐基、4-溴甲基亞芐基、4-碘甲基亞芐基、4-二氟甲基亞芐基、4-三氟甲基亞芐基、4-三氯甲基亞芐基、2-(2-氟甲基苯基)亞乙基、1-(3-氯甲基苯基)亞乙基、3-(3-溴甲基苯基)亞丙基、4-[4-(2-氟乙基)苯基]亞丁基、5-[4-(2-氯乙基)苯基]亞丙基、6-[3-(3-氯丙基)苯基]亞己基、2-甲基-3-[3-(4-氯己基)苯基]亞丙基、2-(3，4-二氟甲基苯基)亞乙基、2-(2，5-溴甲基苯基)亞乙基、2-(3，4，5-三氟甲基苯基)亞乙基、4-甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基、3，4，5-三甲氧基亞芐基、1-(3-甲氧基苯基)亞乙基、2-(2-甲氧基苯基)亞乙基、3-(2-乙氧基苯基)亞丙基、4-(4-乙氧基苯基)亞丁基、5-(3-乙氧基苯基)亞芐基、6-(4-異丙氧基苯基)亞己基、4-丁氧基亞芐基、1，1-二甲基-2-(4-己氧基苯基)亞乙基、2-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙亞基、2-(3，4-二甲氧基苯基)亞乙基、2-(3，4-二乙氧基苯基)亞乙基、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)亞乙基、1-(2，5-二甲氧基苯基)亞乙基、2-羧基亞芐基、3-羧基亞芐基、4-羧基亞芐基、1-(2-羧基苯基)亞乙基、2-(4-羧基苯基)亞乙基、3-(2，4-二羧基苯基)亞丙基、4-(3-羧基苯基)亞丁基、5-(2-羧基苯基)亞戊基、6-(3-羧基苯基)亞己基、2-硝基亞芐基、3-硝基亞芐基、4-硝基亞芐基、3，4，5-三硝基亞芐基、1-(2-硝基苯基)亞乙基、2-(4-硝基苯基)亞乙基、3-(2，4-二硝基苯基)亞丙基、4-(3-硝基苯基)亞丁基、5-(3-硝基苯基)亞戊基、6-(3-硝基苯基)亞己基、2-甲氧基-3-氯亞芐基、2-羥基亞芐基、2-(3，4-二羥基苯基)亞乙基、1-(3，4-二羥基苯基)亞乙基、2-(3-羥基苯基)亞乙基、3-(4-羥基苯基)亞丙基、6-(3，4-羥基苯基)亞己基、2，4-二羥基亞芐基、3，4，5-三羥基亞芐基、4-甲氧基羰基亞芐基、3，4-二甲氧基羰基亞芐基、3-(2-乙氧基羰基苯基)亞芐基、6-(4-異丙氧羰基苯基)亞己基、4-丁氧羰基亞芐基、4-己氧羰基亞芐基，等等。
苯環(huán)上可帶有硝基的苯基低級(jí)亞烯基的例子包括其中亞烯基部分是直鏈或支鏈C2-C6亞烯基和苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)硝基的苯基亞烯基，例如苯基亞乙烯基、4-硝基苯基亞乙烯基、3-苯基亞烯丙基、3-(4-硝基)苯基亞烯丙基、4-苯基-2-亞丁烯基、4-苯基-3-亞丁烯基、1-甲基-3-苯基亞烯丙基、2-甲基-3-苯基亞烯丙基、5-苯基-2-亞戊烯基、6-苯基-2-亞己烯基，等等。
低級(jí)亞烯基的例子有直鏈或支鏈的C2-C6亞烯基，例如亞乙烯基、亞烯丙基、2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、2-亞戊烯基、2-亞己烯基，等等。
低級(jí)環(huán)亞烯基的例子有C3-C8環(huán)亞烯基，例如2-環(huán)亞丙烯基、2-環(huán)亞丁烯基、2-環(huán)亞戊烯基、2-環(huán)亞己烯基、2-環(huán)亞庚烯基、2-環(huán)亞辛烯基，等等。
苯環(huán)上可帶有羧基的苯氧基低級(jí)亞烷基的例子有苯環(huán)上可帶有羧基的苯氧基亞烷基，其中亞烷基部分是直鏈或支鏈的C1-C6亞烷基，例如苯氧基亞甲基、2-苯氧基亞乙基、1-苯氧基亞乙基、3-苯氧基亞丙基、4-苯氧基亞丁基、1，1-二甲基-2-苯氧基亞乙基、5-苯氧基亞戊基、6-苯氧基亞己基、2-甲基-3-苯氧基亞丙基、2-羧基苯氧基亞甲基、1-(3-羧基苯氧基)亞乙基、2-(4-羧基苯氧基)亞乙基、3-(2-羧基苯氧基)亞丙基、4-(3-羧基苯氧基)亞丁基、1，1-二甲基-2-(4-羧基苯氧基)亞乙基、5-(2-羧基苯氧基)亞戊基、6-(3-羧基苯氧基)亞己基、2-甲基-3-(4-羧基苯氧基)亞丙基，等等。
苯環(huán)上可帶有選自鹵素原子和鹵代低級(jí)烷基取代基的苯基低級(jí)亞烷基的例子包括那些含直鏈或支鏈C1-C6亞烷基部分的苯基亞烷基，其中苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子和直鏈或支鏈C1-C6鹵代烷基的取代基，例如亞芐基、2-苯基亞乙基、1-苯基亞乙基、3-苯基亞苯基、4-苯基亞丁基、1，1-二甲基-2-苯基亞乙基、5-苯基亞戊基、6-苯基亞己基、2-甲基-3-苯基亞丙基、4-氟亞芐基、4-氯亞芐基、4-溴亞芐基、4-碘亞芐基、2-(2-氟苯基)亞乙基、1-(3-氯苯基)亞乙基、3-(3-溴苯基)亞丙基、4-氟甲基亞芐基、4-氯甲基亞芐基、4-溴甲基亞芐基、4-碘甲基亞芐基、4-二氟甲基亞芐基、4-三氟甲基亞芐基、4-三氟甲基亞芐基、2-(2-氟甲基苯基)亞乙基、1-(3-氯甲基苯基)亞乙基、3-(3-溴甲基苯基)亞丙基、4-[4-(2-氟乙基)苯基]亞丁基、5-[4-(2-氯乙基)苯基]亞丙基、6-[3-(3-氯丙基)苯基]亞己基、2-甲基-3-[3-(4-氯己基)苯基]亞丙基、2-(3，4-二氟甲基苯基)亞乙基、2-(2，5-二溴甲基苯基)亞乙基、2-(3，4，5-三氯甲基苯基)亞乙基，等等。
當(dāng)本發(fā)明式(1)化合物中R1是氫原子時(shí)，該化合物可具有以下異構(gòu)體結(jié)構(gòu)(1A)-(1C)。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括全部這些異構(gòu)體以及其它立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
用于本發(fā)明的式(1′)化合物部分包括已知化合物，但大多數(shù)化合物是新的。
本發(fā)明的式(1)化合物可通過(guò)不同方法制備，例如采用以下反應(yīng)步驟Ⅰ-Ⅸ所示的方法。
反應(yīng)步驟Ⅰ
在上式中，R1，R2和R7定義如上，R8代表普通的酯殘基。
由R8所示的酯殘基的例子有C1-C6低級(jí)烷基和苯基低級(jí)烷基。
上述反應(yīng)在合適的溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約室溫-200℃，優(yōu)選約60-100℃。
適于上述反應(yīng)的溶劑是低級(jí)醇，如甲醇、乙醇或異丙醇;醚，如二噁烷、四氫呋喃(THF)、乙二醇二甲醚或乙醚;芳烴，如苯、甲苯或二甲苯;叔胺，如三乙胺或三丙胺;以及極性溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)。
上述式(3)所示化合物的用量適宜至少與式(2)化合物等摩爾量，優(yōu)選是式(2)化合物用量的1-3倍(摩爾)。
一般來(lái)說(shuō)，在約1-約24小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完全。
反應(yīng)步驟Ⅱ
上式中，R1，R2和R8定義如上，且Y代表鹵原子。
以上反應(yīng)是使用普通溶劑、在脫氧劑存在下進(jìn)行的。
合適的脫氧劑包括堿性化合物，如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、4-二甲基氨基吡啶和乙酸鈉。
對(duì)溶劑來(lái)說(shuō)，可使用多種常用溶劑，其例子有低級(jí)醇，如甲醇、乙醇或異丙醇;醚，如二噁烷、四氫呋喃(THF)、乙二醇二甲醚或乙醚;芳烴，如苯、甲苯或二甲苯;叔胺，如三乙胺或三丙胺;以及極性溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)。反應(yīng)溫度宜為約室溫-150℃，優(yōu)選約50-100℃。
上述式(5)所示化合物的用量適宜至少與式(4)所示化合物等摩爾量，優(yōu)選是后者用量的約1-3倍(摩爾)。
脫氧劑的用量是式(4)所示化合物用量的1-10倍(摩爾)、優(yōu)選約1-3倍(摩爾)。
反應(yīng)時(shí)間一般約1-24小時(shí)。
反應(yīng)步驟Ⅲ
上式中，R1，R6和X定義如上，A代表鹵原子。
當(dāng)R1是低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基或低級(jí)環(huán)烷基時(shí)，反應(yīng)是在堿作為催化劑存在下用普通的取代反應(yīng)進(jìn)行的。
用于以上反應(yīng)的合適的堿的例子有碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氨基化鈉、氫化鈉、三乙胺和三丙胺。
對(duì)于溶劑，可使用多種常用的溶劑，其例子有低級(jí)醇，如甲醇、乙醇或異丙醇;醚，如二噁烷、四氫呋喃(THF)、乙二醇二甲醚或乙醚;芳烴，如苯、甲苯或二甲苯;叔胺，如三乙胺或三丙胺;和極性溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)。
反應(yīng)溫度宜為約0℃-100℃，反應(yīng)時(shí)間一般約1-20小時(shí)。
式(1c)化合物與式(6)化合物之比為約1-3倍(摩爾)。
堿的用量為每摩爾式(1c)化合物約1-3摩爾。
在式(1c)中，當(dāng)X是-N(R7)且R7是氫原子時(shí)，如果反應(yīng)是采用式(6)化合物高摩爾比，例如是式(1c)化合物用量的2-5倍(摩爾)，則由R1和R7(＝R1)所示的以上基團(tuán)在上述取代反應(yīng)的條件下同時(shí)引入到1-位和3-位上。
當(dāng)R1是在苯環(huán)上可帶有低級(jí)烷氧羰基的苯氧基低級(jí)烷?；鶗r(shí)，反應(yīng)是按照傳統(tǒng)的酰胺鍵形成反應(yīng)(如酰鹵法)進(jìn)行的。該酰鹵法是在合適的溶劑中，在脫氧劑存在下進(jìn)行的。脫氧劑可以是用于傳統(tǒng)的酰胺鍵形成反應(yīng)的各種脫氧劑，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶或三乙胺。對(duì)于溶劑，可使用常用的溶劑，如水、苯、氯仿、三氯甲烷、四氯化碳、二噁烷或四氫呋喃。
式(6)所示的化合物與式(1c)化合物之比一般至少約等摩爾比，優(yōu)選是后者用量的約1-3倍(摩爾)。還有，脫氧劑的用量為每摩爾式(1c)化合物約1-3摩爾。反應(yīng)溫度一般約-30℃-約100℃，優(yōu)選約室溫-80℃，并且在約20分鐘-約20小時(shí)之內(nèi)反應(yīng)完畢。
反應(yīng)步驟Ⅳ
在上式Ⅳ中，R1和X定義如上，R6a代表低級(jí)亞烷基，且R6b代表苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、羧基、硝基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷基取代基的苯基低級(jí)亞烷基，苯基低級(jí)亞烯基，或苯環(huán)上可帶有羧基的苯氧基低級(jí)亞烷基。
上述反應(yīng)可在堿性化合物或酸性化合物的存在下并在溶劑中進(jìn)行。
可使用的溶劑有乙酸、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、甲基吡啶、DMF、DMSO等等。
可用于上述反應(yīng)的堿性化合物有乙酸鈉、碳酸鉀、鹵代碳酸鉀、烴氧基鈉等等;可使用的堿性化合物有氯化銨、硫酸銨、濃硫酸，等等。
式(7)化合物的普通用量為至少與式(1d)化合物約等摩爾量，優(yōu)選每摩爾式(1d)化合物約1-2摩爾。堿性化合物或酸性化合物的用量也是每摩爾式(1d)化合物約1-2摩爾。
反應(yīng)溫度約室溫-150℃、優(yōu)選約50-100℃，而且在約1-60小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完畢。
反應(yīng)步驟Ⅴ
上式中，R1和X定義如上;R2a代表-N＝R6a、-N＝R6b或-NHR4a(其中R6b定義如上，R6a代表低級(jí)亞烷基，且R4a代表在苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基取代基的苯基磺酰基);R3a代表苯環(huán)上可帶有鹵代低級(jí)烷基的苯基低級(jí)亞烷基或苯基低級(jí)亞烯基;R2b代表-N＝R3a、-N＝R6b或-NHR4a，其中R3a、R6b和R4a定義如上。
當(dāng)上述式(1f)中R2a是-N＝R6a時(shí)，上述反應(yīng)一般是按反應(yīng)步驟Ⅳ同樣方式，每摩爾式(1f)化合物使用至少約2摩爾、優(yōu)選約2-3摩爾的式(8)化合物，從而得到式(1g)化合物(其中R2b為-N＝R3a)。
當(dāng)式(1f)中R2a是-N＝R6b或-NHR4a時(shí)，反應(yīng)一般是按反應(yīng)步驟Ⅳ的同樣方式，使用式(8)化合物進(jìn)行的，其用量至少與式(1f)化合物等摩爾量、優(yōu)選是后者用量的約1-2倍(摩爾)，從而得到式(1g)化合物，其中R2b為-N＝R6b或-NHR4a。
反應(yīng)步驟Ⅵ
上式中，R1，R3，R6和X定義如上。
在有機(jī)或無(wú)機(jī)酸性化合物存在下進(jìn)行以上反應(yīng)?？墒褂玫挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)酸性化合物包括鹽酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸，等等。在這些酸性化合物之中，特別優(yōu)選的是稀強(qiáng)酸，如鹽酸或硫酸。
可使用的溶劑包括對(duì)酸穩(wěn)定的傳統(tǒng)溶劑，如甲醇、乙醇、二噁烷、四氫呋喃或水。
酸性化合物的用量為式(1d′)化合物的約1-20倍(摩爾)。
反應(yīng)通常在約30℃-約120℃進(jìn)行約5-約60分鐘。
反應(yīng)步驟Ⅶ
上式中，R1，R3和X定義如上;R9代表在苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基取代基的苯基;且B代表鹵原子。
在本發(fā)明的式(1)化合物中，其中R4是在苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的苯基磺酰基的那些化合物可通過(guò)按照反應(yīng)步驟Ⅶ的普通磺化反應(yīng)合成。
在堿(如碳酸鉀)存在下，使用乙醚、二噁烷、四氫呋喃或水或其混合物之類(lèi)的溶劑進(jìn)行上述反應(yīng)。
式(9)化合物的用量為每摩爾化合物(1h)約1-3摩爾。反應(yīng)一般是在約0℃-約60℃進(jìn)行約1-約24小時(shí)。
反應(yīng)步驟Ⅷ
上式中，R3，R6和X定義如上，且R10代表低級(jí)烷基。
反應(yīng)步驟Ⅸ
上式中，R1，R3，R6和X定義如上，R10代表低級(jí)烷基。
反應(yīng)步驟Ⅷ和反應(yīng)步驟Ⅸ是形成氧亞乙基的反應(yīng)，即在式(1)的2-位(當(dāng)式(1)化合物中R1和/或R7是低級(jí)烷氧羰基甲基時(shí))鍵合低級(jí)烷氧羰基甲基和＝N-R2。
上述環(huán)化反應(yīng)可按照反應(yīng)步驟Ⅵ的同樣方式進(jìn)行。反應(yīng)一般是在約室溫-約150℃、優(yōu)選的是在約30℃-約120℃進(jìn)行約5分鐘-約60分鐘。
通過(guò)真空升華式(1j)化合物也可進(jìn)行該反應(yīng)。
通過(guò)普通的酯的水解，其中R1或R7是低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基的式(1)化合物可轉(zhuǎn)變成具有相應(yīng)羧基低級(jí)烷基的化合物。
對(duì)于上述反應(yīng)，可使用多種常用的溶劑，溶劑的例子有甲醇、乙醇、二噁烷、四氫呋喃、水等等。
反應(yīng)一般是在約室溫-約120℃、優(yōu)選的是約室溫-約60℃進(jìn)行約1小時(shí)-約24小時(shí)。反應(yīng)中，可使用通常用于水解酯的堿，其優(yōu)選的例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀，等等。
用作上述反應(yīng)步驟Ⅱ的起始物的式(4)的一些化合物是前未知化合物，這些起始物的制備方法如下所示。
反應(yīng)步驟Ⅹ
上式中，R1和R5定義如上。
以上反應(yīng)是在諸如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、水或其混合物之類(lèi)的惰性溶劑中進(jìn)行的。式(11)化合物的用量通常為每摩爾式(10)化合物約1-3摩爾。反應(yīng)通常是在約0℃-約50℃進(jìn)行約1小時(shí)-約20小時(shí)。
在本發(fā)明的化合物中，由下式(1)表示的化合物是新的化合物。
其中R1代表氫原子，低級(jí)烷基，羧基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基，苯環(huán)上可帶有低級(jí)烷氧羰基的苯氧基低級(jí)烷?；虻图?jí)環(huán)烷基;R2代表-NHR4，其中R4代表氫原子，苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基取代基的苯基磺?；?，苯基低級(jí)烷酰基或-CO-NHR5(其中R5代表低級(jí)烷基，苯環(huán)上可帶有鹵原子的苯基，苯基低級(jí)烷基，或萘基)，或-N＝R6(其中R6代表低級(jí)亞烷基，具有1或2個(gè)低級(jí)環(huán)烷基的低級(jí)亞烷基，苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷基取代基的苯基低級(jí)亞烷基，苯環(huán)上可帶有硝基的苯基低級(jí)亞烯基，低級(jí)亞烯基，低級(jí)環(huán)亞烷基，或苯環(huán)上可帶有羧基的苯氧基低級(jí)亞烷基);R3代表兩個(gè)氫原子，苯環(huán)上可帶有鹵原子或鹵代低級(jí)烷基的苯基低級(jí)亞烷基，或苯基低級(jí)亞烯基;以及X代表-S-或-N(R7)-(其中R7代表氫原子，低級(jí)烷基，羧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基;R1和R4，或R4和R7可相互結(jié)合成氧亞乙基，條件是當(dāng)R1是氫原子、R3是兩個(gè)氫原子和X是-S-時(shí)，R2不為-NHR4(其中R4是氫原子或苯環(huán)上可帶有低級(jí)烷氧基的苯基磺?；?或-NH＝R6(其中R6代表低級(jí)亞烷基，苯環(huán)上可帶有鹵原子、硝基、羥基、或低級(jí)烷氧基的苯基低級(jí)亞烷基，或苯環(huán)上可帶有硝基的苯基低級(jí)亞烯基);且當(dāng)R1是氫原子、R2是-N＝R6且X是-S-或-NH-時(shí)，R3和R6不能同時(shí)是苯基低級(jí)亞烷基;再有，當(dāng)R2是-NHR4、R3是兩個(gè)氫原子且X是-S-時(shí)，R1和R4不相互結(jié)合成氧亞乙基。
本發(fā)明的化合物包括與酸或堿性化合物形成的藥用加成鹽。
使如下所示的酸或堿與本發(fā)明的化合物反應(yīng)可容易地形成這些鹽。用于形成鹽的酸的例子有無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等等，也可以是有機(jī)酸，如草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸等等。此外，用于形成鹽的堿性化合物的例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鉀，等等。
用上述每種方法制得的式(1)化合物及其鹽可從反應(yīng)系統(tǒng)中容易地分離出來(lái)，并用傳統(tǒng)的分離手段如蒸餾法、重結(jié)晶法、柱色譜法、制備級(jí)薄層色譜法、溶劑萃取法等等純化。
本發(fā)明的美拉德反應(yīng)抑制劑一般是以普通的藥物制劑形式使用。工采用稀釋劑或賦型劑如填料、增容劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等等制備制劑。
對(duì)于藥物制劑，根據(jù)治療目的選擇不同劑型。其典型的例子是片劑、丸劑、粉劑、液體、混懸劑、乳劑、粒劑、膠囊、栓劑、針劑(液體、混懸液，等等)，油膏，等等。
對(duì)于形成片劑，可使用的載體有賦型劑，如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等等;粘合劑，如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠液、羧甲基纖維素、蟲(chóng)膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯烷酮，等等;崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊酯粉、層合粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸一甘油酯、淀粉、乳糖，等等;崩解抑制劑，如蔗糖、硬脂精、可可脂、氫化油，等等;吸收加速劑，如季銨堿、月桂基硫酸鈉，等等;保濕劑，如甘油、淀粉，等等;吸收劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土、膠體硅酸，等等;潤(rùn)滑劑，如純化的滑石、硬脂酸酯、硼酸粉、聚乙二醇，等等。此外，需要的話，片劑可用普通涂料包衣以形成例如糖衣片劑、膠衣片劑、腸衣片劑、膜衣片劑、雙層包衣片劑和多層片劑。
對(duì)于形成丸劑，可使用的載體有賦形劑，如蔗糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化的植物油、高嶺土、滑石，等等;粘合劑，如阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇，等等;崩解劑，如層合粉、瓊酯等等。
對(duì)于形成栓劑，可使用的載體有聚乙二醇、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇酯、明膠、半合成甘油酯。
制備膠囊是采用傳統(tǒng)方法，即使本發(fā)明的化合物與上述各種載體混合，并把混合物裝入硬質(zhì)明膠膠囊、硬膠囊等等。
對(duì)制備針劑而言，液體、乳液或混懸液是經(jīng)滅菌的，并優(yōu)選制成對(duì)血液等滲。對(duì)于制備針劑，可使用水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯等等作為稀釋劑。這種情況下，對(duì)于制備等滲溶液，藥物制劑中可摻入足夠量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，或者可加入普通的助溶劑、緩沖劑、減痛劑等等。此外，如果需要，藥物制劑中可加入著色劑、防腐劑、香料、香味劑、甜味劑等等和其它藥劑。
對(duì)于制備糊膏、油膏和凝膠，可使用白凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤(rùn)土等等作為稀釋劑。
本發(fā)明的藥物制劑中所含的本發(fā)明化合物的量可在很寬范圍內(nèi)選擇，沒(méi)有特別限制，但一般占藥物制劑的1-70%(重量)。
對(duì)于本發(fā)明的藥物制劑的給藥方法沒(méi)有特殊限制，根據(jù)患者的年齡、性別和其它情況、病狀以及劑型選擇不同方法。藥物制劑通常是通過(guò)口服或腸胃外給藥的方式全身或局部給藥。
例如，制劑化合物以片劑、丸劑、液體、混懸液、乳液、粒劑或膠囊形式口服，或以針劑形式給藥，或作為其它普通輔助液體的混合物通過(guò)靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮內(nèi)注射、皮下注射或腹膜內(nèi)注射給藥。
在其它方法中，制劑可以栓劑的形式直腸給藥，也可以油膏的形式施用。
本發(fā)明藥物制劑的劑量可按照患者的年齡、體重、疾候、療效、給藥方法、治療時(shí)間等等適當(dāng)選擇，但一般以每千克體重每天約0.1-100mg的劑量給藥。
可將制劑每天一次至幾次給藥。當(dāng)然，劑量水平隨不同條件而變化。所以，在不同情況下，劑量可以低于上述范圍，也可以高于上述范圍。
下面，以實(shí)施例的形式示出本發(fā)明用的化合物的制備和這些化合物的藥理試驗(yàn)結(jié)果，還給出了制備例。
實(shí)施例1(1)往1.61g金屬鈉溶于100ml甲醇制得的甲醇鈉的甲醇溶液中加入4.00g亞異丙基氨基胍，于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)后，往里加入5.88g甘氨酸乙酯鹽酸鹽，然后加熱回流16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物之后，往里加水和氯仿以便將混合物分配在水和氯仿中，再將水層用氯仿萃取三遍。
有機(jī)層與萃取液合并，用無(wú)水硫酸鎂干燥混合物之后，將混合物減壓濃縮，殘余物裝在硅膠柱上層析，并用氯仿和甲醇的混合溶劑(100∶1，體積比)洗脫，得到0.81g 2-亞異丙基亞肼基咪唑烷-4-酮白色晶體。
NMR(CD3OD)δppm3.93(s，2H)1.99(d，J＝5.71Hz，6H)m.p.182 to 187℃.
按照上述步驟(1)的類(lèi)似方法得到以下化合物。
(2)2-亞芐基亞肼基咪唑烷-4-酮m.p.246-248℃(3)2-α-甲基亞肉桂基亞肼基咪唑烷-4-酮m.p.243-245℃(4)2-環(huán)亞戊基亞肼基咪唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，2H)2.29-2.49(m，4H)1.65-1.88(m，4H)
(5)2-(1-環(huán)丙基亞乙基亞肼基)咪唑烷-4-酮m.p.169-172℃NMR(DMSO-d6)δ3.81(s，2H)1.74(s，3H)1.50-1.63(m，1H)0.64-0.85(m，4H)(6)2-環(huán)己基亞甲基亞肼基咪唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δ7.36(d，J＝5.61Hz，1H)3.26(s，2H)2.17-2.29(m，1H)1.64-1.75(m，4H)1.15-1.30(m，5H)(7)2-環(huán)亞己基肼亞肼基咪唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δ3.97(s，2H)2.50-2.53(m，2H)2.28-2.31(m，2H)1.66-1.69(m，6H)(8)2-正亞丁基亞肼基咪唑烷-4-酮m.p.158-162℃NMR(DMSO-d6)δ7.47(t，J＝5.61Hz，1H)3.76(s，2H)
2.16-2.29(m，2H)1.41-1.57(m，2H)0.90(t，J＝7.26Hz，3H)(9)2-二環(huán)丙基亞甲基亞肼基咪唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δ3.79(s，2H)0.47-1.06(m，10H)(10)2-(1-三氟甲基亞乙基亞肼基)咪唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δ11.28(s，1H)7.79(s，1H)3.98(s，2H)2.06(s，3H)(11)2-六氟亞異丙基亞肼基咪唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δ3.99(s，2H)實(shí)施例2(1)往通過(guò)2.30g金屬鈉溶于150ml甲醇制得的甲醇鈉的甲醇溶液中加入5.70g亞芐基氨基胍，于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)后，往里加入11.35g亞氨基二乙酸二乙酯，然后加熱回流17小時(shí)。
冷卻反應(yīng)混合物之后，往混合物中加水和氯仿以將混合物分配在水和氯仿之間?；厥沼袡C(jī)層后，水層用氯仿萃取三遍。有機(jī)層與萃取液合并。用無(wú)水硫酸鎂干燥混合物之后，減壓濃縮混合物，形成的殘余物裝在硅膠柱上層析并用氯仿和甲醇的混合溶劑(100∶1體積比)洗脫，得到2.61g 2-亞芐基亞肼基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮。
m.p.149-153℃NMR(CDCl3)δppm8.26(s，1H)7.32-7.68(m，5H)4.23(s，2H)4.01(s，2H)3.77(s，3H)(2)往上述步驟制得的2.61g化合物中加入40ml甲醇和14ml 2N氫氧化鈉溶液，并于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。減壓濃縮得到的反應(yīng)混合物。往殘余物中加10ml水之后，混合物用1N鹽酸中和。不溶物用過(guò)濾的方法回收并用水和乙醚洗脫，得到1.82g 2-亞芐基亞肼基-1-羧基甲基咪唑烷-4-酮。
m.p.218-222℃NMR(DMSO-d6)δppm11.37(brs，1H)8.16(s，1H)7.34-7.86(m，5H)4.08(s，2H)4.02(s，2H)按與上述步驟類(lèi)似方法得到以下化合物。
(3)2-亞異丙基亞肼基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮NMR(CDCl3)δppm4.15(s，2H)
4.02(s，2H)3.76(s，3H)1.97(s，3H)1.94(s，3H)(4)1-甲氧羰基甲基-2-α-甲基亞肉桂基亞肼基咪唑烷-4-酮NMR(CDCl3)δppm8.40(s，1H)7.26(s，5H)6.72(s，1H)4.22(s，2H)4.09(s，2H)3.78(s，3H)(5)2-(4-羧基亞芐基亞肼基)-1-羧基甲基咪唑烷-4-酮m.p.205-209℃NMR(DMSO-d6)δppm11.47(brs，1H)8.20(s，1H)7.49(brs，4H)4.08(s，2H)3.84(s，2H)實(shí)施例3將154mg 2-亞異丙基亞肼基咪唑烷-4-酮、198mg乙酸鈉、5mg乙酸和317mg肉桂醛的混合物于60℃攪拌19小時(shí)。將水和氯仿加到反應(yīng)混合物中以將混合物分配在它們之間，然后將水層用氯仿進(jìn)一步萃取三遍。有機(jī)層與萃取液合并。用無(wú)水硫酸鎂干燥混合物之后，減壓濃縮混合物，形成的殘余物裝在硅膠柱上層析并用氯仿和乙酸乙酯的混合溶劑(1∶1體積比)洗脫，得到62mg 2-亞肉桂基亞肼基-5-亞肉桂基咪唑烷-4-酮，熔點(diǎn)154℃-156℃。
按與上述步驟類(lèi)似的方法得到以下化合物。
(2)2-亞芐基亞肼基-5-亞芐基噻唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δppm8.49(s，1H)7.21-7.93(m，11H)(3)2-亞肉基亞肼基-5-亞肉桂基噻唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δppm12.35(brs，1H)8.26(d，J＝8，13Hz，1H)6.79-7.68(m，15H)(4)2-(4-三氟甲基亞芐基亞肼基)-5-(4-三氟甲基亞芐基)噻唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δppm8.61(s，1H)7.67-8.07(m，9H)實(shí)施例4(1)將1.10g 2-亞芐基亞肼基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮、520mg乙酸鈉、10ml乙酸和1.34g肉桂醛的混合物于60℃-70℃攪拌16小時(shí)。
冷卻反應(yīng)混合物之后，往里加水和乙酸乙酯以將混合物分配在水和乙酸乙酯之間，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取三遍。有機(jī)層與萃取液合并。用無(wú)水硫酸鎂干燥混合物之后，減壓濃縮混合物，殘余物裝在硅膠柱上層析并用正己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(1∶1體積比)洗脫，得到620mg 2-亞肉桂基亞肼基-5-亞肉桂基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮。
NMR(CDCl3)δppm8.02-8.33(m，2H)7.18-7.78(m，12H)6.69(d，J＝15，8Hz，1H)5.95(d，J＝11，4Hz，1H)4.53(s，2H)3.81(s，3H)(2)往上述步驟制得的620mg化合物中加20ml甲醇和2.4ml 2N氫氧化鈉溶液，混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。所得反應(yīng)混合物加1N鹽酸進(jìn)行中和。然后，減壓濃縮反應(yīng)混合物并于乙醇中重結(jié)晶，得到417mg 1-羧甲基-2-亞肉桂基亞肼基-5-亞肉桂基咪唑烷-4-酮，熔點(diǎn)246℃-248℃。
實(shí)施例5(1)將2.73g氨基硫脲溶于80ml四氫呋喃和20ml水的混合物之后，往溶液中加入3.57g異氰酸苯酯，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮所得反應(yīng)混合物，往形成的殘余物中加100ml水之后，由此形成沉淀，研磨、過(guò)濾、水洗，然后用甲醇重結(jié)晶，得到1.80g白色晶體。
(2)將上述步驟得到的晶體溶于80ml乙醇，加入1.26g氯代乙酸乙酯和840mg硫酸鈉之后，將所得反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。冷卻所得反應(yīng)產(chǎn)物，并通過(guò)過(guò)濾回收析出的晶體，得到1.65g 2-(4-苯基縮氨基脲)噻唑烷-4-酮。
NMR(DMSO-d6)δppm11.64(brs，1H)9.01(s，1H)
8.92(s，1H)6.82-7.52(m，5H)3.91(s，2H)按照與上述步驟類(lèi)似的方法得到以下化合物。
(3)2-(4-萘基縮氨基脲)噻唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δppm11.56(brs，1H)9.12(s，1H)8.69(s，1H)7.35-8.07(m，7H)3.97(s，2H)(4)2-[4-(4-氯苯基)縮氨基脲]噻唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δppm11.47(brs，1H)9.02(s，2H)7.50(d，J＝9.01Hz，2H)7.26(d，J＝8.79Hz，2H)3.92(s，2H)(5)2-(4-芐基縮氨基脲)噻唑烷-4-酮m.p.218℃-220℃(6)2-[4-(4-氟苯基)縮氨基脲)噻唑烷-4-酮m.p.223℃-225℃(7)2-(4-丁基縮氨基脲)噻唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δppm11.43(brs，1H)8.56(s，1H)
6.41(t，J＝5.9Hz，1H)3.88(s，2H)2.87-3.19(m，2H)1.25(brs，4H)0.88(t，J＝6.3Hz，3H)實(shí)施例6往226mg 2-亞異丙基亞胺基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮中加入10ml甲醇和1ml 2N氫氧化鈉溶液，并將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。所得反應(yīng)混合物中加1N鹽酸進(jìn)行中和，減壓濃縮，并將形成的殘余物于甲醇中重結(jié)晶，得到75mg1，4，5，7-四氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯-3，8-二酮。
m.p.高于300℃NMR(DMSO-d6)δppm11.00(brs，1H)11.07(brs，1H)3.79(s，2H)3.73(s，2H)實(shí)施例7(1)冰冷卻下，將96mg 60%氫化鈉懸浮于20ml二甲基甲酰胺(DMF)，往懸浮液中逐漸加入548mg 2-亞芐基亞肼基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮的5ml DMF溶液。將混合物于30℃攪拌1小時(shí)后，往里逐漸加入254mg氯代乙酸乙酯，然后于80℃攪拌1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物之后，往里加水和氯仿以將混合物分配在水和氯仿之間，并將水層進(jìn)一步用氯仿萃取。有機(jī)層與萃取液合并，混合物用無(wú)水硫酸鎂干燥、減壓濃縮并將形成的殘余物置于氯仿和正己烷的混合液中重結(jié)晶，得到320mg 2-亞芐基亞肼基-3-乙氧羰基甲基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮。
NMR(CDCl3)δppm8.13(s，1H) 4.14(s，2H)2.75-7.60(m，5H) 4.17(q，J＝5.9Hz，2H)4.71(s，2H) 3.71(s，3H)4.41(s，2H) 1.29(t，J＝7.0Hz，3H)(2)往上述步驟得到的化合物中加入15ml甲醇和3ml 2N氫氧化鈉溶液，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮所得反應(yīng)混合物。在所形成的殘余物中加入3ml水之后，混合物用1N鹽酸中和。濾除不溶物，再減壓濃縮濾液并于甲醇中重結(jié)晶，得到180mg 2-亞芐基亞肼基-1，3-二羧甲基咪唑烷-4-酮。
NMR(DMSO-d6)δppm8.12(s，1H)7.33-7.79(m，5H)4.67(s，2H)4.26(s，2H)4.19(s，2H)實(shí)施例8(1)往實(shí)施例7的步驟(1)中得到的230mg 2-亞芐基亞肼基-3-乙氧羰甲基-1-甲氧羰甲基咪唑烷-4-酮中加入0.5N鹽酸，并汽餾混合物40分鐘。減壓濃縮所得反應(yīng)混合物，并將形成的殘余物裝在硅膠柱上層析并用氯仿和乙酸乙酯的混合物(1∶2體積比)洗脫，得到60mg 7-乙氧羰基甲基-1，4，5，7-四氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯-3，8-二酮。
m.p.188 to 193℃
NMR(DMSO-d6)δppm10.24(s，1H)4.20(s，2H)4.04(q，J＝6.91Hz，2H)3.98(s，2H)1.20(t，J＝6.81Hz，3H)(2)往由此得到的化合物中加入5ml乙醇和0.3ml 2N氫氧化鈉溶液，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮所得反應(yīng)混合物，并將形成的殘余物溶于水中。所得溶液用1N鹽酸中和并減壓濃縮。形成的殘余物于甲醇中重結(jié)晶，得到29mg 7-羧甲基-1，4，5，7-四氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯-3，8-二酮。
NMR(DMSO-d6)δppm8.44(brs，1H)4.33(s，2H)4.09(s，2H)3.93(s，2H)實(shí)施例9(1)在冰冷卻下，將192mg 60%氫化鈉懸浮在20ml DMF中。往懸浮液中逐漸加716mg 2-亞異丙基亞肼基噻唑烷-4-酮，在攪拌混合物30分鐘之后，往混合物中逐漸滴加588mg氯代乙酸乙酯，然后室溫下攪拌3小時(shí)。
往所得反應(yīng)混合物中加水和氯仿以將混合物分配在水和氯仿之間，有機(jī)層用水洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮水層，形成的殘余物裝在硅膠柱上層析并用氯仿和乙酸乙酯的混合物(10∶1體積比)洗脫，得到870mg 3-乙氧羰甲基-2-亞異丙基亞肼基噻唑烷-4-酮，熔點(diǎn)60-62℃。
NMR(CDCl3)δppm4.49(s，2H)4.21(q，J＝7.03Hz，2H)3.82(s，2H)2.01(d，J＝6.38Hz，6H)1.26(t，J＝7.25Hz，3H)(2)在冰冷卻下，往870mg以上得到的化合物中加20ml甲醇和3ml氫氧化鈉水溶液，并將混合物攪拌1小時(shí)。所得反應(yīng)混合物中加1N鹽酸進(jìn)行中和，減壓濃縮，并將殘余物置于乙醇中重結(jié)晶，得到280mg 3-羧甲基-2-亞異丙基亞肼基噻唑烷-4-酮。
NMR(DMSO-d6)δppm3.97(s，2H)3.81(s，2H)1.97(s，6H)按照以上述步驟驟(1)和(2)類(lèi)似的方法，使用合適的原料，得到以下化合物。
(3)5-亞芐基-2-亞芐基亞肼基-3-羧甲基噻唑烷-4-酮m.p.高于300℃NMR(DMSO-d6)δppm8.53(s，1H)7.50 to 7.81(m，11H)4.16(s，2H)
(4)3-(3-羧丙基)-2-亞肉桂基亞肼基-5-亞肉桂基噻唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δppm7.12(d，J＝9.01Hz，1H)6.81-7.83(m，15H)3.93(t，J＝6.1Hz，2H)1.71-2.38(m，4H)(5)3-(5-羧基戊基)-2-亞肉桂基亞肼基-5-亞肉桂基噻唑烷-4-酮NMR(CDCl3)δppm8.21(s，1H)6.83-7.59(m，15H)3.91(t，J＝6.03Hz，2H)1.44-2.54(m，8H)實(shí)施例10往實(shí)施例9的步驟(1)得到的2.0g 3-乙氧羰甲基-2-亞異丙基亞肼基噻唑烷-4-酮中加30ml 0.5N鹽酸，并汽餾混合物15分鐘。冷卻所得反應(yīng)混合物，蒸餾出所得沉淀，并減壓濃縮濾液。往形成的殘余物中加飽和碳酸氫鈉溶液和氯仿以將殘余物分配在它們之間。有機(jī)層用水洗三遍，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將形成的殘余物裝在硅膠柱上層析并用氯仿和乙酸乙酯的混合物(4∶1體積比)洗脫，得到870mg 3-乙氧羰甲基-2-亞肼基噻唑烷-4-酮。
NMR(DMSO-d6)δppm5.26(s，2H)
4.29(s，2H)4.12(q，J＝7.03Hz，2H)1.19(t，J＝7.04Hz，3H)(2)將飽和碳酸氫鈉水溶液層與水溶液層合并，減壓濃縮混合物，并將形成的殘余物懸浮在乙醇中。濾除不溶物，濾液減壓濃縮并于水中重結(jié)晶，得到315mg 2H-噻唑并[2，3-c][1，2，4]三嗪-3，6(4H，7H)-二酮環(huán)狀產(chǎn)物。
NMR(DMSO-d6)δppm10.79(s，1H)4.09(s，4H)(3)在冰冷卻下，往上述步驟(1)得到的200mg化合物中加15ml二噁烷、3ml水、76mg碳酸鉀和300mg 2，4-二硝基苯磺酰氯之后，將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮所得反應(yīng)混合物，形成的殘余物裝在硅膠柱上層析并用氯仿和乙酸乙酯的混合物(1∶1體積比)洗脫，得到2-(2，4-二硝基苯磺?；鶃嗠禄?-3-乙氧羰甲基噻唑烷-4-酮，熔點(diǎn)163-165℃。
NMR(CDCl3)δppm8.63(s，1H)8.54(d，J＝8.57Hz，1H)8.26(d，J＝8.35Hz，1H)4.29(s，2H)4.14(q，J＝7.01Hz，2H)3.92(s，2H)1.24(t，J＝7.04Hz，3H)
(4)往180mg上述步驟(3)得到的化合物中加5ml乙醇和0.5ml氫氧化鈉水溶液，混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。往形成的殘余物中加水之后，將所得溶液中加入1N鹽酸進(jìn)行中和。用過(guò)濾的方法回收不溶物并用水和乙醚洗滌，得到130mg 3-羧甲基-2-(2，4-二硝基苯磺基亞肼基)噻唑烷-4-酮。
NMR(DMSO-d6)δppm8.86(s，1H)8.63(d，J＝8.57Hz，1H)8.23(d，J＝8.57Hz，1H)4.21(s，2H)4.14(s，2H)按以上步驟(3)和(4)類(lèi)似的方法，得到以下化合物(5)3-羧甲基-2-(2-硝基苯磺酰基亞肼基)噻唑烷-4-酮NMR(CD3OD)δppm7.59-8.04(m，4H)4.21(s，2H)3.95(s，2H)(6)2-(4-溴苯磺?；鶃嗠禄?-3-羧甲基噻唑烷-4-酮NMR(CD3OD)δppm7.74(s，4H)4.32(s，2H)3.98(s，2H)
(7)3-乙氧羰甲基-2-苯基乙?；鶃嗠禄邕蛲?4-酮m.p.200-203℃NMR(CDCl3)δppm7.24(s，5H)4.58(s，2H)4.19(q，J＝7.0Hz，2H)4.01(s，2H)3.72(s，2H)1.23(t，J＝6.9Hz，3H)(8)3-乙氧羰甲基-2-(4-甲氧基苯磺?；鶃嗠禄?噻唑烷-4-酮NMR(CDCl3)δppm7.80(d，J＝8.79Hz，2H)6.95(d，J＝8.79Hz，2H)4.35(s，2H)4.13(q，J＝7.25Hz，2H)3.86(s，5H)1.22(t，J＝7.0Hz，3H)實(shí)施例11(1)往實(shí)施例9的步驟(1)得到的1.03g 3-乙氧羰甲基-2-亞異丙基亞肼基噻唑烷-4-酮中加入984mg乙酸鈉、10ml乙酸和2.54g肉桂醛，并將所得反應(yīng)混合物于110℃-120℃攪拌16小時(shí)。往由此得到的反應(yīng)混合物中加20ml水，通過(guò)過(guò)濾回收形成的沉淀并將其置于苯和正己烷的混合液中重結(jié)晶，得到810mg 3-乙氧羰甲基-2-亞肉桂基亞肼基-5-亞肉桂基噻唑烷-4-酮淺黃色晶體，熔點(diǎn)210℃-212℃。
(2)然后，按照實(shí)施例2步驟(2)的類(lèi)似方法得到3-羧甲基-2-亞肉桂基亞肼基-5-亞肉桂基噻唑烷-4-酮。
m.p.高于300℃NMR(DMSO-d6)δppm8.29(d，J＝8.13Hz，1H)6.89-7.72(m，15H)4.48(s，2H)按照上述步驟類(lèi)似方法得到以下化合物。
(3)3-羧甲基-2-(4-氟亞芐基亞肼基)-5-(4-氟亞芐基)噻唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δppm8.53(s，1H)7.22-7.89(m，9H)4.13(s，2H)實(shí)施例12在冰冷卻下，往1.31g 2-亞肼基噻唑烷-4-酮中加入20ml乙醚、5ml水、840mg碳酸氫鈉和3.20g 2，4-二硝基苯磺酰氯，并將所得混合物于以上同樣溫度攪拌2小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。減壓濃縮所得反應(yīng)混合物，往形成的殘余物中加水和乙酸乙酯以將混合物分配在水和乙酸乙酯之間。有機(jī)層用水洗三遍，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再減壓濃縮。形成的殘余物置于乙醇和水的混合液中重結(jié)晶得到600mg 2-(2，4-二硝基苯磺?；鶃嗠禄?噻唑烷-4-酮淺黃色針狀晶體，熔點(diǎn)204℃-206℃。
按照上述步驟的類(lèi)似方法得到以下化合物(2)2-(4-甲苯磺?；鶃嗠禄?噻唑烷-4-酮，熔點(diǎn)163℃-165℃。
(3)2-(2，4-二硝基苯磺?；鶃嗠禄?咪唑烷-4-酮。
NMR(DMSO-d6)δ8.85(s，1H)8.69(d，J＝8.5Hz，1H)8.31(d，J＝8.58Hz，1H)3.87(s，2H)實(shí)施例13(1)將實(shí)施例9步驟(1)得到的514mg 3-乙氧羰基甲基-2-亞異丙基亞肼基噻唑烷-4-酮、197mg乙酸鈉、10ml乙酸和393mg對(duì)苯二甲酸甲酯的混合物于80℃攪拌3小時(shí)。冷卻所得反應(yīng)混合物，往里加水，并將由此析出的晶體過(guò)濾并用水和乙醚洗滌，得到710mg 3-乙氧羰基甲基-2-(4-甲氧羰基亞芐基亞肼基)噻唑烷-4-酮。
(2)按照實(shí)施例2步驟(2)的類(lèi)似水解反應(yīng)，得到2-(4-羧基亞芐基亞肼基)-3-羧甲基噻唑烷-4-酮。
NMR(DMSO-d6)δppm8.52(s，1H)7.71-8.12(m，4H)4.41(s，2H)4.09(s，2H)按照上述步驟(1)和(2)的類(lèi)似方法得到以下化合物。
(3)3-羧甲基-2-亞水楊基亞肼基噻唑烷-4-酮m.p.258-263℃NMR(DMSO-d6)δppm10.72(s，1H)
8.68(s，1H)6.83-7.63(m，4H)4.40(s，2H)4.14(s，2H)實(shí)施例14(1)按照實(shí)施例9步驟(1)的類(lèi)似方法得到3-環(huán)戊基-2-亞異丙基亞肼基噻唑烷-4-酮，熔點(diǎn)61℃-63℃。
按照以上類(lèi)似方法得到以下化合物(2)2-亞異丙基亞肼基-3-苯氧基乙?；邕蛲?4-酮m.p.172 to 175℃NMR(CDCl3)δppm6.89-7.26(m，5H)4.84(s，2H)4.15(s，2H)2.02(s，6H)(3)2-亞異丙基亞肼基-3-甲氧羰基苯氧基乙?；邕蛲?4-酮NMR(CDCl3)δppm7.98(d，J＝8.35Hz，2H)6.94(d，J＝8.35Hz，2H)4.89(s，2H)4.16(s，2H)3.87(s，3H)2.01(s，6H)(4)2-亞異丙基亞肼基-1-甲氧羰基甲基-3-甲基咪唑烷-4-酮m.p.90 92℃NMR(CDCl3)δppm4.58(s，2H)
3.95(s，2H)3.72(s，3H)3.07(s，3H)1.93(d，J＝2.64Hz，6H)(5)2-亞異丙基亞肼基-3-甲基咪唑烷-4-酮NMR(CDCl3)δppm5.65(brs，1H)3.97(s，2H)3.11(s，3H)2.02(d，J＝2.63Hz，6H)(6)2-亞異丙基亞肼基-1，3-二甲基咪唑烷-4-酮NMR(CDCl3)δppm3.83(s，2H)3.37(s，3H)3.05(s，3H)1.99(s，6H)實(shí)施例15將用公知的方法[見(jiàn)Can.J.Chem.，37，1597-1607(1959)]合成出的716mg 2-亞異丙基亞肼基噻唑烷-4-酮、394mg乙酸鈉、10ml乙酸和720mg對(duì)苯二亞甲基醛酸的混合物于80℃攪拌16小時(shí)。往所得反應(yīng)混合物中加水和氯仿以將混合物分配在水和氯仿之間。水層另外用氯仿萃取三遍。有機(jī)層與萃取液合并，混合物用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。形成的殘余物裝在硅膠柱上層析并用氯仿和甲醇的混合物(50∶1體積比)洗脫，得到1-(4-羧基亞芐基亞肼基)噻唑烷-4-酮，熔點(diǎn)高于300℃。
NMR(DMSO-d6)δppm8.46(s，1H)7.77-8.12(m，4H)3.91(s，2H)按照上述類(lèi)似方法得到以下化合物(2)2-(4-羧基苯氧基亞乙基亞肼基)噻唑烷-4-酮m.p.255-260℃NMR(DMSO-d6)δppm12.20(brs，1H)7.83-7.93(m，3H)7.06(d，J＝8.57Hz，2H)4.86(d，J＝4.62Hz，2H)3.85(s，2H)(3)2-(3，4，5-三甲氧基亞芐基亞肼基)噻唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δppm11.87(brs，1H)8.29(s，1H)7.07(s，2H)3.81(s，9H)3.71(s，2H)(4)2-苯基亞丙基亞肼基噻唑烷-4-酮
NMR(DMSO-d6)δppm11.69(brs，1H)7.71(t，J＝5.1Hz，1H)7.23(s，5H)3.80(s，2H)2.49-2.83(m，4H)(5)2-(2-硝基亞肉桂基亞肼基)噻唑烷-4-酮NMR(DMSO-d6)δppm7.0-8.25(m，7H)3.81(s，2H)實(shí)施例16按照實(shí)施例4步驟(1)的同樣方法，但使用實(shí)施例10步驟(3)得到的2-(2，4-二硝基苯磺?；鶃嗠禄?-3-乙氧羰基甲基咪唑烷-4-酮，得到5-亞肉桂基-2-(2，4-二硝基苯磺?；鶃嗠禄?-3-乙氧羰甲基噻唑烷-4-酮。
NMR(CDCl3)δppm8.68(s，1H)8.55(d，J＝8.35Hz，1H)8.27(d，J＝8.57Hz，1H)6.63-7.60(m，8H)4.41(s，2H)4.15(q，J＝6.81Hz，2H)1.23(t，J＝5.49Hz，3H)按以上類(lèi)似方法得到以下化合物
(2)2-(2，4-二硝基苯磺?；鶃嗠禄?-3-乙氧羰甲基-5-(2-α-甲基亞肉桂基)噻唑烷-4-酮NMR(CDCl3)δppm8.69(s，1H)8.55(d，J＝8.79Hz，1H)8.28(d，J＝7.92Hz，1H)6.80 to 7.59(m，7H)4.42(s，2H)4.15(q，J＝7.25Hz，2H)2.30(s，3H)1.23(t，J＝6.59Hz，3H)藥理試驗(yàn)1按照以下方法測(cè)定本發(fā)明的化合物和比較化合物體外抑制美拉德反應(yīng)的效果。也就是說(shuō)，將濃度為100mg/ml的牛血清清蛋白、濃度為400mM的葡萄糖和5mM試驗(yàn)化合物溶于pH7.4的0.5M磷酸鈉緩沖液中，并將混合物于37℃保溫2星期。在所用的試驗(yàn)化合物中，實(shí)施例1(3)、實(shí)施例2(5)、實(shí)施例5(3)和(4)、實(shí)施例6(1)、實(shí)施例9(2)、實(shí)施例10(5)、實(shí)施例12(1)和實(shí)施例15(1)的化合物各以6mM的濃度濃解并于37℃保溫12天。保溫完畢后，用含0.01%(W/V)Tween 80的磷酸鹽緩沖液將培養(yǎng)液100倍稀釋?zhuān)?70nm受激波長(zhǎng)和440nm熒光波長(zhǎng)下測(cè)定所得溶液的熒光。
按下式計(jì)算抑制百分率抑制率(%)＝｛[(A-B)-(C-D)]/(A-B)｝×100其中A(牛血清清蛋白+葡萄糖)的熒光B牛血清清蛋白的熒光
C(牛血清清蛋白+葡萄糖+試驗(yàn)化合物)的熒光D(牛血清清蛋白+試驗(yàn)化合物)的熒光結(jié)果示于下表1。
表1實(shí)施例編號(hào) 抑制率(%) 實(shí)施例編號(hào) 抑制率(%)1(1) 91 3(2) 241(2) 10 3(3) 51(3) 26 3(4) 91(4) 10 4(1) 51(5) 27 4(2) 881(6) 13 5(2) 111(7) 4 5(3) 431(8) 7 5(4) 441(9) 8 5(5) 71(10) 18 5(6) 541(11) 39 5(7) 52(1) 2 6(1) 702(2) 4 7(1) 92(3) 25 7(2) 22(4) 6 8(1) 102(5) 46 8(2) 173(1) 49
表1(續(xù))實(shí)施例編號(hào) 抑制率(%) 實(shí)施例編號(hào) 抑制率(%)9(1) 34 13(1) 129(2) 63 13(2) 339(3) 59 13(3) 419(4) 95 14(1) 279(5) 89 14(2) 510(1) 22 14(3) 1010(2) 16 14(4) 310(3) 86 14(5) 8210(4) 69 14(6) 3310(5) 59 15(1) 6710(6) 14 15(2) 4310(7) 13 15(3) 2410(8) 12 15(4) 1011(1) 7 15(5) 4311(2) 81 16(1) 8911(3) 30 16(2) 9512(1) 92 化合物1*6112(2) 26 化合物2*7312(3) 93 化合物3*41
＊試驗(yàn)化合物化合物12-亞肼基噻唑烷-4-酮化合物22-亞異丙基亞肼基噻唑烷-4-酮化合物32-亞肼基咪唑烷-4-酮藥理試驗(yàn)2按照T.Soulis-Liparota等人在Diabetes，(Vol.40，pp.1328-1334，1991年10月)和D.Edelstein等人在Diabetologia[(1992)3596-97)介紹的方法，在鏈球菌(Streptozocin)誘發(fā)的患糖尿病的大鼠中根據(jù)尿白蛋白排泄測(cè)定本發(fā)明的化合物。
試驗(yàn)方法給重為170g-200g被禁食的雄性SD大鼠以50mg/kg的劑量靜脈注射鏈球菌(STZ)，六天后，顯示血糖含量為200mg/dl或以上的大鼠用于試驗(yàn)。對(duì)于STZ誘發(fā)的患糖尿病的大鼠，按照ELISA(酶結(jié)合的免疫吸收劑分析)測(cè)定積蓄24小時(shí)的尿中清蛋白含量。大鼠被分成兩組，一組(n＝7)用試驗(yàn)化合物-實(shí)施例12(1)制備的2-(2，4-二硝基苯磺?；鶃嗠禄?噻唑烷-4-酮的生理鹽水溶液(含0.10%Polysorbate 80)以10mg/kg的劑量給藥，另一組(n＝7)用不含試驗(yàn)化合物的上述溶液(對(duì)照)給藥。還有，未處理的雄性SD大鼠用作正常的對(duì)照組(n＝6)。比較性的研究進(jìn)行6星期，同時(shí)給加藥組和對(duì)照組1天1次靜脈注射該溶液。
試驗(yàn)結(jié)果所得結(jié)果示于附圖中。從附圖的結(jié)果可以看出，在試驗(yàn)化合物給藥兩星期后，在加藥組(附圖中用-●-表示)中觀察到對(duì)尿清蛋白排泄的抑制作用。之后，這種作用持續(xù)，直至6星期試驗(yàn)期結(jié)束。最后，與對(duì)照組(附圖中用-○-表示)的相比，觀察到對(duì)尿清蛋白排泄的54%抑制作用。
制備例按普通方式混合以下組分，用制片機(jī)將所得混合物壓制成100片，每片含50mg活性成分。
實(shí)施例10(3)化合物 5g月桂基硫酸鈉 0.2g硬脂酸鎂 0.2g晶體纖維素 4.6g盡管根據(jù)具體實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明，但在不背離其精神實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可以容易地做出各種改變和改型。
權(quán)利要求
1.式(1)表示的化合物或其鹽
其中R1代表氫原子、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、苯環(huán)上可帶有低級(jí)烷氧羰基的苯氧基低級(jí)烷酰基，或低級(jí)環(huán)烷基；R2代表-NHR4(其中R4代表氫原子；苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)取代基的苯基磺?；?，所述取代基選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基；苯基低級(jí)烷?；?CO-NHR5，其中R5代表低級(jí)烷基、苯環(huán)上可帶有鹵原子的苯基、苯基低級(jí)烷基，或萘基)或-N=R6(其中R6代表低級(jí)亞烷基，帶有1或2個(gè)低級(jí)環(huán)烷基的低級(jí)亞烷基，苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)取代基的苯基低級(jí)亞烷基，所述取代基選自鹵原子、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷基，苯環(huán)上可帶有硝基的苯基低級(jí)亞烯基，低級(jí)亞烯基，低級(jí)環(huán)亞烷基，或苯環(huán)上可帶有羧基的苯氧基低級(jí)亞烷基)；R3代表兩個(gè)氫原子，苯環(huán)上可帶有鹵原子或鹵代低級(jí)烷基的苯基低級(jí)亞烷基，或苯基低級(jí)亞烯基；且X代表-S-或-N(R7)-(其中R7代表氫原子、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基)；且，R1和R4，或R4和R7可相互結(jié)合形成氧亞乙基，條件是當(dāng)R1是氫原子、R3是兩個(gè)氫原子和X是 時(shí)，R2不為-NHR4(其中R4是氫原子或苯環(huán)上可帶有低級(jí)烷氧基的苯基磺?；?或-NH=R6(其中R6代表低級(jí)亞烷基，苯環(huán)上可帶有鹵原子、 基、羥基、或低級(jí)烷氧基的苯基低級(jí)亞烷基，或苯環(huán)上可帶有硝基的低級(jí)亞烯基)；且當(dāng)R1是氫原子、R2是-N=R6且X是-S-或-NH-時(shí)，R3和R6不能同時(shí)是苯基低級(jí)亞烷基；再有，當(dāng)R2是-NHR4、R3是兩個(gè)氫原子且X是-S-時(shí)，R1和R4不相互結(jié)合成氧亞乙基。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1是氫原子、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基;R2是-NHR4或-N＝R6(其中R6是低級(jí)亞烷基，帶有1或2個(gè)低級(jí)環(huán)烷基的低級(jí)亞烷基、苯環(huán)上可帶有羧基的苯基低級(jí)亞烷基，苯基低級(jí)亞烯基、低級(jí)亞烯基或低級(jí)環(huán)亞烷基);R3是兩個(gè)氫原子或苯基低級(jí)亞烯基;且X是-N(R1)-;R1和R4不相互結(jié)合成氧亞乙基;且當(dāng)R2是-NHR4時(shí)，R4和R7相互結(jié)合成氧亞乙基。
3.按照權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1是氫原子，羧基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基，苯環(huán)上可帶有低級(jí)烷氧羰基的苯氧基低級(jí)烷基?；?R2是-NHR4或-N＝R6(其中R6是低級(jí)亞烷基，苯環(huán)上可帶有鹵原子、羧基、低級(jí)烷氧羰基、羥基或鹵代低級(jí)烷基的苯基低級(jí)亞烷基，苯環(huán)上可帶有硝基的苯基低級(jí)亞烯基或苯環(huán)上可帶有羧基的苯氧基低級(jí)亞烷基);X是-S-;且R1和R4，或R4和R7不相互結(jié)合成氧亞乙基。
4.按照權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中R2是-N＝R6。
5.按照權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中R1是氫原子，羧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基;R2是-NHR4;且R3是兩個(gè)氫原子。
6.按照權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中R1是氫原子，R2是-NHR4(其中R4是苯環(huán)上可帶有硝基或低級(jí)烷基的苯磺?；?CO-NHR6)或-N＝R6(其中R6是苯環(huán)上可帶有羧基的苯氧基低級(jí)亞烷基);且R3是兩個(gè)氫原子。
7.按照權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中R1是羧基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基，苯環(huán)上可帶有低級(jí)烷氧羰基的苯氧基低級(jí)烷?；虻图?jí)環(huán)烷基，R2是-NHR4(其中R4是氫原子，苯環(huán)上可帶有鹵原子、硝基或低級(jí)烷氧基的苯磺酰基，或苯基低級(jí)烷?；?或-N＝R6(其中R6是低級(jí)亞烷基，或苯環(huán)上可帶有羧基、低級(jí)烷氧羰基或羥基的苯基低級(jí)亞烷基);R3是兩個(gè)氫原子。
8.按照權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中R1是氫原子、羧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基;R2是-NHR4(其中R4是氫原子或苯環(huán)上可帶有硝基的苯磺酰基)或-N＝R6(其中R6是苯環(huán)上可帶有鹵原子或鹵代低級(jí)烷基的苯基低級(jí)亞烷基，或苯基低級(jí)亞烯基);R3是苯環(huán)上可帶有鹵原子或鹵代低級(jí)烷基的苯基低級(jí)亞烷基，或苯基低級(jí)亞烯基。
9.按照權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中R2是-NHR4(其中R4是苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基取代基的苯環(huán)酰基或-N＝R6(其中R6是低級(jí)亞烷基)。
10.按照權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其中R2是-NHR4，其中R4是苯環(huán)上帶有硝基的苯磺?；?。
11.按照權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中R1是氫原子，R3是兩個(gè)氫原子且R6是低級(jí)亞烷基。
12.按照權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽，其中R1是氫原子。
13.按照權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其中所述化合物是2-亞異丙基亞肼基咪唑烷-4-酮。
14.按照權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中R2是-NHR4(其中R4是苯環(huán)上帶有硝基或低級(jí)烷基的苯磺?；?。
15.按照權(quán)利要求14所述的化合物或其鹽，其中所述化合物是2-(2，4-二硝基苯磺?；鶃嗠禄?噻唑烷-4-酮。
16.一種制備下式(1)表示的化合物或其鹽的方法，
其中R1代表氫原子、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、苯環(huán)上可帶有低級(jí)烷氧羰基的苯氧基低級(jí)烷酰基，或低級(jí)環(huán)烷基;R2代表-NHR4(其中R4代表氫原子;苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)取代基的苯基磺酰基，所述取代基選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基;苯基低級(jí)烷酰基或-CO-NHR5，其中R5代表低級(jí)烷基、苯環(huán)上可帶有鹵原子的苯基、苯基低級(jí)烷基，或萘基)或-N＝R6(其中R6代表低級(jí)亞烷基，帶有1或2個(gè)低級(jí)環(huán)烷基的低級(jí)亞烷基，苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)取代基的苯基低級(jí)亞烷基，所述取代基選自鹵原子、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷基，苯環(huán)上可帶有硝基的苯基低級(jí)亞烯基，低級(jí)亞烯基，低級(jí)環(huán)亞烷基，或苯環(huán)上可帶有羧基的苯氧基低級(jí)亞烷基);R3代表兩個(gè)氫原子，苯環(huán)上可帶有鹵原子或鹵代低級(jí)烷基的苯基低級(jí)亞烷基，或苯基低級(jí)亞烯基;且X代表-S-或-N(R7)-(其中R7代表氫原子、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基);且，R1和R4，或R4和R7可相互結(jié)合形成氧亞乙基，條件是當(dāng)R1是氫原子、R3是兩個(gè)氫原子和X是-S-時(shí)，R2不為-NHR4(其中R4是氫原子或苯環(huán)上可帶有低級(jí)烷氧基的苯基磺?；?或-NH＝R6(其中R6代表低級(jí)亞烷基，苯環(huán)上可帶有鹵原子、硝基、羥基、或低級(jí)烷氧基的苯基低級(jí)亞烷基，或苯環(huán)上可帶有硝基的苯基低級(jí)亞烯基);且當(dāng)R1是氫原子、R2是-N＝R6且X是-S-或-NH-時(shí)，R3和R6不能同時(shí)是苯基低級(jí)亞烷基;再有，當(dāng)R2是-NHR4、R3是兩個(gè)氫原子且X是-S-時(shí)，R1和R4不相互結(jié)合成氧亞乙基。該方法包括選自以下(Ⅰ)-(Ⅸ)的反應(yīng)步驟(Ⅰ)一種反應(yīng)，該反應(yīng)包括使式(2)化合物
與式(3)化合物反應(yīng)，以得到式(1a)化合物
其中R1，R2和R7與權(quán)利要求1中定義相同，且R8代表酯殘基;(Ⅱ)一種反應(yīng)，該反應(yīng)包括使式(4)化合物
與式(5)化合物反應(yīng)，以得到式(1b)化合物
其中R1和R2與權(quán)利要求1中定義相同，R8代表酯殘基，且Y代表鹵原子;(Ⅲ)一種反應(yīng)，該反應(yīng)包括使式(1c)化合物
與式(6)化合物反應(yīng)以得到式(1d)化合物
其中R1，R6和X與權(quán)利要求1中定義相同，且A代表鹵原子;(Ⅳ)一種反應(yīng)，該反應(yīng)包括使式(1d)化合物
與式(7)化合物反應(yīng)，以得到式(1e)化合物
其中R2和X與權(quán)利要求1中定義相同，R6a代表低級(jí)亞烷基，且R6b代表苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、羧基、硝基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷氧基的苯基低級(jí)亞烷基，苯基低級(jí)亞烯基，或苯環(huán)上可帶有羧基的苯氧基低級(jí)亞烷基，(Ⅴ)一種反應(yīng)，該反應(yīng)包括使式(1f)化合物
與式(8)化合物反應(yīng)，以得到(1g)化合物
其中R1和X與權(quán)利要求1中定義相同;R2a代表-N＝R6a，-N＝R6b，或-NHR4a(其中R6b定義如上，R6a代表低級(jí)亞烷基，且R4a代表苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基取代基的苯磺?；?;R3a代表苯環(huán)上可帶有鹵代低級(jí)烷基的苯基低級(jí)亞烷基，或苯基低級(jí)亞烯基;且R2b代表-N＝R3a、-N＝R6b或-NHR4a(其中R3a，R6b，和R4a定義如上);(Ⅵ)一種反應(yīng)，該反應(yīng)包括使式(1d′)化合物
與一種酸性化合物反應(yīng)，以得到式(1h)化合物
其中R1，R3，R6和X與權(quán)利要求1中定義相同;(Ⅶ)一種反應(yīng)，該反應(yīng)包括使式(1h)化合物
與式(9)化合物反應(yīng)，以得到式(1i)化合物
其中R1，R3和X與權(quán)利要求1中定義相同，R9代表苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基取代基的苯基;且B代表鹵原子;(Ⅷ)一種反應(yīng)，該反應(yīng)包括環(huán)化式(1j)化合物，
以得到式(1k)化合物
其中R3，R6和X與權(quán)利要求1中定義相同，且R10代表低級(jí)烷基，以及(Ⅸ)一種反應(yīng)，該反應(yīng)包括環(huán)化式(1e)化合物，
其中R1，R3，R6和X與權(quán)利要求1中定義相同，且R10代表低級(jí)烷基。
17.一種抑制活體內(nèi)美拉德反應(yīng)的組合物，它包含有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽和藥用載體。
18.按照權(quán)利要求17所述的抑制活體內(nèi)美拉德反應(yīng)的組合物，其中所述組合物是一種治療糖尿病誘發(fā)的并發(fā)癥的藥劑。
19.一種抑制活體內(nèi)美拉德反應(yīng)的方法，該方法包括使用式(1′)代表的化合物或其鹽
其中R1代表氫原子、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、苯環(huán)上可帶有低級(jí)烷氧羰基的苯氧基低級(jí)烷?；?，或低級(jí)環(huán)烷基;R2代表-NHR4(其中R4代表氫原子;苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)取代基的苯基磺?；?，所述取代基選自鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基;苯基低級(jí)烷酰基或-CO-NHR5，其中R5代表低級(jí)烷基、苯環(huán)上可帶有鹵原子的苯基、苯基低級(jí)烷基，或萘基)或-N＝R6(其中R6代表低級(jí)亞烷基，帶有1或2個(gè)低級(jí)環(huán)烷基的低級(jí)亞烷基，苯環(huán)上可帶有1-3個(gè)取代基的苯基低級(jí)亞烷基，所述取代基選自鹵原子、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷基，苯環(huán)上可帶有硝基的苯基低級(jí)亞烯基，低級(jí)亞烯基，低級(jí)環(huán)亞烷基，或苯環(huán)上可帶有羧基的苯氧基低級(jí)亞烷基);R3代表兩個(gè)氫原子，苯環(huán)上可帶有鹵原子或鹵代低級(jí)烷基的苯基低級(jí)亞烷基，或苯基低級(jí)亞烯基;且X代表-S-或-N(R7)-(其中R7代表氫原子、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基);且，R1和R4，或R4和R7可相互結(jié)合形成氧亞乙基。
20.按照權(quán)利要求19所述的抑制活體內(nèi)美拉德反應(yīng)的方法，其中該方法是一種糖尿病誘發(fā)并發(fā)癥的治療方法。
全文摘要
公開(kāi)了一種含至少一種式(1)表示的化合物或其鹽的新的美拉德反應(yīng)抑制劑；制備式(1)化合物或其鹽的方法；抑制活體內(nèi)美拉德反應(yīng)的組合物，它包括至少一種式(1)化合物或其鹽；以及一種抑制活體內(nèi)美拉德反應(yīng)的方法，即施以式(1′)化合物或其鹽。
文檔編號(hào)C07D277/20GK1069728SQ9211017
公開(kāi)日1993年3月10日 申請(qǐng)日期1992年8月27日 優(yōu)先權(quán)日1991年8月27日
發(fā)明者宮啟介, 安井凡平, 本山晶章, 石川伸太郎, 安村貢一 申請(qǐng)人:大制藥株式會(huì)社