專利名稱：白三烯拮抗物的制備方法
本申請(qǐng)是CN86102482號(hào)申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
已經(jīng)表明，過敏性遲緩反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)是一種強(qiáng)有力的使支氣管收縮的物質(zhì)，它主要是從肥大細(xì)胞釋放的，在抗原引起的免疫應(yīng)答上是嗜堿性的。SRS-A已被認(rèn)為是人類哮喘病的主要傳遞質(zhì)。SRS-A，除了對(duì)肺組織有明顯的作用外，還能使皮膚的滲透性改變，并可能累及急性的皮膚過敏性反應(yīng)。此外，SRS-A還能減弱室收縮作用和增強(qiáng)組胺的心血管效應(yīng)。
由于發(fā)現(xiàn)了天然產(chǎn)生的白三烯(Leukotrienes)以及它們與SRS-A的密切關(guān)系，使得人們對(duì)SRS-A和其他的花生四烯酸鹽代謝物增加了興趣。由小鼠，大鼠、豚鼠和人所取得的SRS-A，其特征在于它們都是白三烯-C4(LTC4)，白三烯-D4(LTD4)，和白三烯-E4(LTE4)的混合物，它們的結(jié)構(gòu)式表示如下。
基于抗原致敏的人和動(dòng)物肺組織的激發(fā)作用，釋放出的白三烯C4，D4和E4能引起強(qiáng)烈的支氣管縮小，增加了微血管的滲透性，改變了粘液的生成和運(yùn)轉(zhuǎn)。因此，一般認(rèn)為，這些白三烯在過敏性哮喘病的病理生理學(xué)上和其他直接的超敏感性疾病中起著關(guān)鍵性的作用。
由于本發(fā)明的化合物及其配成的藥物可以在終末器官(例如氣管平滑肌)對(duì)抗LTC4，LTD4和LTE4或其他藥理活性介質(zhì)的作用，因而在治療象哮喘病這樣一些白三烯為病因的疾病方面是有價(jià)值的。
本發(fā)明的化合物可用如下的結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)表示。
此處R1是C8到C13烷基，C7到C12烷氧基，C7到C12硫烷基，C10到C121-炔基，10-十一炔氧基，11-十二炔基，苯基-C4到C10烷基，苯基-C3到C9烷氧基，苯硫基-C3到C9帶有苯基的烷基，此苯基可被下列任一基團(tuán)一元取代溴，氯，三氟甲基，甲氧基，甲硫基，或三氟甲硫基)，呋喃基-C4到C10烷基，三氟甲基-C7到C12烷基或環(huán)己基-C4到C10烷基;
R2是氫，溴，氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基或硝基;或R1是氫而R2是C8到C13烷基，C7到C12烷氧基，C7到C12硫烷基，C10到C12的1-炔基，10-十一炔氧基，11-十二炔基，苯基-C4到C10烷基，苯基-C3到C9烷氧基，苯硫基-C3到C9帶有一個(gè)苯基的烷基，此苯基可被下列任一基團(tuán)一元取代溴，氯，三氟甲基，甲氧基，甲硫基或三氟甲硫基，呋喃基-C4到C10烷基，三氟甲基-C7到C12烷基或環(huán)己基-C4到C10烷基;
Y是COR3，
，或(CH2)0-1-C-四唑基;
R3是羥基或氨基;
R4是氫，甲基，甲氧基，氟或羥基;
m是0，1或2;
R是
，CH(CO2H)CH2CO2H，CH2CH2Z或
n是0，1或2;
R5是氫，氨基，或NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H;
R6是羥基，氨基，或NHCH2CO2H;
Z是SO3H，SO2NH2或CN;
R7是氫，C1到C4烷基或C3到C4炔基;
R8是氫，C1到C4烷基，羧基或酰胺基，或(CH2)pCO2H，其中p是1或2;此時(shí)R7和R9是氫或C1到C4烷基;
R9是氫，C1到C4烷基，或是CH2CO2H;但必需n是0，R5是氫而且R7，R8和R9不全是氫;或者是它的一種制藥上可接受的鹽。
本發(fā)明的一類特殊化合物是式Ⅰ的取代了的鏈烷酸類似物，可用結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示。
其中R1，R2和R如上所述。
這類化合物中的個(gè)別化合物可用結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示，但其中的R應(yīng)是(CH2)1-3CO2H或者
而R1，R2，R7，R8和R9如上所述。
這些化合物的一個(gè)亞類為二酸類衍生物，可用如下的結(jié)構(gòu)通式(Ⅲ)表示
其中R1和R2如上所述，尤其此處R1是苯基烷基。
可用下面的化合物為例來說明式(Ⅲ)代表的化合物(1)3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸;
(2)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;和(3)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)-5-三氟甲基苯基〕丙酸。
具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物的第二亞類物質(zhì)為結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)代表的二酸類衍生物，
其中R1和R2如上所述，尤其此處R1是苯基烷基。
可用下面一些化合物為例來說明式(Ⅳ)代表的化合物(1)2-(2-羧乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸;和(2)2-(2-羧乙硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)-苯基〕乙酸。
具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物中的第三亞類為雜環(huán)衍生物，可用下面的結(jié)構(gòu)通式(Ⅴ)表示
其中R1，R2，R7，R8和R9如上所述。
可用下面的化合物為例來說明式(Ⅴ)代表的化合物(1)2-(2-十二烷苯基)-2-(1-甲基-4-丙基-5-羧基-2-咪唑硫基)乙酸;和(2)2-(2-十二烷苯基)-2-(1，4-二甲基-5-羧基-2-咪唑硫基)乙酸。
本發(fā)明中另一類特殊化合物是式(Ⅰ)的羥基取代的鏈烷酸類似物，它們可用結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)表示，
其中R1和R2如上所述，尤其此處R1是苯基烷基。
可用下面的化合物為例來說明式(Ⅵ)的化合物(1)3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酸;和
(2)3-(2-羧乙硫基)-3-[2-(3-苯基辛基)-苯基]-2-羥基丙酸。
本發(fā)明的化合物中另一類物質(zhì)是被四唑基取代的類似于式(Ⅰ)的化合物，它們可用結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)表示，
其中R1和R2如上所述。
可用下面的化合物為例來說明式(Ⅶ)代表的化合物(1)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-(四唑-5-基)戊酸;和(2)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-6-(四唑-5-基)己酸。
某些式(Ⅰ)化合物含有兩個(gè)不對(duì)稱中心，例如當(dāng)R4是甲基，甲氧基，氟或羥基，或者R是CH(CO2H)CH2CO2H時(shí)就是如此。于是每個(gè)這樣的化合物就有可能含有四種立體異構(gòu)體。實(shí)際上，制得的這些化合物都是兩種立體異構(gòu)體的混合物，利用象具有光學(xué)活性的胺類等化合物進(jìn)行拆分，制得了分離的2S，3R和2R，3S非對(duì)映體。
根據(jù)本發(fā)明各類化合物的結(jié)構(gòu)，它們可以同藥物上可接受的酸和堿作用形成鹽，根據(jù)眾所周知的方法，這些可接受的酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸，如鹽酸，硫酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸和乙酸。這些可接受的堿包括有機(jī)堿和無機(jī)堿，如氨，精氨酸，有機(jī)胺類和堿金屬的堿類。式(Ⅰ)的二酸類化合物的二鉀鹽和二鈉鹽是特別有用的。
從具有下面結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)的醛類前體化合物出發(fā)，可以方便地制得具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)(其中Y是CO2H)的化合物。
其中R1和R2如上所述。式(Ⅷ)表示的化合物在低溫下，惰性溶劑中，在碘化鋅存在時(shí)可以和氰化三甲基甲硅烷反應(yīng)生成三甲基甲硅烷基保護(hù)的氰醇。將該化合物在甲醇中用氣態(tài)氯化氫處理，得到2-羥基乙酸甲酯衍生物，這一衍生物和亞硫酰氯作用后轉(zhuǎn)變?yōu)?-氯乙酸酯。這一有價(jià)值的中間體再與所選擇的被取代的硫醇反應(yīng)，當(dāng)消去酯保護(hù)基團(tuán)后，可得到式(Ⅰ)的產(chǎn)物。
式(Ⅰ)(其中Y是CH2CO2H)類化合物可用下面方法制備，在低溫下和惰性溶劑中，將式(Ⅷ)化合物恰當(dāng)?shù)娜┖弯逡宜狨?，常用溴乙酸叔丁酯，與一個(gè)三元混合物反應(yīng)即氯化二乙基鋁，鋅粉和催化劑量的溴化亞銅)，生成三羥基丙酸酯衍生物，這種衍生物在三氟乙酸中可直接與取代的硫醇反應(yīng)。另外，可以用硼酸三甲酯和鋅的混合物在四氫呋喃中制備3-羥基丙酸酯衍生物。在上述反應(yīng)中，可利用2-溴丙酸酯和醛式(Ⅷ)，制得式(Ⅰ)類化合物，其中Y是CH(CH3)CO2H。
式(Ⅷ)的醛類化合物是已知物，或是可用下述一般方法容易制備的。
舉例來說，當(dāng)式(Ⅰ)中R1是一個(gè)含8到13個(gè)碳原子的烷基時(shí)，它所表示的化合物的醛類前體化合物可從適當(dāng)?shù)?-甲氧基苯基-4，4-二甲基噁唑啉來制備〔參見Meyers等人的文章，J.Org.Chem.，第43卷，1372頁，(1978年)〕。
例如，當(dāng)式(Ⅰ)中R1是一個(gè)含有7到12個(gè)碳原子的烷氧基時(shí)，則該醛前體化合物可從適當(dāng)?shù)?-羥基苯甲醛和相應(yīng)的烷基化試劑進(jìn)行鄰位-烷基化反應(yīng)來制備。
當(dāng)式(Ⅰ)中R1是一個(gè)含10到12個(gè)碳原子的1-炔基時(shí)，則該醛前體化合物可以在碘化亞銅和(PO3)2PdCl2存在下使2-鹵代-苯甲醛與適當(dāng)?shù)?-炔偶聯(lián)而制得。〔見Hagihara等人所著Synthesis，627頁(1980)〕。當(dāng)式(Ⅰ)中R1是一個(gè)烷基或苯基烷基時(shí)，則該類的醛前體化合物可以通過這些含有前體基團(tuán)的炔基在標(biāo)準(zhǔn)條件下催化氫化而制得。
將適當(dāng)取代了的鹵硫烷基苯與鎂和二甲基甲酰胺反應(yīng)可以制得含有式(Ⅰ)的醛類前體化合物的硫烷基化合物。
將適當(dāng)取代了的鹵代烷基苯甲醛與苯硫酚和三乙胺反應(yīng)可以制得含有式(Ⅰ)類的醛前體的苯基硫烷基化合物。
另外，當(dāng)式(Ⅰ)類化合物中Y是CH2CO2H時(shí)，可從具有下面結(jié)構(gòu)式(Ⅸ)的丙烯酸前體來制備。
其中R1和R2如前所述，而R10是一個(gè)酯保護(hù)基，例如叔-丁基。使式(Ⅸ)化合物和一個(gè)由堿金屬醇鹽(如甲醇鈉)和取代的硫醇(消除掉酯保護(hù)基后)混合物進(jìn)行反應(yīng)便得式(Ⅰ)表示的化合物。
具有式(Ⅸ)的丙烯酸酯前體化合物可通過普通的方法由相應(yīng)的具有式(Ⅷ)結(jié)構(gòu)的醛類來制備，例如使其與一種(三苯基正膦亞基)乙酸烷基酯反應(yīng)，或使該醛轉(zhuǎn)化為3-羥基丙酸酯衍生物，如上所述，然后經(jīng)過消除反應(yīng)形成雙鍵。此外，丙烯酸酯前體可以用三乙基胺處理3-甲磺?；醣狨パ苌锒频?。
具有式(Ⅰ)(其中Y是CH(OH)(CH2)mCO2H)的化合物可以環(huán)氧化物的前體來制得，環(huán)氧化物前體具有下面的結(jié)構(gòu)式(Ⅹ)
其中R1，R2和m如上所述，而R11是低碳烷基，如甲基或乙基。具有式(Ⅹ)的化合物在惰性溶劑中和三乙基胺與一定的被取代的硫醇反應(yīng)，消去酯保護(hù)基團(tuán)后，便得到具有式(Ⅰ)的化合物。
具有式(Ⅹ)(其中m是2)的環(huán)氧化物前體物可以這樣制備具有式(Ⅺ)的溴苯類格氏反應(yīng)衍生物與丙烯醛反應(yīng)生成相應(yīng)的烯醇衍生物，再用三烷基原乙酸酯處理，接著用間-氯過苯甲酸進(jìn)行環(huán)氧化作用。
具有式(Ⅹ)(其中m是O)的環(huán)氧前體化合物可以用具有式(Ⅷ)的醛和一種氯乙酸低烷基酯以及一種堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉)反應(yīng)而制得。
此外，具有式(Ⅰ)(其中Y是CH(OH)COR3)的化合物也可以用具有式(Ⅺ)(其中R10是低碳烷基)的丙烯酸酯前體化合物制得，這在以后的例子中將得到更充分地說明。
具有式(Ⅰ)(其中Y是(CH2)3CO2H)的化合物可以用具有下面結(jié)構(gòu)式(Ⅻ)的四氫代-4H-吡喃-2-酮前體化合物來制備。
其中的R1和R2如前所述。具有式(Ⅺ)的化合物在一種惰性溶劑中和由碘化鋅和取代的硫醇組成的混合物反應(yīng)，或在三氟乙酸中和取代的硫醇反應(yīng)，消去所有的酯保護(hù)基后，得到具有式(Ⅰ)的產(chǎn)品。
制備具有式(Ⅻ)的四氫代-4H-吡喃-2-酮前體化合物可以使具有式(Ⅺ)的溴苯化合物的格利雅衍生物與氯化三異丙醇鈦反應(yīng)，然后再與5-氧代戊酸烷基酯反應(yīng)。
制備具有式(Ⅰ)的R-雜環(huán)衍生物所需要的2-硫代咪唑前體化合物是已知物，或者可用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)反應(yīng)很方便地制得。最好使用具有羧基或羧甲基取代基的反應(yīng)物(這在前面R8和R9中已經(jīng)用到)作為相應(yīng)的碳烷氧基衍生物，其中的烷氧基含有1到6個(gè)碳原子。一經(jīng)產(chǎn)生，將烷氧基取代物隨后進(jìn)行水解，得到自由羧基或羧甲基取代的產(chǎn)物。
對(duì)所揭示的一般過程做適當(dāng)修改，可以制得具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的各種各樣的化合物，這在以后的實(shí)例中將進(jìn)一步敘述。
測(cè)量了本發(fā)明的化合物對(duì)白三烯的拮抗活性，方法是測(cè)量這些化合物對(duì)白三烯誘導(dǎo)發(fā)生的豚鼠氣管組織在體外的收縮作用的抑制能力，和在豚鼠體內(nèi)對(duì)白三烯誘導(dǎo)發(fā)生的支氣管收縮的抑制能力。所使用的方法學(xué)如下在體外把豚鼠(成年雄性哈特萊系白化體)氣管的螺旋形長(zhǎng)條(其橫截面寬度約2到3毫米，長(zhǎng)3.5厘米)泡在改良的克雷布斯(Krebs)緩沖液中，容器為帶夾套的10毫升組織浴，用95%O2/5%CO2的混合氣體連續(xù)通氣。通過絲線縫合將組織連接到張力位移傳輸器上以便記錄等長(zhǎng)張力。使組織平衡1小時(shí)，用1微摩爾甲氯滅酸(meclofenamic acid)預(yù)處理15分鐘以除去原有的前列腺素的響應(yīng)，然后或者用測(cè)試化合物或者用載體對(duì)照再預(yù)處理30分鐘。相繼增加浴中LTD4的濃度，在三條相同的組織上可以得到對(duì)LTD4的累加濃度-響應(yīng)的關(guān)系曲線。為了減少組織之間的差異，對(duì)LTD4激發(fā)的收縮作用規(guī)定了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，即用參考興奮劑碳酰膽堿(10微摩爾)的最大響應(yīng)的百分?jǐn)?shù)來表示。計(jì)算對(duì)于加入和不加入測(cè)試化合物兩種情況，將三回LTD4的濃度-響應(yīng)曲線的平均值畫在對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙上。相當(dāng)于碳酰膽堿所激發(fā)的收縮作用的30%時(shí)所需要的LTD4的濃度定為EC30，其數(shù)值已經(jīng)測(cè)定。用下面的公式測(cè)定測(cè)試化合物的-logKB值1. (EC30(有測(cè)試化合物))/(EC30(有載體對(duì)照)) ＝劑量比＝x2.KB＝測(cè)試化合物的濃度/(X-1)在體內(nèi)，在-Buxco肺力計(jì)算機(jī)上監(jiān)測(cè)經(jīng)過麻醉的，自然呼吸的豚鼠(成年雄性的哈特萊系白化體)。用差式壓力傳輸器測(cè)量氣管和經(jīng)過肺的壓力，由這些信號(hào)在連續(xù)呼吸的基礎(chǔ)上，在等體積點(diǎn)用計(jì)算機(jī)計(jì)算出氣管阻力(RL)的變化。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用心得安(Propranolol)按1毫克/千克劑量靜脈注射預(yù)處理，再用莫娜漢(Monaghan)噴霧器將測(cè)試化合物水溶液或載體對(duì)照物的氣霧劑噴灑處理動(dòng)物100次，于是LTD4就會(huì)霧化而進(jìn)入氣管，所引起的支氣管收縮作用則通過氣管阻力相對(duì)于基線值的百分變化反映出來，基線值是在注入測(cè)試化合物或載體對(duì)照物之前得到的。每只豚鼠或接受測(cè)試化合物或接受載體對(duì)照物的處理。
計(jì)算對(duì)于對(duì)照物和測(cè)試化合物處理的動(dòng)物中，用肺參數(shù)的百分變化計(jì)算每次處理的3到6只動(dòng)物的平均值。由測(cè)試化合物產(chǎn)生的抑制百分率的平均值用下式計(jì)算抑制百分率＝ (RL(載體對(duì)照物)－RL(測(cè)試化合物))/(RL(載體對(duì)照物)) ×100本發(fā)明的化合物對(duì)于白三烯，主要是其中的D4，在生物學(xué)上有明顯的對(duì)抗活性。本發(fā)明中有代表性的化合物的對(duì)抗活性列表如下(其他數(shù)據(jù)將在典型實(shí)例中給出)。-logKB值和RL值是從上述試驗(yàn)草案中計(jì)算得來的。如果對(duì)某一化合物做的試驗(yàn)不止一次，這里給出的-logKB值則為當(dāng)時(shí)的平均數(shù)據(jù)。
體外體內(nèi)式(Ⅲ)的化合物-logK濃度預(yù)處理時(shí)對(duì)R的間(分)抑制作用R1R2-C8H16苯基 CF 7.3 0.4% 30 93%-C8H16苯基 H 7.1 0.4% 30 81%-C12H25H 6.7 0.4% 30 62%式(Ⅳ)的化合物R1R2-C8H16苯基 H 6.6-C12H25H 6.3 0.4% 30 0%式(Ⅴ)的化合物R1R2R7，R8，R9-C12H25H CH3，CO2H，丙基 6.8-C12H25H CH3，CO2H，CH36.7 1% 5 61%
式(Ⅵ)的化合物R1R2-C12H25(赤) H 7.8-C8H16苯基(赤) H 7.5式(Ⅶ)的化合物R1R2-C12H25H -C-四唑基 6.0-C12H25H -CH2-C-四唑基 7.4相對(duì)于象氯化鉀，碳酰膽堿，組胺和前列腺素F2這些興奮劑的較低水平的拮抗作用，證明了本發(fā)明中許多化合物的拮抗活性的特殊性。
本發(fā)明提出的藥品成分包括藥用載體或稀釋劑和一定量的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，或者是這些化合的適于藥用的鹽，如它們的堿金屬鹽，對(duì)白三烯產(chǎn)生的效應(yīng)，如哮喘病或其他過敏性疾病的癥狀，有足夠的抑制作用。
當(dāng)?shù)厮幤烦煞种瞥扇芤夯驊腋∫盒问绞褂脮r(shí)，合適的藥劑載體或稀釋劑包括對(duì)含水體系，水;對(duì)非水體系，乙醇，甘油，丙二醇，玉米油，棉籽油，花生油，脂麻油，液體石蠟以及它們與水的混合物;對(duì)固體體系，乳糖，高嶺土和甘露糖醇;對(duì)氣霧劑體系，二氯二氟甲烷，三氟氯乙烷和壓縮的二氧化碳。除了制藥載體和稀釋劑以外，這些藥物成分中可能還包括其他的配料，如穩(wěn)定劑，抗氧化劑，防腐劑，潤(rùn)滑劑，懸浮劑，粘性調(diào)節(jié)劑等等，使用這些添加劑的條件是它們對(duì)藥物成分的治療作用沒有破壞作用。
藥物成分及其載體或稀釋劑的性質(zhì)當(dāng)然將取決于要采用的給藥方式，例如不經(jīng)腸胃地，局部地或者用吸入法。
一般地說，尤其對(duì)哮喘病的預(yù)防性治療，多采用適合于吸入法給藥的形式。因此制成的藥劑應(yīng)是活性成分在水中的懸浮液或溶液形式，以便于用普通的噴霧器給藥。此外，藥物的活性成分還可制成通常的液化了的氣霧劑或壓縮氣體的懸浮液或溶液，從高壓氣霧劑壓縮器中給藥。也可以將固體活性成分用固體稀釋劑稀釋，由粉末吸入裝置中給藥。在上述成分中，載體或稀釋劑的用量可以改變，但在活性配料的懸浮液或溶液中，最好占居其中的主要比例。而固體稀釋劑，它可以少于，等于或大于固體活性配料。
對(duì)于不經(jīng)胃腸使用的藥物成分，應(yīng)是無菌注射液形式，如安瓿或含水懸液或非水懸液。
用于局部給藥時(shí)，藥劑應(yīng)取霜或軟膏形式。
通常，具有式(Ⅰ)的化合物用于試驗(yàn)動(dòng)物時(shí)，其藥劑組分量應(yīng)是足以對(duì)過敏反應(yīng)癥狀產(chǎn)生抑制的無毒量。當(dāng)如此使用時(shí)，將每次給藥的組分劑量選定在活性成分為350毫克到700毫克的范圍內(nèi)。為了方便，采用約從350毫克到2800毫克的日劑量方案，每日以等劑量給藥1到4次。
這樣一些藥劑可按照藥物化學(xué)家的常用技術(shù)制成適合于需要的最終產(chǎn)品。
抑制由于介質(zhì)釋放所產(chǎn)生的過敏反應(yīng)癥狀的方法也包括在本公開的范圍之內(nèi)，這個(gè)方法包括將有效治療劑量用于試驗(yàn)動(dòng)物上，以便產(chǎn)生式(Ⅰ)化合物(最好以藥劑組分形式)的所謂抑制作用。給藥可以是每隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間以部分劑量分次給，也可以一次使用出全劑量。當(dāng)過敏性癥狀特別需要緩解時(shí)，本方法通常將是實(shí)用的。但是，作為連續(xù)的預(yù)防性的治療，本方法也是有用的。考慮到所治療的過敏情況的嚴(yán)重程度等等因素用常規(guī)的試驗(yàn)測(cè)定投藥的有效劑量，而此劑量又在上述范圍以外，則靠技術(shù)熟練程度。
不論單獨(dú)地還是與組胺H1-受體拮抗物聯(lián)合使用，本發(fā)明的化合物都能對(duì)隔離的致敏的豚鼠氣管的抗原誘導(dǎo)收縮作用(一種呼吸過敏癥模型)產(chǎn)生抑制作用。本發(fā)明的典型的化合物是2(S)-羥基-3(R)-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-丙酸(化合物A)或者它的外消旋化合物。典型的組胺H1-受體拮抗物是新安替根(Mepyramine)和2-〔4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)丁基氨基〕-5-〔6-甲基-吡啶-3-基)甲基〕-4-嘧啶酮(化合物B)。所用的方法和得到的結(jié)果描述如下A.體外研究1.豚鼠的離體氣管。雄性成年(400～600克)哈特萊系白化體豚鼠通過肌內(nèi)注射0.7毫升的5%卵清蛋白(OA)溶液使對(duì)卵清蛋白主動(dòng)致敏。對(duì)抗原氣霧劑的刺激作用兩周后具有陽性反應(yīng)的動(dòng)物選出來以備再過兩周后使用。在測(cè)定化合物B和新安替根的KBS值的測(cè)定中使用正常的，非致敏的豚鼠。取下氣管，剪去多余的組織，切成螺旋形長(zhǎng)條，置于帶有水夾套的10毫升組織浴中，用改良的克雷布斯-漢斯萊特(Krebs-Hense-leit)溶液充滿，保持在37℃，用95%O2/5%CO2混合氣連續(xù)通氣。將氣管條置于2.0克被動(dòng)張力下平衡60分鐘，然后將所有組織用1微摩爾的甲氯滅酸(一種環(huán)氧合酶抑制劑)處理以消除前列腺素類化合物的生成。
在開始研究累積的組胺濃度應(yīng)答關(guān)系以前，用載體或1，10或100納摩爾的化合物B培育組織30分鐘，由此來測(cè)定化合物B抑制組胺誘導(dǎo)的收縮作用的能力。至于使用新安替根的相應(yīng)研究，則是用載體或10，100或1000納摩爾的新安替根來培育組織。每當(dāng)達(dá)到對(duì)前一種濃度的最大響應(yīng)時(shí)，就將組胺濃度增加十倍，通過相繼增加組胺的濃度，就可以對(duì)每個(gè)組織劃出累積濃度-應(yīng)答曲線來。在每個(gè)試驗(yàn)?zāi)?，往浴中加?0微摩爾的碳酰膽堿，使所有對(duì)組胺的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)化。利用這些數(shù)據(jù)，按照Arunlakshana和Schild(Brit.J.Pharmacol.14卷 48頁，1959)的方法測(cè)定了化合物B和新安替根的解離常數(shù)KBS。在測(cè)定抗原(OA)激發(fā)的收縮應(yīng)答的一套試驗(yàn)中，在加入0.01微克/毫升的OA之前，組織不加處理，或者用1微摩爾的化合物B和1微摩爾的化合物A(單獨(dú)用或聯(lián)合使用)處理30分鐘。在另一套試驗(yàn)中，用10微摩爾的新安替根來代替化合物B，化合物A的外消旋物(1微摩爾)代替化合物A。對(duì)于OA的收縮應(yīng)答記錄15分鐘，此后，加入蕈毒堿類興奮劑碳酰膽堿(10微摩爾)以產(chǎn)生最大的收縮。計(jì)算對(duì)OA的收縮應(yīng)答，以對(duì)標(biāo)準(zhǔn)碳酰膽堿激發(fā)的應(yīng)答的百分?jǐn)?shù)表示。
2.人的離體支氣管。在取下為移植用的供體的器官的同時(shí)，從外傷患者身上取下半葉肺標(biāo)本。在截出從第2到第7區(qū)代的氣管段以前，從肺外氣管上仔細(xì)切除實(shí)質(zhì)組織。將支氣管的多余組織剪去，縱切開以形成長(zhǎng)條，懸在組織浴中。將人的支氣管用人的免疫球蛋白(IgE)血清(2.8微克/毫升)處理30分鐘使其被動(dòng)致敏。再將組織徹底洗滌并暴露在載體或適當(dāng)?shù)霓卓箘┲?0分鐘，再用羊的抗人體免疫球蛋白攻擊。在這個(gè)試驗(yàn)中，用化合物A的外消旋物(10微摩爾)作為白三烯的拮抗劑，用新安替根(10微摩爾)作為H1-受體的拮抗劑。按照前面對(duì)豚鼠離體氣管進(jìn)行研究時(shí)敘述的方法測(cè)定了對(duì)抗原攻擊的應(yīng)答。
B.體內(nèi)研究1.清醒的豚鼠。在清醒的用OA致敏的豚鼠身上試驗(yàn)化合物B，化合物A的外消旋物或新安替根，所用的模型是赫克斯海默(Herxheimer)技術(shù)的改良法，即將動(dòng)物置于充作氣霧室的倒置的9升玻璃鐘罩內(nèi)。上面裝有DeVilbiss 40號(hào)的玻璃噴霧器，以便在驅(qū)動(dòng)壓力為5磅/吋2的條件下以預(yù)先計(jì)算的340微升/分的速率提供氣霧劑。為了檢測(cè)各種拮抗劑的效果，將被OA致敏了的豚鼠置于氣霧室內(nèi)并暴露于霧化的0.1%所選定的試劑溶液中1分鐘。然后將動(dòng)物移出小室，59分鐘(試驗(yàn)1)或4分鐘(試驗(yàn)2)以后，放回氣霧室內(nèi)并用0.1%OA氣霧劑攻擊。豚鼠接受抗原氣霧劑，直到它們有了類哮喘病的支氣管收縮的體征和癥狀(即咳嗽和呼吸困難)或等6分鐘后試驗(yàn)結(jié)束時(shí)為止。在用保護(hù)性物質(zhì)預(yù)處理以前和以后，都要記錄下開始出現(xiàn)呼吸困難的時(shí)間(秒)。用開始出現(xiàn)呼吸困難的時(shí)間的延長(zhǎng)來做為拮抗物的效率指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)完成時(shí)立刻把動(dòng)物移出小室，必要時(shí)要設(shè)法使其復(fù)蘇。
上面用豚鼠離體氣管進(jìn)行的體外研究證明，化合物B(1微摩爾)和新安替根(10微摩爾)都推遲了OA誘導(dǎo)的收縮作用，但不能影響最終的最大應(yīng)答值。相反，化合物A(1微摩爾)和它的外消旋物(1微摩爾)對(duì)OA誘導(dǎo)的收縮作用的早期(0-5分鐘)都沒有影響，但兩種化合物都減弱了后期(5-15分鐘)產(chǎn)生的力，使之從相當(dāng)于碳酰膽堿產(chǎn)生的力的50～60%減弱到30～35%。如果將組織用下面兩種組合中的任何一種進(jìn)行預(yù)處理，則對(duì)于OA的應(yīng)答幾乎被取消(只剩下相當(dāng)于碳酰膽堿誘導(dǎo)應(yīng)答的10%)。這兩種組合是化合物A(1微摩爾)加上化合物B(1微摩爾)或者化合物A的外消旋物(1微摩爾)加上新安替根(10微摩爾)。同樣地，在用人的離體支氣管試驗(yàn)中，新安替根(10微摩爾)和化合物A的外消旋物(10微摩爾)的組合幾乎取消了對(duì)于抗免疫球蛋白的應(yīng)答(只剩下相當(dāng)于碳酰膽堿誘導(dǎo)的收縮作用的15%)。
在上述的體內(nèi)研究中，一次試驗(yàn)用氣霧化的OA(0.1%)攻擊以前59分鐘時(shí)，用霧化的化合物B的外消旋物(0.1%溶液處理1分鐘)，就可以將OA引起的呼吸困難的起始時(shí)間從65秒(對(duì)照)增加到180秒(處理過)。在用氣霧化的OA攻擊以前60分鐘時(shí)，用氣霧化的化合物B(0.1%溶液處理1分鐘)，就可以將OA引起的呼吸困難的起始時(shí)間從65秒(對(duì)照)增加到230秒(處理過);用新安替根(0.1%)可將這一起始時(shí)間增加到105秒。在另外幾組試驗(yàn)中，被OA致敏的豚鼠暴露在下面兩種組合之一的氣霧劑中1分鐘，這兩種組合是化合物A的外消旋物(0.1%)加新安替根(0.1%)或者化合物A的外消旋物(0.1%)加化合物B(0.1%)，在預(yù)處理后4分鐘，用氣霧化的OA(0.1%)攻擊試驗(yàn)動(dòng)物。這些試驗(yàn)中，第一種組合將OA引起的呼吸困難的起始時(shí)間從60秒(對(duì)照)增加到190秒(處理過)。第二種組合的效力高得多，使這一起始時(shí)間增加到340秒。
如前所述，本發(fā)明的藥劑組分中也包括載體或稀釋劑和式(Ⅰ)化合物或其制藥上可使用的鹽以及組胺H1-受體拮抗物的組合，它們的含量應(yīng)足以抑制抗原誘導(dǎo)的呼吸過敏反應(yīng)。為此目的，上面定的式(Ⅰ)化合物的劑量是常用的，對(duì)于組胺H1-受體拮抗物的已知有效劑量也是常用的。上述對(duì)于單一活性成分的給藥方法也可以同樣地用于有組胺H1-受體拮抗物的組合。
下面的各例說明本發(fā)明的化合物的制備以及將其摻入到制劑組分中的方法，不能僅把這些看作是前面所附權(quán)項(xiàng)中本發(fā)明的限度。
例12-(羧甲硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸的制備(a)2-(2-十二烷基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉將2-(2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉(A.I.Meyers等人.J.Org.Chem.，43卷1372頁，1978年)(17.88毫摩爾)的四氫呋喃溶液(30毫升)加入到新制備的溴化十二烷基鎂(由30.13毫摩爾的溴代十二烷和26.20毫摩爾的鎂制得)的重蒸四氫呋喃溶液(50毫升)中。在室溫和氬氣下將生成的黃色溶液攪拌20小時(shí)。該溶液用冰水浴冷卻并用氯化銨水溶液(100毫升)驟冷。反應(yīng)產(chǎn)物用100毫升乙醚萃取，用50毫升飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，再用無水硫酸鎂干燥。蒸去有機(jī)相得到無色油狀物，在硅膠上用快速色譜法以5%乙酸乙酯的己烷溶液作洗脫劑將無色油純化以得到所期望的產(chǎn)品，一種淡黃色的油狀物。
按分子式C23H37NO進(jìn)行分析，計(jì)算值C，80.41;H，10.85;N，4.08;實(shí)測(cè)值C，80.22;H，10.56;H，3.87。
(b)2-(2-十二烷基苯基)-3，4，4-三甲基噁唑啉的碘化物。
在碘甲烷(20毫升)中將17.2毫摩爾的例1(a)化合物的溶液在氬氣保護(hù)下迴流18小時(shí)。真空下除去易揮發(fā)物，用乙酸乙酯(25毫升)研制固體殘?jiān)玫剿谕漠a(chǎn)品，白色晶體，熔點(diǎn)78～84℃。
(c)2-十二烷基苯甲醛將10.0毫摩爾的硼氫化鈉分作小批量，用15分鐘時(shí)間加入到用冰冷卻的例1(b)化合物(10.0毫摩爾)的甲醇溶液中(50毫升)。讓反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，再用5%的氫氧化鈉(50毫升)使之驟冷。反應(yīng)混合物用乙醚萃取(2×50毫升)，萃取物用50毫升鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。萃取物蒸發(fā)后得到油，將其溶于50毫升丙酮中，加入10毫升3N的鹽酸。混合物用氬氣沖洗并在室溫下攪動(dòng)16小時(shí)。真空下除去揮發(fā)物，殘余物在50毫升乙醚和50毫升水之間分配。水相再用50毫升乙醚萃取。合并有機(jī)相，用50毫升鹽水洗之，并用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)有機(jī)相得到一種油，用快速色譜法(硅膠為固定相，2%的乙酸乙酯己烷溶液為洗脫劑)將油純化，得到期望的產(chǎn)品，無色油。
按分子式C19H30O分析，計(jì)算值C，83.15;H，11.02;實(shí)測(cè)值C，82.59;H，10.65。
另外，在10%的鈀-活性炭存在時(shí)(見例7b)使例21(a)的化合物氫化得到2-十二烷基苯甲醛。
(d)2-(2-十二烷基苯基)-2-羥基乙酸甲酯將17.2毫摩爾的例1(c)化合物溶解于20毫升的二氯甲烷中，在0℃和氬氣下攪拌。加入1.87毫摩爾的碘化鋅，再逐滴加入溶解在30毫升二氯甲烷中的氰化三甲基甲硅烷(2.45毫升，18.3毫摩爾)。在0℃保持1小時(shí)后，移去冰浴，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。除去溶劑，待殘余物在冰浴中冷卻后加入100毫升甲醇。將混合物在冰浴上攪動(dòng)，同時(shí)通入過量的氯化氫。然后移去冰浴，將混合物在室溫下攪動(dòng)18小時(shí)。加入20毫升水，再將混合物攪動(dòng)2小時(shí)。蒸去溶劑，含水殘留物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。用快速色譜法在硅膠上，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，將粗產(chǎn)品純化，得到透明的無色液體。
(e)2-氯-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯。
將例1(d)化合物(12毫摩爾)在氬氣下和冰浴中攪動(dòng)，一次加入20毫升亞硫酰氯，移去冰浴后在氬氣中將混合物攪動(dòng)18小時(shí)。除去溶劑，用閃蒸色譜法在200克硅膠上，用20%的二氯甲烷/四氯化碳溶液洗脫得到無色透明的液體產(chǎn)品。
(f)2-(甲酯基甲硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯把1.42毫摩爾的例1(e)化合物溶于5毫升二氯甲烷中，在0℃和氬氣下攪動(dòng)混合物。加入4.26毫摩爾的巰基乙酸甲酯，再加入1.56毫摩爾的三乙基胺。移去冰浴，在室溫下將混合物攪動(dòng)2.5小時(shí)。蒸去溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜分離(硅膠50克，洗脫劑為5～10%乙酸乙酯/己烷溶液)得到的產(chǎn)品為無色透明液體。
(g)2-(甲酯基甲硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸把例1(f)化合物(0.9毫摩爾)溶于7.2毫升甲醇中，在冰浴中和氬氣下攪動(dòng)。逐滴加入1N氫氧化鈉溶液(3.6毫升，3.6毫摩爾)，移去冰浴。室溫下2小時(shí)后，除去甲醇，加入15毫升水，將混合物溫?zé)岬?5℃。再在室溫下過2小時(shí)后，加入15毫升甲醇，將混合物攪動(dòng)18小時(shí)后蒸去溶劑。剩余物在冰浴中冷卻，用鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用己烷-乙酸乙酯兩次重結(jié)晶，最后再用己烷重結(jié)晶，得到期望的產(chǎn)品，白色晶狀固體，熔點(diǎn)65～66℃，-logKB值5.4。
按分子式C22H34O4S分析;計(jì)算值C，66.97;H，8.69;S，8.13.實(shí)測(cè)值C，67.01;H，8.58;S，8.32.
同樣地，按照例1的一般方法，從2-(2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉和適當(dāng)?shù)柠u代烷可以制得下列化合物2-(羧甲硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸;和2-(羧甲硫基)-2-(2-辛基苯基)乙酸。
例2制備2-(2-羧甲硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸(a)2-(2-甲酯基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯將例1(e)化合物(3.04毫摩爾)溶于10毫升二氯甲烷中，在0℃和氬氣下攪動(dòng)。用5分鐘的時(shí)間逐滴加入3-巰基丙酸甲酯(3.3毫摩爾)和三乙基胺(3.3毫摩爾)的二氯甲烷溶液5毫升。移去冰浴，混合物在室溫和氬氣保護(hù)下攪動(dòng)2.5天?？焖偕V分離(100克硅膠，10%乙酸乙酯/己烷洗脫)后得到的產(chǎn)品為無色透明液體。
(b)2-(2-羧乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸將例2(a)化合物(1.95毫摩爾)溶于16毫升甲醇中，在氬氣攪動(dòng)下冷至0℃。用1分鐘時(shí)間逐滴加入8毫升(8毫摩爾)的1N氫氧化鈉溶液。移去冰浴，混合物攪動(dòng)18小時(shí)。除去甲醇，殘余物用冰浴冷卻，鹽酸酸化。粗產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。用含有痕量乙酸乙酯的己烷使產(chǎn)品首次結(jié)晶，再用己烷重結(jié)晶得到所期望的產(chǎn)品，白色晶狀固體，熔點(diǎn)44～46℃。
按分子式C23H36O4S分析;計(jì)算值C，67.61;H，8.88;S，7.85.實(shí)測(cè)值C，67.51;H，8.94;S，7.75.
例3制備2-(2-十二烷基苯基)-2-(1，4-二甲基-5-羧基-2-咪唑硫基)乙酸(a)2-(2-十二烷基苯基)-2-(1，4-二甲基-5-乙酯基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯將例1(e)化合物(1毫摩爾)，三乙基胺(1.5毫摩爾)和1，4-二甲基-2-巰基-5-乙酯基咪唑(1.33毫摩爾)溶于25毫升二氯甲烷中，在氬氣下攪動(dòng)18小時(shí)。蒸去溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜(50克硅膠，15%的乙酸乙酯/己烷為洗提液)純化便得到產(chǎn)品。
(b)2-(2-十二烷基苯基)-2-(1，4-二甲基-5-羧基-2-咪唑硫基)乙酸將例3(a)化合物(0.87毫摩爾)溶于10.5毫升甲醇中，在0℃和氬氣下攪動(dòng)。滴加1N氫氧化鈉溶液(5.2毫升，5.2毫摩爾)，將混合物在室溫和氬氣下攪動(dòng)44小時(shí)。蒸去甲醇，剩余物用水稀釋，在冰浴內(nèi)冷卻，用鹽酸調(diào)其pH到4.0。產(chǎn)品經(jīng)乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/己烷溶液重結(jié)晶，得到期望的產(chǎn)品，白色晶狀固體，熔點(diǎn)104～106℃。
按照分子式C26H38N2O4S分析計(jì)算值C，65.79;H，8.07;N，5.90;S，6.75.實(shí)測(cè)值C，65.44;H，8.13;N，5.76;S，6.68.
利用例3(a)和3(b)的一般方法，由適當(dāng)?shù)脑峡梢灾频孟铝谢衔?-(2-十二烷基苯基)-2-(1-甲基-2-咪唑硫基)乙酸;
2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-甲基-5-酰胺基-2-咪唑硫基)乙酸;
2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-乙基-2-咪唑硫基)乙酸;
2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-烯丙基-2-咪唑硫基)乙酸;和2-(2-十二烷基苯基)-2-(1，4，5-三甲基-2-咪唑硫基)乙酸。
例4制備3-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)壬烷二酸(a)3-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)壬二酸二甲酯。
將例1(e)化合物(1.5毫摩爾)，3-氮雜-4-氧代-6-巰基己酸甲酯(2.0毫摩爾)，和三乙基胺(2.0毫摩爾)溶于25毫升二氯甲烷中，在室溫和氬氣下攪動(dòng)5天。除去溶劑，剩余物用快速色譜(硅膠50克，洗提液為50%的乙酸乙酯/己烷溶液)法純化以得到產(chǎn)品。
(b)3-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)-壬二酸將例4(a)化合物(0.81毫摩爾)溶于6.5毫升甲醇中并在0℃和氬氣下攪動(dòng)。滴加1N氫氧化鈉溶液(3.25毫升，3.25毫摩爾)，移去冰浴。將混合物在室溫和氬氣下攪動(dòng)21小時(shí)。除去甲醇，殘物用水稀釋，在冰浴中冷卻，用鹽酸酸化。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到期望的產(chǎn)品，熔點(diǎn)105.5～107℃，-logKB值為6.4。
按分子式C25H39NO5S·3/8H2O分析計(jì)算值C，63.56;H，8.48;N，2.97;S，6.79.實(shí)測(cè)值C，63.50;H，8.32;N，2.89;S，6.51.
例5制備2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-甲基-4-丙基-5-羧基-2-咪唑硫基)乙酸(a)2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-甲基-4-丙基-5-乙酯基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯將例1(e)化合物(1毫摩爾)，1-甲基-2-巰基-4-丙基-5-乙酯基咪唑(1.33毫摩爾)，和三乙基胺(1.5毫摩爾)溶于25毫升二氯甲烷中，在氬氣和室溫下攪動(dòng)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物加熱迴流8小時(shí)，再在室溫?cái)噭?dòng)18小時(shí)。除去溶劑，殘留物用快速色譜法(50克硅膠，10%乙酸乙酯/己烷洗提液)純化，得到產(chǎn)品，呈無色透明的油狀。
(b)2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-甲基-4-丙基-5-羧基-2-咪唑硫基)乙酸將例5(a)化合物(0.94毫摩爾)溶于11.2毫升甲醇中，在氬氣和0℃下攪動(dòng)。滴加1N氫氧化鈉溶液(5.6毫升，5.6毫摩爾)，將混合物在室溫?cái)噭?dòng)18小時(shí)，然后溫?zé)岬?5℃在氬氣下攪動(dòng)7小時(shí)，再在室溫下攪動(dòng)18小時(shí)。用稀鹽酸調(diào)pH至3.97，產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到期望的產(chǎn)物，為白色晶狀固體，熔點(diǎn)124～125℃。
按分子式C28H42N2O4S分析，計(jì)算值C，66.90;H，8.42;N，5.57;S，6.38。實(shí)測(cè)值C，66.82;H，8.40;N，5.52;S，6.68.
例6制備2-(3-羧丙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸(a)2-(3-羧丙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯將例1(e)化合物(1毫摩爾)，4-巰基丁酸(1.33毫摩爾)，和三乙基胺(3毫摩爾)溶于25毫升二氯甲烷中，在室溫和氬氣下攪動(dòng)5天。真空下除去溶劑，殘留物用閃蒸色譜法(50克硅膠，6∶3∶1的二氯甲烷∶乙醇∶氫氧化銨為洗提液)純化。流出液濃縮后用鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸發(fā)后得到產(chǎn)品。
(b)2-(3-羧丙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸將例6(a)化合物(0.34毫摩爾)溶于3毫升甲醇中，在氬氣和0℃下攪動(dòng)。滴加1N氫氧化鈉溶液(1毫升，1毫摩爾)，移去冰浴。將混合物在室溫下攪動(dòng)18小時(shí)。除去溶劑，殘留物在冰浴中冷卻，用鹽酸酸化。粗產(chǎn)品經(jīng)乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)。用含有痕量乙酸乙酯的己烷溶液重結(jié)晶后得到產(chǎn)品，白色晶狀固體，熔點(diǎn)58～59℃，-logKB值為6.8。
按分子式C24H38O4S(0.15摩爾的H2O)分析，計(jì)算值C，67.77;H，9.08;實(shí)測(cè)值C，67.80;H，9.37.
例7制備2-(2-羧乙硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸(a)2-(8-苯基辛基)苯甲醛按照例1(a)，(b)和(c)的程序，將2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲基噁唑啉(17.10毫摩爾)的四氫呋喃溶液(20毫升)加入到8-苯基辛基鎂的溴化物(由24.25毫摩爾的8-苯基辛基鎂的溴化物和21.27毫摩爾的鎂制得)的重蒸四氫呋喃溶液中(40毫升)?！?-苯基辛基溴化物是由8-苯基辛醇，四溴化碳和三苯膦在二氯甲烷中按照類似于例22(a)中敘述的過程制得的〕。攪動(dòng)24小時(shí)后，反應(yīng)混合物進(jìn)行同樣地處理，得到2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-4，4-二甲基噁唑啉，呈油狀。噁唑啉(11.58毫摩爾)的碘甲烷溶液(20毫升)經(jīng)過在氬氣下迴流18小時(shí)后，除去易揮發(fā)成分，得到相應(yīng)的3，4，4-三甲基噁唑啉的碘化物，呈白色固體(熔點(diǎn)76.5～78℃)。將該碘化物(9.46毫摩爾)的甲醇溶液(35毫升)用冰冷卻，分批加入硼氫化鈉(9.20毫摩爾)。反應(yīng)混合物經(jīng)過如例1(c)的過程處理后，分離出期望的產(chǎn)品，呈油狀。
按分子式C21H26O分析，計(jì)算值C，85.67;H，8.90.實(shí)測(cè)值C，85.12，85.22;H，8.94，8.96.
(b)2-(8-苯基辛基)苯甲醛的另一種制備方法將5-己炔醇(102毫摩爾)的吡啶溶液(150毫升)在氬氣下冷至0℃，加入對(duì)-甲苯磺酰氯(204毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在約4℃下保持18小時(shí)后，倒入冰水中，再用乙醚提取。乙醚萃取液用冷的10%鹽酸，水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥和真空濃縮后得到對(duì)甲苯磺酸5-己炔酯。將苯基乙炔(97毫摩爾)的含有痕量三苯甲烷的四氫呋喃溶液(200毫升)冷至0℃，然后滴加正丁基鋰的己烷溶液(37.3毫升2.6摩爾)。將得到的溶液在0℃攪動(dòng)10分鐘，再滴加21毫升六甲基磷酰胺。再攪動(dòng)10分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酸5-己炔酯(97.1毫摩爾)的四氫呋喃溶液200毫升。反應(yīng)混合物在室溫?cái)噭?dòng)18小時(shí)，用乙醚稀釋，有機(jī)層用水和鹽水洗滌。將干燥后的有機(jī)溶液濃縮，產(chǎn)物用快速色譜法純化，得到1-苯基辛-1，7-二炔。該化合物(43毫摩爾)和2-溴苯甲醛(35.8毫摩爾)，碘化亞銅(0.5毫摩爾)和氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)(0.7毫摩爾)在三乙基胺(100毫升)中的混合溶液放在95℃油浴中加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至0℃，過濾，將濾液濃縮。殘留物溶于乙醚，用10%鹽酸，水和鹽水洗滌。有機(jī)層干燥后濃縮，得到的產(chǎn)品經(jīng)閃蒸色譜法純化得到2-(8-苯基-1，7-辛二炔基)苯甲醛。將該化合物(24.1毫摩爾)在乙酸乙酯中的溶液，(100毫升)10%鈀-活性碳(1克)存在時(shí)進(jìn)行氫化反應(yīng)，在室溫下反應(yīng)15分鐘，(氫氣壓力40磅/吋2)。濾去催化劑，濃縮溶液得到2-(8-苯基辛基)苯甲醛。
(c)2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羥基乙酸甲酯將例7(a)或7(b)化合物(10毫摩爾)溶于10毫升二氯甲烷中，在0℃和氬氣下攪動(dòng)。加入1.1毫摩爾碘化鋅，然后滴加溶于20毫升二氯甲烷中的氰代三甲基甲硅烷溶液(1.47毫升，11毫摩爾)，在0℃保持1小時(shí)后移去冰浴，混合物在室溫下攪動(dòng)1小時(shí)。除去溶劑，在冰浴溫度下加入60毫升甲醇。邊攪動(dòng)使通入過量的氯化氫。移去冰浴，混合物在室溫?cái)噭?dòng)18小時(shí)。加入12毫升水，再將混合物攪動(dòng)2小時(shí)。蒸去溶劑，殘留物用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用快速色譜法(200克硅膠，20%乙酸乙酯/己烷洗提液)純化，得到的產(chǎn)物為無色透明的液體。
(d)2-氯-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸甲酯將例7(c)化合物(6.8毫摩爾)在冰浴中和氬氣下攪動(dòng)，一次加入15毫升亞硫酰氯。移去冰浴，反應(yīng)混合物再攪動(dòng)18小時(shí)。除去溶劑，殘留物用快速色譜法(100克硅膠，20%二氯甲烷/四氯化碳為洗提液)提純后得到無色透明液體。
(e)2-(2-甲酯基乙硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸甲酯將例7(d)化合物(5.4毫摩爾)，3-巰基丙酸甲酯(5.9毫摩爾)和三乙基胺(5.9毫摩爾)溶于30毫升二氯甲烷中，在室溫和氬氣下攪動(dòng)5天。蒸去溶劑，殘留物用快速色譜法(100克硅膠，10%的乙酸乙酯/己烷洗為提液)純化后，得到無色透明液體。
(f)2-(2-羧乙硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸將例7(e)化合物(3.3毫摩爾)溶于25毫升甲醇中，在0℃和氬氣下攪動(dòng)。加入1N氫氯化鈉溶液(13.2毫升，13.2毫摩爾)，移去冰浴。將混合物在室溫下攪動(dòng)18小時(shí)。除去甲醇，殘余物在0℃用鹽酸酸化。粗產(chǎn)品經(jīng)乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，和蒸發(fā)。再用含有痕量乙酸乙酯的己烷使產(chǎn)品重結(jié)晶兩次，得到所期望的產(chǎn)品為白色晶狀固體，熔點(diǎn)86～87℃。
按分子式C25H32O4S分析，計(jì)算值C，70.06;H，7.53。實(shí)測(cè)值C，69.72;H，7.47。
例8制備2-(2-酰胺基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸(a)3-巰基丙酰胺將亞硫酰氯(21毫升)和4滴二甲基甲酰胺加入到3，3′-二硫代二丙酸(0.04摩爾)的三氯甲烷(250毫升)懸浮液中?；旌衔镛捔骷訜?小時(shí)，室溫靜置18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，與甲苯共沸。將殘留油(?；?溶在少量乙醚中，邊攪動(dòng)，邊滴加冷的濃氫氧化銨(25毫升)。攪動(dòng)持續(xù)15分鐘。混合物經(jīng)過濾并用大量冷/水洗滌。得到白色固體，烘箱干燥后得到3，3′-二硫代二丙酰胺，熔點(diǎn)178～180℃。往該酰胺(28.8毫摩爾)的丙酮溶液(200毫升)中加入三正丁基膦(63.5毫摩爾)，再加入200毫升水。該混合物在室溫?cái)噭?dòng)18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，與過量甲苯共沸，殘留的油用乙醚處理，析出的固體經(jīng)過濾后，再溶于二氯甲烷，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到固體產(chǎn)品，熔點(diǎn)100～101℃。
(b)2-(2-酰胺基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯在例1(e)化合物(1毫摩爾)和例8(a)化合物(1.33毫摩爾)的二氯甲烷溶液(10毫升)中加入三乙基胺(1.5毫摩爾)，混合物在室溫下攪動(dòng)48小時(shí)。反應(yīng)混合物用水，5%的碳酸鉀溶液和水洗滌，干燥和濃縮。殘余的油冷卻后固化，用乙醚研磨后得到產(chǎn)品，熔點(diǎn)119～120℃。
(c)2-(2-酰胺基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸在例8(b)化合物(0.446毫摩爾)的甲醇溶液(5毫升)中加入3M的碳酸鉀(5毫升)，混合物攪動(dòng)48小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，固體殘?jiān)儆盟芙?，用稀磷酸調(diào)pH直到有固體析出。該固體用乙酸乙酯提取，用水洗滌，干燥，濃縮。用石油醚研磨后得到期望的產(chǎn)品，熔點(diǎn)為117～119℃，-logKB值為5.8。
按分子式C23H37NO3S分析，計(jì)算值C，67.77;H，9.15;N，3.44.實(shí)測(cè)值C，67.89;H，9.09;N，3.51例9制備3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸(a)3-羥基-3-(2-十二烷基苯基)丙酸叔丁酯將氯化二乙基鋁(54.7毫摩爾)的己烷溶液在20℃和氬氣下邊攪動(dòng)邊加入到下列物質(zhì)組成的漿中鋅粉(74.5毫摩爾)和催化劑量的溴化亞銅(2.5毫摩爾)在無水四氫呋喃(300毫升)中的混合物。產(chǎn)生的混合物用冰-甲醇浴冷至0℃。將溴乙酸叔丁酯(49.8毫摩爾)和例1(c)化合物(54.7毫摩爾)在無水四氫呋喃中的溶液在0℃用60分鐘時(shí)間緩慢加入?；旌衔飻噭?dòng)24小時(shí)，然后升到室溫?；旌衔锝?jīng)過濾除去鋅粉，濃縮后，用3N鹽酸酸化，用乙醚萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)后得到粗品。此物再經(jīng)快速色譜(8%乙酸乙酯/己烷)法純化得到產(chǎn)品。
(b)3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸在用冰-甲醇浴冷至0℃的三氟乙酸(80毫升)中，先加入3-巰基丙酸(25.6毫摩爾)，再加入例9(a)化合物(12.8毫摩爾)的二氯甲烷溶液(20毫升)?；旌衔镌?℃和氬氣下攪動(dòng)24小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮后，殘余物溶于四氯化碳并用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)品。再用己烷重結(jié)晶得到期望的產(chǎn)品，熔點(diǎn)55～56℃。
按分子式C24H38O4S分析，計(jì)算值C，68.21;H，9.06;S，7.59。實(shí)測(cè)值C，68.01;H，9.03;S，7.35。
例10制備3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸的另一方法(a)3-(2-十二烷基苯基)丙烯酸叔丁酯在氬氣下邊攪拌，邊將例1(c)化合物(32毫摩爾)溶于甲苯(50毫升)中并用冰水浴冷至0℃。一次加入(三苯基正膦亞基)乙酸叔丁酯(32毫摩爾)混合物在110℃加熱24小時(shí)。蒸去甲苯后殘余物用快速色譜法(6%乙酸乙酯/己烷體系)純化得到產(chǎn)品。
(b)3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸叔丁酯在常壓氬氣下將155.5毫摩爾的鈉慢慢加入到200毫升甲醇中。混合物用冰浴冷至0℃，逐滴加入3-巰基丙酸(78毫摩爾)。該混合物攪動(dòng)30分鐘后，再滴加例10(a)化合物(7.8毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪動(dòng)24小時(shí)后將溶劑蒸掉。殘余物用冰水提取，用10%磷酸酸化到pH6.5。產(chǎn)品經(jīng)乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。得到的殘?jiān)每焖偕V法(1.0%甲醇和1.0%甲酸的二氯甲烷溶液)純化，得到的產(chǎn)品呈油狀。
(c)3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-丙酸在用冰-甲醇浴冷至-10℃的例10(b)化合物中(5.6毫摩爾)，加入冷的三氟乙酸(10～15毫升)?；旌衔镌跉鍤庀聰噭?dòng)2.5小時(shí)，蒸發(fā)后得一固體，經(jīng)乙醚/己烷重結(jié)晶后得到期望的產(chǎn)品，熔點(diǎn)55～56℃，與例9的產(chǎn)品相同。
例11制備3-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)癸二酸(a)3-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)癸二酸二叔丁酯在氬氣保護(hù)下用冰-甲醇浴將例10(b)化合物(1.3毫摩爾)和二氯甲烷(4毫升)的混合物冷至0℃，在此混合物中加入甘氨酸叔丁酯(1.3毫摩爾)的二氯甲烷溶液(4毫升)和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺。移去冰浴，反應(yīng)物攪動(dòng)24小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾后濃縮。得到的殘?jiān)每焖偕V法(硅膠，20%乙酸乙酯/己烷洗提液)純化得到產(chǎn)品。
(b)3-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)癸二酸用冰-甲醇浴將例11(a)化合物(0.609毫摩爾)和二氯甲烷(2.0毫升)的混合物冷至0℃。加入三氟乙酸(70毫升)，混合物在氬氣下攪動(dòng)6小時(shí)。混合物熱到15℃保持30分鐘，然后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法(硅膠，20%乙酸乙酯/己烷洗提液)純化得到預(yù)期產(chǎn)品，熔點(diǎn)64-65℃，-logKB值為6.4。
按分子式C26H41NO5S分析，計(jì)算值C，65.10;H，8.62;N，2.92;S，6.68。實(shí)測(cè)值C，64.86;H，8.71;N，2.84;S，6.80.
例12制備2-甲基-3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸(a)2-甲基-3-羥基-3-(2-十二烷基苯基)丙酸甲酯在鋅粉(15毫摩爾)和溴化亞銅(Ⅰ)(5毫摩爾)在25℃的重蒸四氫呋喃中的懸浮液(10毫升)中加入氯化二乙基鋁(10毫摩爾)?；旌衔飻噭?dòng)5分鐘后，在冰-甲醇浴中冷至0℃。將例1(c)化合物(10毫摩爾)和d，1-2-溴丙酸甲酯(10毫摩爾)的四氫呋喃溶液(10毫升)滴加到上述冷的懸浮液中。得到的混合物在25℃攪動(dòng)3小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，將濾液用水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到產(chǎn)品。
(b)2-甲基-3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸甲酯。
將例12(a)化合物在0℃下加入到三氟乙酸(15毫升)和3-巰基丙酸(2.4毫升)的溶液中。反應(yīng)混合物攪動(dòng)3小時(shí)后蒸發(fā)。得到的殘余物用快速色譜法(在硅膠上，20%乙酸乙酯/己烷洗脫)得到的產(chǎn)品是赤，蘇異構(gòu)體的混合物。
(c)2-甲基-3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸在10%氫氧化鈉(50毫升)，甲醇(12毫升)，和乙二醇二甲醚的溶液中加入例12(b)化合物的混合物(93.9毫摩爾)?；旌衔镌?5℃攪動(dòng)24小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在冰-甲醇浴中冷至0℃并用鹽酸酸化到pH3.5，用乙醚萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。得到的異構(gòu)體混合物用快速色譜法(硅膠，30%乙酸乙酯/己烷洗提液)分離，得到4∶1的蘇，赤異構(gòu)體混合物。
按分子式C25H40O4S分析，計(jì)算值C，68.77;H，9.23;異構(gòu)體A(赤)＊實(shí)測(cè)值C，68.59;H，9.29。異構(gòu)體B(蘇)＊實(shí)測(cè)值C，68.30;H，9.23。異構(gòu)體A的-logKB值6.4;異構(gòu)體B的-logKB值5.5。
＊測(cè)定參照以下文獻(xiàn)J.Canceill，J-J.Basseller and J.Jacques，Bull.Soc.Chim.，1967年，1024頁。
例13制備3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸
(a)3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-3-羥基丙酸叔丁酯將例7(a)或7(b)化合物(6.79毫摩爾)的四氫呋喃(7毫升)和硼酸三甲酯(7毫升)溶液在25℃邊攪拌邊滴加到金屬鋅(8.8毫摩爾)上。5分鐘后，一次加入溴乙酸叔丁酯(6.79毫摩爾)，將混合物攪動(dòng)24小時(shí)。再加入2毫升溴乙酸叔丁酯，混合物在室溫?cái)噭?dòng)36小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，冷至0℃，邊攪動(dòng)邊滴加冰冷的氫氧化銨/水/甘油。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物用快速色譜法(硅膠，5%乙酸乙酯/己烷洗提液)純化得到無色透明的油。
按分子式C27H38O3分析，計(jì)算值C，78.98;H，9.33.實(shí)測(cè)值C，79.09;H，9.33。
(b)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸.
將例13(a)化合物(5.5毫摩爾)溶于25毫升二氯甲烷中，在氬氣保護(hù)下，將溶液冷至-15℃，加入3-巰基丙酸(16.6毫摩爾)。用30分鐘時(shí)間滴加三氟乙酸(25毫升)。反應(yīng)混合物在-15℃保持30分鐘，然后使溫度升至0℃保持5小時(shí)。混合物攪動(dòng)2小時(shí)，再在0℃真空濃縮。殘余物重新溶解在二氯甲烷中，用水洗至中性，干燥并濃縮。得到的油用閃蒸色譜法(硅膠，20%乙酸乙酯/己烷/0.5%甲酸洗提液)分離。合并相當(dāng)?shù)牟糠郑瑵饪s后，用二氯甲烷提取，水洗至中性，干燥并濃縮。該油用閃蒸色譜法(硅膠，15%乙酸乙酯/己烷/0.5%甲酸洗提液)分離，得到預(yù)期的產(chǎn)品為一種油。用碳酸鉀水溶液(9.6毫升，2.869毫摩爾)將此油迴蕩20分鐘。將溶液在室溫?cái)噭?dòng)1小時(shí)，在反向支持劑上進(jìn)行快速色譜分離，用50∶50的乙腈/水洗脫，冷凍干燥后得到二鉀鹽，熔點(diǎn)270℃(分解)。
按分子式C26H32SO4K2·3/4H2O分析，計(jì)算值C，58.67;H，6.34;S，6.02.實(shí)測(cè)值C，58.73;H，6.13;S，6.25.
例14制備3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)-5-三氟甲基苯基〕丙酸(a)2-(8-苯基辛基)-5-三氟甲基苯甲醛將二異丁基氫化鋁(25毫摩爾，25毫升己烷)在室溫和氬氣下滴加到2-溴-5-三氟甲基苯基氰(20.16毫摩爾)的二氯甲烷溶液中(50毫升)，所得到的溶液攪動(dòng)30分鐘。反應(yīng)混合物用50毫升乙醚稀釋，在冰中冷卻，仔細(xì)加入50毫升3N鹽酸使溶液驟冷。移去冰浴，混合物劇烈攪動(dòng)15分鐘。有機(jī)層用鹽水(50毫升)洗滌，硫酸鎂-活性炭處理，蒸發(fā)。生成的油用蒸餾法純化，得到2-溴-5-三氟甲基苯甲醛，沸點(diǎn)50～55℃(0.05毫米汞柱壓力)。將該化合物(16.24毫摩爾)和1-苯基辛-1，7-二炔(19.54毫摩爾，按例7b方法制備)，碘化亞銅(0.19毫摩爾)和雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(0.34毫摩爾)在三乙基胺中(50毫升)的混合物溶液在氬氣下迴流30分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻后過濾。使濾液蒸發(fā)，提取到乙醚(100毫升)中，用鹽酸(50毫升，3N)和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂-活性炭處理。過濾和蒸發(fā)后留下一種油，再用快速色譜法(5%乙醚/己烷)純化，生成2-(8-苯基辛二烯-1，7-基)-5-三氟甲基苯甲醛為一種油。該化合物(13.26毫摩爾)在100毫升乙酸乙酯中的溶液用活性炭處理30分鐘，再過濾。溶液在50磅/吋2的氫氣下與10%的鈀-活性炭(502毫克)一起搖動(dòng)約90分鐘。反應(yīng)混合物的薄層色譜分析指出，大約50%的醛還原為醇。為了使醇再氧化，濾去鈀催化劑，加入20克二氧化錳。這一混合物再在室溫和氬氣下攪動(dòng)18小時(shí)。過濾和蒸發(fā)后得到一種油，將油用快速色譜法(2%乙醚/己烷)純化，得到的產(chǎn)品是一種油。
(b)3-〔2-(8-苯基辛基)-5-三氟甲基苯基〕-3-羥基丙酸叔丁酯按照例13(a)的程序，將例14(a)化合物(5.1毫摩爾)轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題的產(chǎn)品。
(c)3-〔2-(8-苯基辛基)-5-三氟甲基苯基〕-3-甲磺?；?氧-丙酸叔丁酯.
將例14(b)化合物(2.0毫摩爾)在氬氣下溶于二氯甲烷(10毫升)中，溶液冷至-10℃。加入三乙基胺(6.6毫摩爾)，再滴加甲磺酰氯(2.2毫摩爾)的二氯甲烷溶液(3毫升)?；旌衔镌诶鋮s下攪動(dòng)30分鐘后倒進(jìn)冰/水/二氯甲烷中。分出的有機(jī)層用冷的氯化銨溶液，水和鹽水洗滌，干燥并濃縮后得到一種油狀產(chǎn)品。
(d)3-〔2-(8-苯基辛基)-5-三氟甲基苯基〕丙酸叔丁酯將例14(c)化合物(1.97毫摩爾)在氬氣下溶于二氯甲烷(10毫升)中，溶液冷至0℃。滴加三乙基胺(6.3毫摩爾)的二氯甲烷溶液(5毫升)。混合物溫?zé)嶂潦覝乇３?8小時(shí)，再倒進(jìn)冰/水/二氯甲烷中。分出的有機(jī)層分別用冷的氯化銨溶液，水，鹽水洗滌，干燥濃縮后得到的產(chǎn)品是一種油。
另外，使例14(a)化合物與(三苯基正膦亞基)乙酸叔丁酯反應(yīng)也可制得例14(d)產(chǎn)品。
(e)3-(2-羧乙硫基)-〔2-(8-苯基辛基)-5-三氟甲基苯基〕丙酸叔丁酯按照例10(b)的程序?qū)⒗?4(d)化合物(1.86毫摩爾)轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題的產(chǎn)品。
(f)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)-5-三氟甲基苯基〕丙酸按照例10(c)的程序，將例14(e)化合物(1.65毫摩爾)用三氟乙酸(6毫升)水解，再按例13(b)的步驟處理，得到預(yù)期產(chǎn)品，為一種油。該油(1.16毫摩爾)同樣用碳酸鉀水溶液(2.9毫摩爾)處理，冷凍干燥后得到二甲鹽。
按分子式C27H31F3O4S·K2·1/4H2O分析，計(jì)算值C，54.84;H，5.37.實(shí)測(cè)值C，55.06;H，5.79.
例15制備5-(2-羧乙硫基)-5-(2-十二烷基苯基)-4-羥基戊酸(a)2-十二烷基溴苯在1-溴代十一烷(0.34摩爾)的乙腈(800毫升)溶液中，在氬氣下加入三苯基膦(0.37摩爾)，混合物迴流24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至室溫，真空除去溶劑。剩下的油再溶于100毫升乙腈中，加入1.2升乙醚。潷去乙醚并重復(fù)該步驟4次。此時(shí)有固體從乙醚中析出。收集的固體用乙醚洗滌，空氣干燥，得到鏻鹽。后者(16.2毫摩爾)在氬氣下溶于四氫呋喃(66毫升)中，冷至0℃，用10分鐘時(shí)間滴加正丁基鋰(7.4毫升，2.2M的己烷溶液，16.2毫摩爾)。該溶液在0℃下攪動(dòng)15分鐘，再用10分鐘時(shí)間滴加2-溴苯甲醛(13.5毫摩爾)的四氫呋喃溶液(15毫升)。反應(yīng)混合物攪動(dòng)15分鐘后在真空下除去溶劑。殘余物中加入乙醚，靜置18小時(shí)。從粘的殘物中濾出乙醚，殘物再用乙醚處理3次。合并的乙醚提取液經(jīng)濃縮和快速色譜(硅膠，己烷洗提液)分離，得到順式-和反式-2-(1-十二烯基)溴苯的混合物。取此混合物(5.57毫摩爾)溶于甲苯(75毫升)和乙醇(75毫升)中，再加入0.7克氯化三(三苯膦)銠催化劑。懸浮液用氬氣脫氣30分鐘，在氬氣下用氫氣吹洗1小時(shí)。混合物在50磅/吋2壓力下氫化6小時(shí)，再令其在該氫氣壓力下靜置60小時(shí)。將反應(yīng)混合物振搖2小時(shí)，吹入氬氣，濾出固體。將濾液濃縮，殘余物在乙醚中研磨后過濾。該濾液用活性炭、硅膠處理再過濾。濾液經(jīng)濃縮，殘余物重新溶于己烷中，用硅膠處理。濾液濃縮后得到固體產(chǎn)品。
(b)1-(2-十二烷基苯基)-1-羥基-2-丙烯將例15(a)化合物(6.15毫摩爾)的四氫呋喃(5毫升)溶液在氬氣下滴加到鎂屑(5.63毫摩爾)和四氫呋喃(2毫升)中，混合物迴流1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，滴加新蒸過的丙烯醛(5.12毫摩爾)的四氫呋喃溶液(5毫升)?；旌衔镛捔?小時(shí)，冷卻，加入冰冷的10%鹽酸。再攪動(dòng)1小時(shí)后，分層后將水層萃取一次。合并的提取液經(jīng)干燥，濃縮后，將粗產(chǎn)品用快速色譜(硅膠，10%乙酸乙酯/己烷洗提液)法分離，得到產(chǎn)品。
(c)5-(2-十二烷基苯基)-E-4-戊烯酸乙酯將例15(b)化合物(2.7毫摩爾)溶于原乙酸三乙酯(18.9毫摩爾)中，加入丙酸(0.16毫摩爾)?；旌衔镉脷鍤獯迪?，并在油浴(140℃)中加熱1到1.5小時(shí)，蒸除反應(yīng)產(chǎn)生的乙醇。反應(yīng)混合物濃縮后，殘余物用快速色譜(硅膠，4%乙酸乙酯/己烷洗提液)分離，得到產(chǎn)品。
(d)5-(2-十二烷基苯基)-E-4，5-環(huán)氧戊酸乙酯將例15(c)化合物(1.28毫摩爾)溶于二氯甲烷中，在氬氣下冷至10℃，邊攪動(dòng)，邊滴加間-氯過苯甲酸(1.50毫摩爾)的二氯甲烷溶液(7毫升)?；旌衔镌谑覝叵聰噭?dòng)18小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入乙醚，有機(jī)層用5%碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥過的有機(jī)萃取液經(jīng)真空濃縮后得到粗產(chǎn)品，粗品經(jīng)快速色譜(硅膠，2%乙酸乙酯/己烷洗提液)分離后得到產(chǎn)品。
(e)5-(2-十二烷基苯基)-5-(2-羰甲氧基乙硫基)-4-羥基戊酸乙酯和它的內(nèi)酯在例15(d)化合物(0.695毫摩爾)的甲醇溶液(10毫升)中加入3-巰基丙酸甲酯(2.0毫摩爾)。15分鐘后，滴加三乙基胺(2.75毫摩爾)的甲醇溶液，混合物在暗處氬氣下攪動(dòng)60小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，與二氯甲烷共沸。粗產(chǎn)品用快速色譜(硅膠固定相，先后用8%乙酸乙酯/己烷和15%乙酸乙酯/己烷洗脫)分離，得到內(nèi)酯和直鏈產(chǎn)物為2∶1的混合物。
(f)5-(2-羧乙硫基)-5-(2-十二烷基苯基)-4-羥基戊酸將例15(e)中所得到的混合物(0.6毫摩爾)溶于甲醇(4毫升)中，加入氫氧化鈉(3.0毫摩爾)的水溶液(1毫升)?；旌衔镌谑覝叵聰噭?dòng)18小時(shí)，濃縮，用磷酸把pH調(diào)到4。產(chǎn)品萃取到乙醚中，濃縮干燥過的萃取液。殘余的油用乙醚提取，用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，再經(jīng)硫酸鈉干燥。將有機(jī)層在真空下濃縮，留下所要的產(chǎn)品，是一種油。-logKB值6.2(活化的一次，未活化的兩次，平均值2.07)。
按分子式C26H42O5S分析，計(jì)算值C，69.29;H，9.39.實(shí)測(cè)值C，69.25;H，9.00.
例16制備5-(2-十二烷基苯基)-4-羥基-5-(1-甲基-5-羧基-2-咪唑硫基)戊酸(a)5-(2-十二烷基苯基)-5-(1-甲基-5-甲酯基-2-咪唑硫基)-4-羥基-戊酸乙酯和它的內(nèi)酯在室溫和氬氣下邊攪動(dòng)，邊將1-甲基-5-羰甲氧基-2-硫代咪唑(1.71毫摩爾)的三乙基胺(0.32毫升)和甲醇(25毫升)溶液滴加到例15(d)化合物(0.9毫摩爾)中。混合物攪動(dòng)60小時(shí)，真空濃縮，與二氯甲烷共沸。粗產(chǎn)品經(jīng)快速色譜(硅膠，10%乙酸乙酯/己烷洗提液，進(jìn)一步用25%的乙酸乙酯/己烷洗提液)分離，得到內(nèi)酯和直鏈產(chǎn)品的混合物。
(b)5-(2-十二烷基苯基)-4-羥基-5-(1-甲基-5-羧基-2-咪唑硫基)戊酸將例16(a)化合物(0.7毫摩爾)溶于8毫升甲醇中，邊攪拌邊滴加氫氧化鈉(0.143克，1.5毫升水)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時(shí)，然后真空濃縮。用10%磷酸把pH調(diào)到4，產(chǎn)品萃取到乙醚/乙酸乙酯中。有機(jī)萃取液用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去有機(jī)溶劑，殘余物與乙醚共沸，得到預(yù)期產(chǎn)品，為固體，熔點(diǎn)79～82℃，-logKB值5.9。
按分子式C28H42N2O5S·1/2H2O分析，計(jì)算值C，63.73;H，8.21;N，5.31.實(shí)測(cè)值C，63.68;H，7.95;N，5.30.
例17制備5-(2-羧乙硫基)-5-(2-十二烷基苯基)戊酸(a)6-(2-十二烷基苯基)-四氫化-4-H-吡喃-2-酮將由例15(a)化合物(6.15毫摩爾)制得的格利雅試劑和鎂(5.7毫摩爾)在四氫呋喃中的混合物冷至-78℃，滴加氯化三異丙醇鈦(5.6毫摩爾)的己烷溶液(鈦試劑是由四異丙醇鈦和四氯化鈦制得的)。讓反應(yīng)混合物慢慢升到室溫，在此溫度下將鈦介質(zhì)攪動(dòng)10分鐘?；旌衔镌倮渲?15℃，滴加5-氧代戊酸甲酯(5.1毫摩爾)的四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)噭?dòng)2小時(shí)，用冰/10%鹽酸使之驟冷。加入乙醚，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。干燥過的有機(jī)萃取液經(jīng)濃縮，粗產(chǎn)品用快速色譜法(硅膠固定相，先后用10%乙酸乙酯/己烷，1%丙銅/二氯甲烷或單獨(dú)的二氯甲烷洗提)分離內(nèi)酯產(chǎn)物。
(b)5-(2-羧乙硫基)-5-(2-十二烷基苯基)戊酸將例17(c)化合物(0.5毫摩爾)，3-巰基丙酸(0.5毫升)和碘化鋅(0.5毫摩爾)在1，2-二氯乙烷(15毫升)中的混合物在室溫下攪動(dòng)3天。反應(yīng)混合物用冰水驟冷，用四氯化碳(85毫升)稀釋。分出的有機(jī)層用四氯化碳洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到期望的產(chǎn)品，為一種油，-logKB值5.5。
按分子式C26H42O4S分析，計(jì)算值C，69.29;H，9.39.實(shí)測(cè)值C，69.06;H，9.29.
例18制備5-(2-十二烷基苯基)-5-(1-甲基-5-羧基-2-咪唑硫基)戊酸將例17(a)化合物(0.51毫摩爾)和1-甲基-5-甲酯基-2-硫代咪唑(0.55毫摩爾)的混合物溶于15毫升三氟乙酸中，在室溫?cái)噭?dòng)18小時(shí)。反應(yīng)混合物蒸發(fā)后的殘余物分配在二氯甲烷和冰水中，水層分出后用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到5-(2-十二烷基苯基)-5-(1-甲基-5-甲酯基-2-咪唑硫基)戊酸。這一甲基酯中間體先用快速柱層析法(硅膠，30%乙酸乙酯/己烷和0.4%的甲酸洗提液)純化，再用10%氫氧化鈉(2毫升)和40%氫氧化鈉(5滴)在15毫升甲醇中室溫下水解18小時(shí)?；旌衔镉?N鹽酸酸化，二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到期望的產(chǎn)品，為一種油。-logKB值5.2。
按分子式C28H42N2O4S· 1/2 H2O分析，計(jì)算值C，65.72;H，8.47;N，5.47.實(shí)測(cè)值C，65.62;H，8.21;N，4.92。
例19制備2-(羧甲硫基)-2-(2-十一烷氧基苯基)乙酸(a)2-十一烷氧基苯甲醛在攪動(dòng)下往氫氧化鈉(10.0毫摩爾，預(yù)先用石油醚清洗過)在分子篩干燥過的二甲基甲酰胺(10毫升)的懸浮液中，滴加水楊醛(10.1毫摩爾)的二甲基甲酰胺溶液1毫升。反應(yīng)混合物中再加入溴代十一烷(10.0毫摩爾)，混合物在室溫和氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪動(dòng)16小時(shí)。用50毫升己烷提取反應(yīng)混合物，用10%的氫氧化鈉(2×50毫升)和飽和氯化鈉(50毫升)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂和活性炭干燥。蒸去易揮發(fā)物得到無色液體，經(jīng)快速色譜(硅膠，2%的乙酸乙酯/己烷為洗提液)純化得到所要的產(chǎn)品，是一種油。
按分子式C18H28O2分析，計(jì)算值C，78.21;H，10.21.實(shí)測(cè)值C，77.92;H，9.95.
(b)2-(羧甲硫基)-2-(2-十一烷氧基苯基)乙酸利用例1(d)-1(f)中的一般方法，將例19(a)化合物轉(zhuǎn)化為期望的產(chǎn)品。
按照上述一般方法，由適當(dāng)?shù)娜〈u基苯甲醛和適當(dāng)?shù)柠u代烷可制得下列化合物2-(羧甲硫基)-2-(2-壬氧基苯基)乙酸;
2-(羧甲硫基)-2-(5-甲氧基-2-十一烷氧基苯基)乙酸;
2-(羧甲硫基)-2-(5-溴-2-十一烷氧基苯基)乙酸;和2-(羧甲硫基)-2-(5-硝基-2-十一烷氧基苯基)乙酸。
2-(羧甲硫基)-2-(2-十一烷硫基苯基)乙酸是由2-十一烷硫基苯甲醛制備的。
例20烷氧基苯甲醛中間體的另一種制備方法(a)2-十一烷氧基苯甲醛將水楊醛(10.15毫摩爾)，溴代十一烷(10.3毫摩爾)和碳酸甲(11.7毫摩爾)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合物加熱到100℃保持1小時(shí)，然后冷卻。反應(yīng)混合物用己烷提取，用5%的氫氧化鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂和活性炭處理后，真空除去易揮發(fā)物，殘余物用快速色譜法純化得到期望的產(chǎn)品。
例21制備3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(1-十二炔-1-基)苯基〕丙酸(a)2-(1-十二炔-1-基)苯甲醛將2-溴苯甲醛(10.05毫摩爾)，1-十二炔(12.03毫摩爾)，碘化亞銅(0.11毫摩爾)和雙(三苯膦)鈀氯化物(0.20毫摩爾)在新蒸的三乙基胺(30毫升)中的混合物加熱迴流1小時(shí)，產(chǎn)生一種白色沉淀。反應(yīng)混合物冷卻并過濾。濾液減壓蒸發(fā)至干，溶于50毫升乙醚中，用50毫升鹽水洗滌。用無水硫酸鎂和活性炭處理后，將溶液蒸發(fā)得到一種暗色的油。此油經(jīng)快速色譜(2%乙醚/己烷)純化得到期望的產(chǎn)品。
(b)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(1-十二炔-1-基)苯基〕丙酸利用例13的一般方法，可將例21(a)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗漠a(chǎn)品。
例22
制備3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(6-苯基己氧基)苯基〕丙酸(a)2-(6-苯基己氧基)苯甲醛將6-苯基己酸(19.8毫摩爾)在分子篩干燥過的四氫呋喃中的溶液(5毫升)在0℃用乙硼烷的四氫呋喃溶液(30毫升，29.1毫摩爾)還原4小時(shí)得到6-苯基己醇。在冰冷卻的己醇(大約19.8毫摩爾)和四溴化碳(21.98毫摩爾)的二氯甲烷溶液中(50毫升)中加入三苯膦(22.30毫摩爾)二氯甲烷溶液(50毫升)，得到的溶液攪拌2.5小時(shí)。蒸去易揮發(fā)物，殘余物用乙醚(100毫升提取，冰中冷卻，過濾。濾液經(jīng)蒸發(fā)、蒸餾得到6-苯基溴己烷，為一種油。將該溴化物(8.00毫摩爾)和水楊醛(8.19毫摩爾)，碳酸鉀(9.33毫摩爾)的混合物的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液加熱到100℃，在此溫度保持1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后用己烷(50毫升)提取，用5%的氫氧化鈉(50毫升)和飽和氯化鈉(50毫升)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂和活性炭干燥，蒸發(fā)后得到一種無色油，用快速色譜(硅膠，5%乙酸乙酯/己烷洗提液)分離，得到所要的產(chǎn)品，是一種油。
按分子式C19H22O2分析，計(jì)算值C，80.82;H，7.85.實(shí)測(cè)值C，80.62;H，7.72.
(b)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(6-苯基己氧基)苯基〕丙酸利用例13的一般方法，可將例22(a)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗漠a(chǎn)品。
例23
制備3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(12，12，12-三氟十二烷基)苯基〕丙酸(a)2-(12，12，12-三氟十二烷基)苯甲醛按照例1(a)，(b)和(c)的步驟，使溴化12，12，12-三氟十二烷基鎂(由29.19毫摩爾的溴化12，12，12-三氟十二烷和25.71毫摩爾的鎂反應(yīng)制得)和2-(2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉(20.17毫摩爾)在四氫呋喃中反應(yīng)，生成2-〔2-(12，12，12-三氟十二烷基)苯基〕-4，4-二甲基噁唑啉。將此噁唑啉(14.39毫摩爾)轉(zhuǎn)變成碘甲烷的鹽，再用硼氫化鈉(13.43毫摩爾)還原生成的預(yù)期產(chǎn)品為一種油。
按分子式C19H27F3O分析，計(jì)算值C，69.49;H，8.29.實(shí)測(cè)值C，69.14;H，8.31.
〔溴代12，12，12-三氟十二烷是通過12-溴十二酸和過量的四氟化硫在125℃加壓下反應(yīng)10小時(shí)而制得的〕(b)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(12，12，12-三氟十二烷基)苯基〕丙酸利用例13的一般方法，例23(a)化合物可能變?yōu)樗漠a(chǎn)品。
例24制備3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-環(huán)己基辛基)苯基〕丙酸(a)2-(8-環(huán)己基辛基)苯甲醛在1-己炔(49.6毫摩爾)的含有痕量三苯甲烷的冰冷卻的新蒸四氫呋喃(50毫升)溶液中，滴加正丁基鋰的己烷溶液(49.5毫摩爾)。加料完成后約十分鐘時(shí)，加入分子篩干燥過的六甲基磷酰胺(57.5毫摩爾)，溶液攪動(dòng)10分鐘。加入2-環(huán)己基溴代乙烷的四氫呋喃(10毫升)溶液，反應(yīng)混合物攪拌約3小時(shí)。溫度也隨之升至室溫。混合物用100毫升乙醚提取，用水(3×100毫升)和氯化鈉溶液(100毫升)洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸干后留下一種油，經(jīng)閃蒸色譜純化得到1-環(huán)己基辛-3-炔。該化合物(20.8毫摩爾)在丙二胺中用氫化鉀(36.8毫摩爾)處理，得到同分異構(gòu)的8-環(huán)己基辛-1-炔，為一種油。將2-溴苯甲醛(12.59毫摩爾)，8-環(huán)己基辛-1-炔(14.87毫摩爾)，碘化亞銅(0.17毫摩爾)和雙(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)(0.26毫摩爾)在三乙基胺(35毫升)中的混合物在氬氣下迴流1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻，過濾，蒸發(fā)濾液。得到的殘?jiān)芙庥?00毫升乙醚中，用50毫升3N鹽酸和飽和氫化鈉溶液(50毫升)洗滌提取液，再用無水硫酸鎂和活性炭干燥，溶液經(jīng)過蒸發(fā)得到一種油，用快速色譜純化(2%乙醚/己烷)后得到2-(8-環(huán)己基-1-辛炔基)苯甲醛，是一種油。該苯甲醛(10.22毫摩爾)在乙酸乙酯中用10%的鈀-活性炭氫化，色譜(3%乙醚/己烷)分離后，得到預(yù)期產(chǎn)品，一種油。
按分子式C21H32O分析，計(jì)算值C，83.94;H，10.73.實(shí)測(cè)值C，82.70，82.53;H，10.49，10.68.
(b)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-環(huán)己基辛基)苯基〕丙酸利用例13的一般方法，將例24(a)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠谕漠a(chǎn)品。
例25制備3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(11-十二炔基)苯基〕丙酸(a)2-(11-十二炔基)苯甲醛將三甲基甲硅基乙炔(66.6毫摩爾)的四氫呋喃溶液(25毫升)冷至-15℃，在氬氣下滴加正丁基鋰(25.6毫升的2.6M的己烷溶液)。所得溶液攪拌15分鐘，加入25毫升六甲基磷酰胺。攪拌15分鐘后，溶液進(jìn)一步冷到-78℃，一次加入1，10-二溴癸烷(66.6毫摩爾)的四氫呋喃溶液150毫升。令反應(yīng)混合物升至室溫，然后倒入冰水/乙醚中。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，剩下的產(chǎn)品用閃蒸色譜純化(硅膠柱，用己烷洗脫)，得到12-三甲基甲硅基11-十二炔基溴化物。將該化合物(26.15毫摩爾)的四氫呋喃溶液(50毫升)加到鎂屑(22.35毫摩爾)上，在產(chǎn)生的格利雅試劑中加入2-(2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉(14.9毫摩爾)的四氫呋喃溶液(30毫升)。溶液在室溫和氬氣下攪動(dòng)18小時(shí)，冷卻，滴加氯化銨水溶液。反應(yīng)混合物用水和乙醚稀釋，有機(jī)層干燥蒸發(fā)后留下產(chǎn)物，經(jīng)快速色譜純化后得到2-(12-三甲基甲硅基11-十二炔基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉。將該化合物(7.36毫摩爾)的碘甲烷溶液(25毫升)迴流15小時(shí)。真空除去易揮發(fā)物，留下半固體狀態(tài)的2-(12-三甲基甲硅基11-十二炔基苯基)-3，4，4-三甲基噁唑啉的碘化物。在該化合物(6.96毫摩爾)的冷(0℃)的甲醇溶液(30毫升)中，分批加入硼氫化鈉(7.30毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用5%的氫氧化鈉溶液驟冷。產(chǎn)物用乙醚提取，干燥的提取液經(jīng)濃縮留下一種油，用50毫升丙酮將其溶解。加入鹽酸(10毫升，3N)，混合物在室溫?cái)噭?dòng)18小時(shí)，真空除去丙酮，殘余物分配于水和乙醚中，有機(jī)層經(jīng)干燥濃縮后得到產(chǎn)品，用快速色譜法純化后得到一種油，即2-(12-三甲基甲硅基11-十二炔基)苯甲醛。將該化合物(2.86毫摩爾)溶于10毫升甲醇中，在氬氣下，加入100毫克碳酸鉀?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時(shí)，真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷，溶液用5%的碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌，經(jīng)過干燥的溶液濃縮后得到預(yù)期的油狀產(chǎn)物2-(11-十二炔基)苯甲醛。
(b)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(11-十二炔基)苯基〕丙酸利用例13的一般方法，例25(a)化合物可被轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)期的產(chǎn)品。
例26制備4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-(四唑-5-基)戊酸。
(a)2-十二烷基苯甲酸二異丙基胺(14.1毫升，0.1摩爾)在四氫呋喃(200毫升)中的溶液在0℃用正丁基鋰(41.2毫升的2.43M的溶液，0.1摩爾)處理，攪拌5分鐘，制得含二異丙基酰胺鋰(0.1摩爾)的溶液。在此溶液中加入鄰位甲苯甲酸(6.8克，0.05摩爾)的四氫呋喃溶液50毫升。移去冰浴，將深紅色的溶液攪動(dòng)30分鐘。將該溶液慢慢吸移到-20℃的溴代十一烷(11.8克，0.05摩爾)的四氫呋喃溶液(50毫升)中。加料后移去冷浴，溶液攪拌30分鐘。加入少量水，減壓除去絕大部分四氫呋喃。殘余物倒入水中，用3N鹽酸酸化，乙醚萃取。干燥和蒸發(fā)后殘?jiān)靡译嬷亟Y(jié)晶，再用己烷重結(jié)晶，得到產(chǎn)品。
(b)2-十二烷基苯甲醇將例26(a)化合物(19.0克，66毫摩爾)的乙醚溶液(200毫升)，邊攪動(dòng)邊緩慢地加入到氫化鋁鋰(2.5克，66毫摩爾)和500毫升乙醚組成的0℃的漿液中。移去冰浴，連續(xù)攪拌2小時(shí)，小心地加入2.5毫升水，再加3.75毫升10%的氫氧化鈉溶液，和6.25毫升水。濾去固體，蒸發(fā)濾液，粗的殘余物用乙腈重結(jié)晶得到產(chǎn)品。
(c)2-十二烷基苯甲基腈將例26(b)化合物(11.7克，42毫摩爾)在300毫升二氯甲烷和5.1毫升吡啶(63毫摩爾)的混合物中的溶液在0℃用亞硫酰氯(7.5克，63毫摩爾)緩慢處理。移去冰浴，連續(xù)攪動(dòng)4小時(shí)。蒸去溶劑，殘余物用乙醚提取。將乙醚用水洗，干燥，蒸發(fā)后得到粗的2-十二烷基芐基氯。
這種粗的氯化物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，將該溶液加到氰化鉀(4.13克，63毫摩爾)的冷的二甲基甲酰胺(50毫升)懸浮液中。移去冰浴，連續(xù)地在23℃攪動(dòng)18小時(shí)和在95℃攪動(dòng)30分鐘。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用乙醚萃取。將萃取液用水洗，干燥，蒸發(fā)。殘余物用甲醇重結(jié)晶后得到產(chǎn)品。
(d)5-(2-十二烷基苯基)四唑?qū)⒗?6(c)化合物(4.0克，14毫摩爾)，疊氮化鈉(5.48克，84毫摩爾)和氯化銨(4.5克，83毫摩爾)在二甲基甲酰胺(50毫升)中組成的混合溶液在氬氣下，在135℃加熱3小時(shí)?；旌衔锢鋮s后倒入100毫升水中，用濃鹽酸酸化后，用乙醚徹底抽提。萃取物用水洗滌幾次，干燥和蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用乙腈重結(jié)晶，得到產(chǎn)品。
(e)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-(四唑-5-基)戊酸甲酯將二異丙胺(0.85毫升，6.1毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液在0℃時(shí)用正丁基鋰(6.1毫摩爾)處理。5分鐘后，加入例26(d)化合物(1.0克，3.05毫摩爾)的四氫呋喃溶液(5毫升)。將此深黃色溶液攪拌30分鐘，然后冷卻到-78℃。加入對(duì)-甲苯硫代磺酸2-羰甲氧基乙酯(0.84克，3.05毫摩爾)的四氫呋喃溶液(5毫升)中。將溶液溫?zé)岬?3℃，攪拌30分鐘后倒入100毫升水中?；旌衔镉?N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和1N鹽酸洗滌，干燥，蒸發(fā)，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠色譜分離，用己烷乙酸乙酯，7∶3，洗脫得到產(chǎn)品。
上面使用的對(duì)-甲苯硫代磺酸2-甲酯基乙酯是通過下述方法制得的二-2-甲酯基乙基二硫化物(6.66克，28毫摩爾)的丙酮溶液(200毫升)和硝酸銀(4.76克，28毫摩爾)的水溶液(20毫升)反應(yīng)后，再和對(duì)甲苯亞磺酸鈉(6.0克，28毫摩爾)的溫水溶液(60毫升)反應(yīng)。攪動(dòng)1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過濾。濾液經(jīng)濃縮和乙酸乙酯提取。提取物用水洗，干燥，蒸發(fā)，得到預(yù)期的硫代磺酸鹽。
(f)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-(四唑-5-基)戊酸用6毫升水將例26(e)中制得的酯(120毫克，0.27毫摩爾)的甲醇溶液(3毫升)稀釋。在得到的懸浮液中加入10%的氫氧化鈉溶液(0.5毫升)，得到的透明溶液在23℃攪拌11小時(shí)。加入5毫升水，此溶液用3N鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取。萃取物經(jīng)干燥、蒸發(fā)。粗產(chǎn)品在硅膠上層離，以乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為50∶50∶0.5的溶液洗脫，得到產(chǎn)品，核磁共振譜和質(zhì)譜數(shù)據(jù)肯定了它的結(jié)構(gòu)。
例27制備4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-酰胺基戊酸(a)2-(2-十二烷基苯基)乙酸將例26(c)化合物(5.4克，19毫摩爾)和氫氧化鈉(4.0克，0.1摩爾)在20毫升水中和60毫升乙醇中的溶液迴流8小時(shí)。加入100毫升水，過濾此混合物。濾液用3N鹽酸酸化，生成的固體提取到乙酸乙酯中，將萃取物干燥，蒸發(fā)后得到產(chǎn)品。
(b)2-(2-甲酯基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸二異丙基胺(4.6毫升，33毫摩爾)的四氫呋喃溶液(40毫升)在-20℃用正丁基鋰(36毫摩爾)處理。5分鐘后，溫度升至0℃，加入例27(a)化合物(5.0克，16.4毫摩爾)在10毫升四氫呋喃和5毫升六甲基磷酰胺的溶液。攪拌1小時(shí)后，將此溶液在-78℃慢慢加入到對(duì)甲基硫代磺酸2-甲酯基乙酯(5.98克，16.4毫摩爾)的四氫呋喃溶液(30毫升)中。30分鐘后，于該冷的反應(yīng)混合物中加入200毫升水。溫度升到23℃，用3N鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取。萃取物用水和1N鹽酸洗滌，干燥，蒸發(fā)。粗的殘余物在硅膠上層析，用己烷∶乙酸丁酯∶乙酸為80∶19.5∶0.5的混合溶液洗脫，得到油狀產(chǎn)品。
(c)2-(2-甲酯基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酰氯將例27(b)化合物(500毫克，1.18毫摩爾)的二氯甲烷溶液(15毫升)在室溫和氬氣下攪拌，加入草酰氯(0.114毫升，1.3毫摩爾)，再加入吡啶(0.01毫升，0.12毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，除去溶劑得到產(chǎn)品。
(d)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-酰胺基戊酸甲酯例27(c)化合物(330毫克，0.75毫摩爾)在冰浴中和氬氣下，邊攪動(dòng)邊加入2毫升濃氫氧化銨，混合物攪動(dòng)15分鐘。反應(yīng)混合物用水洗釋，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)，得到產(chǎn)物。
(e)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-酰胺基戊酸將例27(d)化合物(256毫克，0.61毫摩爾)溶于甲醇中，并在0℃和氬氣下攪拌。滴加1N氫氧化鈉溶液(1.8毫升，1.8毫摩爾)，移去冰浴，混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。蒸去甲醇，殘余物在冰浴中冷卻，用稀鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，過濾，蒸發(fā)，粗產(chǎn)品經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到產(chǎn)品。熔點(diǎn)99～100.5℃，-logKB值5.1。
按分子式C23H37NO3S分析，計(jì)算值C，67.77;H，9.15;
例28制備2-(2-十二烷基苯基)-5-磺基-3-硫雜戊酸(a)2-(2-十二烷基苯基)-5-磺基-3-硫雜戊酸甲酯將例1(e)化合物(0.75克，2.13毫摩爾)在氬氣下溶于5毫升二氯甲烷中，加入三乙基胺(0.41毫升，2.98毫摩爾)，再加入硫乙基磺酸鈉(0.49克，2.98毫摩爾)。加入二甲基甲酰胺(7毫升)，混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的3N鹽酸/乙酸乙酯中，分出的有機(jī)層用水洗至PH顯中性，再用氯化鈉溶液洗滌，干燥和濃縮后得到產(chǎn)品。
(b)2-(2-十二烷基苯基)-5-磺基-3-硫雜戊酸將例28(a)化合物(0.37克，0.8毫摩爾)溶于4毫升甲醇中，滴加氫氧化鈉溶液(0.128克溶于1.5毫升水)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，真空除去甲醇，含水的殘余物經(jīng)快速色譜分離(50∶50的乙腈/水為洗提液)。真空除去乙腈，冷凍干燥除去水，留下白色固體，即為所期望的產(chǎn)品，為含水二鈉鹽，-LogKB值5.8。
按分子式C22H34O5S2·Na2·3/4H2O分析，計(jì)算值C，52.62;H，7.13。實(shí)測(cè)值C，52.41;H，7.09。
例29制備2-(2-十二烷基苯基)-4-羧基-3-硫雜己二酸(a)5-甲酯基-5-(2-十二烷基苯基)-3-羧基-4-硫雜戊酸將例1(e)化合物(0.99克，2.8毫摩爾)溶于10毫升二甲基甲酰胺中，加入三乙基胺(2.2毫升，15.8毫摩爾)，再加入2-硫代丁二酸(0.59克，3.94毫摩爾)。大約10分鐘后，再加入1毫升三乙基胺和10毫升二甲基甲酰胺在室溫和氬氣下持續(xù)攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的10%鹽酸/乙酸乙酯中，分層。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到產(chǎn)品，是兩種空間異構(gòu)體的混合物。
(b)2-(2-十二烷基苯基)-4-羧基-3-硫雜己二酸將例29(a)化合物(1.3克，2.995毫摩爾)溶于15毫升甲醇中，邊攪拌，邊逐滴加入氫氧化鈉(0.72克于3毫升水中)。混合物攪動(dòng)48小時(shí)，溫?zé)岬?5℃保持3小時(shí)，再攪動(dòng)24小時(shí)。真空除去甲醇，殘余物溶于乙酸乙酯/稀鹽酸中。有機(jī)層用水和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮后得到殘余的油。該油用快速色譜(硅膠柱，用15-25%乙酸乙酯/己烷/0.5%甲酸洗脫)分離得到產(chǎn)物，熔點(diǎn)85-89℃，-logKB值5.8。
按分子式C24H36O6S分析，計(jì)算值C，63.69;H，8.02。實(shí)測(cè)值C，63.54;H，8.02。
例30制備2-(2-胺磺酰乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸(a)2-(2-氯磺酰乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯將例28(a)化合物(1克，2.18毫摩爾)溶于5毫升二甲基甲酰胺中，滴加亞硫酰氯(0.19毫升，2.62毫摩爾)的二甲基甲酰胺溶液(1毫升)?；旌衔镌?℃保持1小時(shí)，再在-15℃冷凍18小時(shí)。反應(yīng)混合物熱至0℃，再加入0.1毫升亞硫酰氯，在0℃持續(xù)攪動(dòng)1小時(shí)?；旌衔锏谷氡?乙酸乙酯中，有機(jī)層用水和氯化鈉溶液洗滌，然后干燥和濃縮。殘余物進(jìn)行快速色譜分離(硅膠柱，用1-2%乙酸乙酯/己烷/0.5%甲酸洗脫)，得到的產(chǎn)品為一種油。
(b)2-(2-磺胺乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯將例30(a)化合物(0.29克，0.609毫摩爾)冷凍于冰/甲醇中，加入冰冷的氫氧化銨3毫升?；旌衔飻噭?dòng)1分鐘，用乙酸乙酯稀釋，然后加入水。有機(jī)層用水和氯化鈉溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥，濃縮得到一種油。該油經(jīng)快速色譜分離(硅膠柱，25%乙酸乙酯/己烷/0.5%甲酸為洗脫液)得到一種油狀產(chǎn)品。
(c)2-(2-磺胺乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸將例30(b)化合物(154.5毫克，0.3375毫摩爾)溶于1毫升甲醇中，冷至0℃，滴加氫氧化鈉水溶液(4.1毫克，1.0125毫摩爾，4毫升水)?；旌衔镌?℃保持15分鐘，再在室溫下攪動(dòng)72小時(shí)。真空除去甲醇，殘余物用稀鹽酸/乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物在己烷中研磨，得到固體產(chǎn)品，熔點(diǎn)56-58℃，-logKB值5.1。
按分子式C22H37NO4S2分析，計(jì)算值C，59.56;H，8.41;N，3.16。實(shí)測(cè)值C，59.66;H，8.38;N，3.02。
例31制備3-(S-谷胱甘肽基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸將3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-3-羥基丙酸(85毫克，0.24毫摩爾，由例13(a)化合物水解產(chǎn)生)在氬氣下溶于7毫升二氯甲烷中，溶液冷至0℃。加入谷胱甘肽(88毫克，0.288毫摩爾)，然后在此冰冷的懸浮液中逐滴加入14毫升三氟乙酸?；旌衔镌?℃攪拌2小時(shí)，在0℃真空濃縮。將殘余物再溶解于10毫升三氟乙酸中，在室溫下攪動(dòng)18小時(shí)。真空除去酸后，殘余物與二氯甲烷共沸。粗產(chǎn)品溶于0.3M碳酸鉀溶液中(29毫升)在反相支持劑上進(jìn)行色譜分離，用30%乙腈/水洗脫。真空除去乙腈，冷凍干燥除水，剩下白色固體即為預(yù)期產(chǎn)品(含有結(jié)晶水的三鉀鹽)。-logKB值5.4。
按分子式C33H42N3O8SK31.5H2O分析，計(jì)算值C，50.49;H，5.78;N，5.35。實(shí)測(cè)值C，50.40;H，5.92;N，5.27。
例32制備3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酸和3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酰胺(a)3-(2-十二烷基苯基)丙烯酸乙酯將例1(c)化合物(3.3克，12毫摩爾)和(羰乙氧基亞甲基)三苯基磷烷(4.6克，13.2毫摩爾)共同溶于50毫升甲苯中，在氬氣下攪拌并加熱迴流75分鐘。蒸去溶劑，殘余物進(jìn)行快速色譜分離(200克硅膠，4%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到的產(chǎn)品為無色透明的油。
(b)3-(2-十二烷基苯基)丙-2-烯-1-醇將例32(a)化合物(4.0克，11.6毫摩爾)溶于50毫升甲苯中，在氬氣下攪拌。二異丁基氫化鋁(16.7毫升的1.5M甲苯溶液，25毫摩爾)用15分鐘時(shí)間滴加到上述溶液中。最高溫度是41℃。再攪拌15分鐘后，向反應(yīng)混合物中再仔細(xì)地滴加甲醇(2.9毫升，70毫摩爾)，再加水(1.35毫升，75毫摩爾)。然后加入100毫升乙酸乙酯?；旌衔飻噭?dòng)15分鐘，其間有沉淀生成。過濾，蒸發(fā)濾液后得到粗產(chǎn)品，經(jīng)快速色譜分離(200克硅膠，15%乙酸乙酯/己烷為洗提液)得到產(chǎn)品。
(c)3-(2-十二烷基苯基)-2，3-環(huán)氧丙-1-醇將例32(b)化合物(3.3克，10.9毫摩爾)溶于100毫升二氯甲烷中，在室溫和氬氣下攪動(dòng)。加入30毫升0.5N的碳酸氫鈉溶液，再用45分鐘時(shí)間分批加入間氯過苯甲酸(85%)(2.21克，10.9毫摩爾)。再攪動(dòng)30分鐘后，兩相分開，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物用快速色譜(200克硅膠，15%乙酸乙酯/己烷為洗脫液)分離，得到產(chǎn)品為一種無色透明的油。
(d)3-(2-甲酯基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙-1，2-二醇將例32(c)化合物(2.94克，9.24毫摩爾)溶于含有2%三乙基胺的甲醇(15毫升)中。在室溫和氬氣下攪拌。將巰基丙酸甲酯(1.72毫升，15.2毫摩爾)和三乙基胺(3.83毫升，27.5毫摩爾)溶于15毫升甲醇，并將此溶液用10分鐘時(shí)間滴加到上述溶液中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后蒸去溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜分離(硅膠，20%乙酸乙酯/己烷為洗脫液)得到產(chǎn)品。
(e)2-(2-羰甲氧基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙醛將例32(d)化合物(3克，6.84毫摩爾)溶于13毫升乙醚中，使用水浴在室溫?cái)噭?dòng)。將138毫升的高碘酸在乙醚中的飽和溶液一次加入。混合物攪動(dòng)2分鐘，反應(yīng)混合物立即用快速色譜分離(250克硅膠，8%乙酸乙酯/己烷為洗脫液)得到產(chǎn)品。
(f)3-(2-羰甲氧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酸甲酯和3-(2-羰甲氧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酰胺將例32(e)化合物(2.5克，6.16毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)中，在0℃氬氣下攪動(dòng)。先后加入碘化鋅(200毫克，0.63毫摩爾)和氰化三甲基甲硅烷(0.89毫升，6.45毫摩爾)。移去冰浴，混合物再在室溫?cái)噭?dòng)1小時(shí)。蒸去溶劑，加入甲醇(25毫升)，混合物在冰浴中冷卻，向溶液中通入過量的氯化氫。移去冰浴，混合物在室溫?cái)噭?dòng)18小時(shí)。加入水，混合物攪動(dòng)2小時(shí)。蒸去溶劑，殘余物進(jìn)行快速色譜分離(硅膠，15-50%乙酸乙酯/己烷為洗脫液)得到赤-3-(2-羰甲氧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酸甲酯;蘇-3-(2-甲酯基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酸甲酯;赤-3-(2-羰甲氧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酰胺;和蘇-3-(2-甲酯基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酰胺。
(g)蘇-3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酸將例32(f)中的蘇式丙酸酯(550毫克，1.18毫摩爾)溶于15毫升甲醇中，在0℃氬氣下攪動(dòng)。滴加IN氫氧化鈉溶液(4.5毫升，4.5毫摩爾)。移去冰浴，混合物攪動(dòng)18小時(shí)。除去溶劑，含水殘余物用稀鹽酸在0℃酸化。用乙酸乙酯萃取，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到純品，熔點(diǎn)73.5-75℃，-logKB值6.1。
按分子式C24H38O5S分析，計(jì)算值C，65.72;H，8.79。實(shí)測(cè)值C，65.33;H，8.68。
(h)赤-3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酸將例32(f)中的赤式丙酸酯(205毫克，0.44毫摩爾)溶于7毫升甲醇中，在冰浴中氬氣下攪動(dòng)。滴加IN氫氧化鈉溶液(1.75毫升，1.75毫摩爾)。移去冰浴，混合物攪動(dòng)18小時(shí)。蒸去甲醇，殘余物在冰浴中冷卻，用稀鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品，熔點(diǎn)67.5-69℃。
按分子式C24H38O5S分析，計(jì)算值C，65.72;H，8.73。實(shí)測(cè)值C，65.71;H，8.83。
(i)蘇-3-(2-羧乙硫基-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酰胺將例32(f)中蘇式丙酰胺(230毫克，0.51毫摩爾)溶于5毫升甲醇中，在冰浴中氬氣下攪動(dòng)。滴加IN氫氧化鈉溶液(0.6毫升，0.6毫摩爾)。移去冰浴，將混合物在室溫?cái)噭?dòng)18小時(shí)。蒸去甲醇，殘余物在0℃用稀鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到產(chǎn)品，熔點(diǎn)97.5-102℃，-logKB值5.3。
按分子式C24H39NO4S分析，計(jì)算值C，65.87;H，8.98;N，3.20。實(shí)測(cè)值C，65.55;H，8.66;N，3.11。
(j)赤-3-(2-羧乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)-2-羥基丙酰胺將例32(f)中的赤式丙酰胺(210毫克，0.47毫摩爾)溶于5毫升甲醇中，在冰浴中氬氣下攪動(dòng)。滴加IN氫氧化鈉溶液(0.6毫升，0.6毫摩爾)。移去冰浴，混合物在室溫?cái)噭?dòng)18小時(shí)。蒸去甲醇，剩余物用冰浴冷卻，用稀鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到產(chǎn)品，熔點(diǎn)99-100.5℃，-logKB值5.5。
按分子式C24H39NO4S分析，計(jì)算值C，65.87;H，8.98;N，3.20。實(shí)測(cè)值C，66.01;H，9.02;N，3.25。本例中赤＝2S，3R和2R，3S外消旋物，而蘇＝2R，3R和2S，3S外消旋物。
例33制備4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-6-(四唑-5-基)己酸(a)2-(四唑-5-基)-2-(2-十二烷基苯甲酰基)乙酸乙酯將異-丙基環(huán)己胺(4.6毫升，28毫摩爾)在四氫呋喃(25毫升)中的溶液在-20℃時(shí)用正丁基鋰的2.12M的己烷溶液(13.2毫升，28毫摩爾)處理，攪動(dòng)30分鐘以后，將溶液冷至-78℃，加入2-(四唑-5-基)乙酸乙酯(2.17克，14毫摩爾)在5毫升四氫呋喃和5毫升六乙基磷酰胺中的溶液。溫度升至-20℃，溶液攪動(dòng)1小時(shí)。
2-十二烷基苯甲酰氯是由2-十二烷基苯甲酸(4.06克，14毫摩爾)和過量的亞硫酰氯在二氯甲烷中和在23℃下反應(yīng)1小時(shí)制得的。蒸發(fā)溶劑以后，不必純化該酰氯即可使用。該酰氯的四氫呋喃溶液(15毫升)加入到上面制得的冷的二價(jià)陰離子溶液中，接著加入2.12M正丁基鋰(6.6毫升)。溶液升至-20℃，攪動(dòng)1小時(shí)，倒入冷的IN鹽酸中。混合物用乙醚萃取。萃取物用水洗滌，干燥和蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用乙腈重結(jié)晶。
(b)α-(四唑-5-基)-2-十二烷基乙酰苯酮將例33(a)化合物(3.5克，8.2毫摩爾)的乙酸溶液(12毫升)和濃鹽酸(12毫升)一起迴流4小時(shí)，冷卻并用50毫升水稀釋以后，濾出固體，用水洗之。將此固體溶于氯仿，水洗，干燥，蒸發(fā)后得到產(chǎn)品。
(c)α-(5-四唑基甲基)-2-十二烷基苯甲醇將例33(b)化合物(2.24克，6.3毫摩爾)溶于20毫升乙醇中，用過量的硼氫化鈉處理，在23℃攪動(dòng)4小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水里，酸化并用乙醚和乙酸乙酯的混合物萃取。萃取物經(jīng)水洗，干燥和蒸發(fā)。殘余物在硅膠上做色譜分離，用氯仿洗去雜質(zhì)，再用乙酸乙酯和氯仿混合液(4∶6)洗脫，得到產(chǎn)品。
(d)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-6-(四唑-5-基)己酸甲酯將例33(c)化合物(0.3克，0.84毫摩爾)的三氟乙酸(5毫升)溶液和巰基丙酸甲酯(0.5毫升)一起加熱，在70℃保持20分鐘，然后徹底蒸發(fā)。殘余物在硅膠上色譜分離，首先用氯仿洗脫以除去雜質(zhì)。再用乙酸乙酯和氯仿1∶1的混合液洗脫，得到產(chǎn)品。
(e)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-6-(四唑-5-基)己酸將例33(d)化合物(200毫克，0.44毫摩爾)和5毫升甲醇，10毫升水組成的混合液攪拌下用1.5毫升10%的氫氧化鈉溶液處理，加熱到55℃保持9.5分鐘。將溶液冷卻，酸化，乙酸乙酯萃取。萃取物經(jīng)干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上色譜分離，乙酸乙酯和己烷(3∶1)的混合物洗脫得到產(chǎn)品。核磁共振譜和質(zhì)譜數(shù)據(jù)證實(shí)了它的結(jié)構(gòu)。
例34制備2-(2-氰乙硫基)-2-(2-+二烷基苯基)乙酸(a)2-(2-氰乙硫基)-2-(2-+二烷基苯基)乙酸甲酯在例1(e)化合物(704毫克，2毫摩爾)和3-巰基丙腈(232毫克，2.66毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三乙基胺(3毫摩爾)，混合物在室溫?cái)噭?dòng)48小時(shí)。反應(yīng)混合物用水，5%碳酸鉀溶液和水洗滌，干燥，過濾和濃縮后得到油狀產(chǎn)品。
(b)2-(2-氰乙硫基)-2-(2-+二烷基苯基)乙酸例34(a)化合物(0.3克，0.81毫摩爾)的5毫升甲醇溶液和碳酸鉀水溶液(5毫升，3M)一起在室溫下攪動(dòng)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空濃縮，再溶于水。水溶液用乙酸乙酯萃取，酸化，用乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥和濃縮后得到產(chǎn)品，-logKB值5.4。
按分子式C23H35NO2S分析，計(jì)算值C，70.90;H，9.05;N，3.59。實(shí)測(cè)值C，70.15;H，9.08;N，3.90。
例35制備3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羥基丙酸(a)3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯將例7(a)化合物(2.94克，10毫摩爾)溶于25毫升乙醚中，溶液在0℃、氬氣下攪動(dòng)。加入氯乙酸甲酯(1.32毫升，15毫摩爾)，再加入甲醇鈉(810毫克，15毫摩爾)?；旌衔镌诒囟葦噭?dòng)2.5小時(shí)。加入少量水，分出乙醚相，用無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物在180克硅膠上進(jìn)行快速，色譜分離用5-30%的乙酸乙酯/己烷洗脫得到產(chǎn)品。
(b)3-(2-甲酯基乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羥基丙酸甲酯將例35(a)化合物(1.2克，3.28毫摩爾)溶于含2%三乙基胺的甲醇(20毫升)中，並在室溫和氬氣下攪動(dòng)。將3-巰基丙酸甲酯(0.623毫升，5.45毫摩爾)和三乙基胺(1.45毫升，9.84毫摩爾)溶于15毫升甲醇，將此溶液滴加到上述溶液中。將混合物攪動(dòng)18小時(shí)。蒸去溶劑，殘余物用20%的乙酸乙酯/己烷洗提，得到的是一個(gè)混合物，即預(yù)期的產(chǎn)品及其區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)2-(2-甲酯基乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-3-羥基丙酸甲酯。該混合物在100克中性氧化鋁上再進(jìn)行色譜分離，得到預(yù)期產(chǎn)品。
(c)赤-3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羥基丙酸例35(b)中預(yù)期的產(chǎn)品(320毫克，0.66毫摩爾)溶于10毫升甲醇，在氬氣和冰浴溫度下攪動(dòng)。滴加1N氫氧化鈉溶液(2.5毫升，2.5毫摩爾)，移去冰浴，混合物在室溫?cái)噭?dòng)2.5小時(shí)，然后冷凍18小時(shí)。再在室溫?cái)噭?dòng)1小時(shí)以后，蒸去甲醇，殘余物用水稀釋，用稀鹽酸將pH調(diào)到3.5。用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品。在20克硅膠上經(jīng)快速層析用30∶70∶0.5的乙酸乙酯∶己烷∶甲酸洗脫得到游離酸產(chǎn)品。
該酸(230毫克，0.5毫摩爾)在氬氣保護(hù)下，用碳酸鉀(276毫克，2.0毫摩爾)水溶液(5毫升)處理，同時(shí)在冰浴中攪動(dòng)。將混合物在0℃攪動(dòng)10分鐘，然后在C18柱上脫鹽，用大約6倍于柱體積的水除去鹽和過量的碳酸鉀。產(chǎn)品再用1∶1的乙腈和水洗脫，將溶劑蒸發(fā)，含水殘余物經(jīng)冷凍干燥后得到帶水的二鉀鹽。
按分子式C26H34O5S分析，計(jì)算值C，56.49;H，6.20;S，5.80。實(shí)測(cè)值C，56.12;H，6.47;S，5.51。
同樣地，按照例7(b)的步驟使3-溴苯甲醛與1-苯基辛-1，7-二炔反應(yīng)生成3-(a-苯基-1，7-辛二炔基)苯甲醛，進(jìn)一步還原得到3-(8-苯基辛基)苯甲醛，后者再按照例35(a)，(b)和(c)步驟反應(yīng)生成3-(2-羧乙硫基)-3-〔3-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羥基丙酸的含水二鉀鹽，是其異構(gòu)體混合物，其-logKB值6.2。
按分子式C26H32O5S·K22 1/4 H2O分析，計(jì)算值C，54.28;H，6.39.實(shí)測(cè)值C，54.05;H，6.14。
例36分析3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羥基丙酸方法Ⅰ例35(b)中的外消旋二甲酯(28.0克，0.0576摩爾)溶于500毫升吡啶中在氬氣下，-5℃，用10分鐘的時(shí)間，用N-三氯乙氧基羰基-L-脯氨酸(89.0克，0.288摩爾)的酰氯在500毫升吡啶中的懸浮液處理。產(chǎn)生的黃色溶液升到25℃并攪動(dòng)12小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮和色譜分離(15千克硅膠，25∶75的乙酸乙酯∶己烷為洗脫液)得到43.7克的脯胺酰基非對(duì)映異構(gòu)體的1∶1的混合物。在15千克硅膠上層析，用1∶99的乙酸乙酯∶1，2-二氯乙烷為洗脫液，得到19.2克(88%)的預(yù)期的2S，3R非對(duì)映異物體;[α]24℃D＝-58.6°(C＝4，CHCl3)將200毫升0.75N的氫氧化鋰水溶液在0℃，用10分鐘時(shí)間，加入到攪動(dòng)著的2S，3R脯氨?；?120克，0.025摩爾)的600毫升1，2-二甲氧基乙烷溶液中。在0℃攪動(dòng)4小時(shí)后，反應(yīng)混合物用冰醋酸酸化到pH6，濃縮除去1，2-二甲氧基乙烷。將此水溶液冷至5℃，用3N鹽酸酸化到pH3，用乙酸乙酯萃取。干燥過的乙酸乙酯溶液經(jīng)濃縮和色譜分離(650克硅膠，50∶50∶1的乙酸乙酯∶己烷∶甲酸為洗脫液)，進(jìn)一步色譜分離是在350克十八烷基甲硅基硅膠上，用80∶20∶1的甲醇∶水∶乙酸為洗脫液，得到8.0克(70%)的預(yù)期的2(S)-羥基-3(R)-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸，-logKB值8.5;〔α〕24℃D＝-41.1°(C＝1，CHCl3)方法Ⅱ?qū)⒗?5(c)的外消旋二酸(63.5克，0.138摩爾)的異丙醇溶液(700毫升)，在25℃用(R)-4-溴-α-苯乙胺(57.1克，0.286摩爾)的200毫升異丙醇溶液處理。所得溶液攪動(dòng)3小時(shí)，產(chǎn)生2S，3R二胺鹽結(jié)晶。將此懸浮物冷至5℃，過濾，用乙醇將此鹽重結(jié)晶兩次，得到37.7克(72%)的2S，3R二胺鹽;熔點(diǎn)146-147℃;〔α〕24℃D＝-15.8°(C＝1，CH3OH)。
該二胺鹽(37.7克，0.0497摩爾)分批加入到400毫升0.5N的冷鹽酸中。混合物用乙酸乙酯萃取，此乙酸乙酯溶液用0.5N鹽酸洗滌3次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，得到19.5克(97%)的預(yù)期的2(S)-羥基-3(R)-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;〔α〕24℃D＝-40.8°(C＝1，CHCl3)。
例372(S)-羥基-3(R)-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸，二精胺酸鹽2(S)-羥基-3(R)-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸(0.58克，1.27毫摩爾)的200毫升甲醇溶液用無水精氨酸(0.441克，2.53毫摩爾)處理。該混合物加熱至完全形成溶液，蒸去溶劑。殘余物在丙酮中研磨。過濾，真空干燥后得到二精氨酸鹽(0.98克，96%)，是一種自由流動(dòng)的白色固體，熔點(diǎn)172-176℃。
例382(S)-羥基-3(R)-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸，二鈉鹽。
2(S)-羥基-3(R)-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸(3.18克，6.94毫摩爾)溶于40毫升乙醇和0.4毫升水的混合溶劑中，通過微孔過濾器(0.45毫米)。濾液用氫氧化鈉(0.556克，13.9毫摩爾)的27毫升乙醇溶液處理。將沉淀出的固體過濾，用乙醇洗滌，在23℃真空中干燥4小時(shí)，在60℃真空中干燥3小時(shí)，產(chǎn)生的二鈉鹽是一種自由流動(dòng)的白色粉末，3.12克(89.7%)，熔點(diǎn)＞220℃。
按分子式C26H33O5S·2Na·1/10 C2H5OH分析，計(jì)算值C，61.54;H，6.48;S，6.32。實(shí)測(cè)值C，61.47;H，6.50;S，6.33。
例39制備2-羥基-3-(2-羧乙硫基)-3-(2-+-烷氧基苯基)丙酸(a)2-+-烷氧基-5-甲氧基苯甲醛將2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(10克，65.7毫摩爾)溶于100毫升分子篩干燥過的二甲基甲酰胺中，在此溶液中加入新磨碎的碳酸鉀(10克，72.3毫摩爾)和溴代十一烷(15毫升，67.3毫摩爾)。反應(yīng)混合物在100℃攪動(dòng)1小時(shí)，冷至室溫，然后倒入冰冷的水/己烷中。分為兩層，有機(jī)萃取物用冰冷卻的5%氫氧化鈉溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，用活性炭處理，真空濃縮。生成的黃色固體從己烷中重結(jié)晶，得到16.2克(80%)的白色固體產(chǎn)品。
(b)2-+-烷氧基-5-羥基苯甲醛2-+-烷氧基-5-甲氧基苯甲醛(16.2克，52.9毫摩爾)的100毫升甲磺酸溶液在室溫用L-甲硫氨酸(16克，0.1057摩爾)處理48小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用冰冷卻的水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)萃取物用無水硫酸鎂干燥，活性炭處理，真空除去溶劑。生成的固體用己烷重結(jié)晶兩次，得到7.7克(50%)的白色固體產(chǎn)品，熔點(diǎn)66-67℃。
按分子式C18H28O3分析，計(jì)算值C，73.93;H，9.65.實(shí)測(cè)值C，73.64;H，9.56。
(C)2-羥基-3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(+-烷氧基-5-羥基苯基〕丙酸按照例35(a)-(c)的步驟，利用2-+-烷氧基-5-羥基苯甲醛作為反應(yīng)物，可以得到產(chǎn)品。
按分子式C23H36O7S分析，計(jì)算值C，60.50;H，7.95。實(shí)測(cè)值C，60.85;H，8.12。
類似地，利用例19(a)的2-+-烷基苯甲醛，按照例35(a)-(c)的步驟，可以制得2-羥基-3-(2-羧乙硫基)-3-(2-+-烷基苯基)丙酸，是一種二鉀鹽，-logKB值7.2。
按分子式C23H34O6SK2分析，計(jì)算值C，53.46;H，6.63;S，6.20。實(shí)測(cè)值C，53.22;H，6.74;S，6.02。
例40制備2-羥基-3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(10-+-烷氧基)苯基〕丙酸將四溴化碳(40.5克，0.1224毫摩爾)一次加入到冰冷卻的11-羥基+-炔(10克，59.4毫摩爾)的400毫升二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物在0℃攪動(dòng)5分鐘，加入三苯膦(29.43克，0.1122摩爾)。使反應(yīng)在0℃再保持15分鐘，室溫?cái)噭?dòng)3小時(shí)。真空除去二氯甲烷，殘余物用己烷處理，合並的有機(jī)萃取物並在真空中濃縮。粗產(chǎn)品用快速色譜純化，用直鏈己烷為洗脫液，得到7.2克(52%)的11-溴代+-炔，是一種無色油。按照例20和39(a)的步驟，使水楊醛，11-溴代+-炔和碳酸鉀在二甲基甲酰胺中的混合物進(jìn)行反應(yīng)，得到2-(10-+-炔氧基)苯甲醛。
按照例35(a)-(c)的步驟，從2-(10-+-炔氧基)苯甲醛可制得產(chǎn)品，是二鉀鹽形式，-logKB值6.7。
按分子式C33H30O6S·K2分析，計(jì)算值C，53.88;H，5.90;S，6.25。實(shí)測(cè)值C，54.23;H，5.94;S，5.92例41制備3-(2-羧基乙硫基)-3-(2-+二烷基苯基)-2-甲氧基丙酸(a)2-甲氧基-3-羥基-3-(2-+二烷基苯基)丙酸甲酯。
取二-異-丙胺(0.77毫升，5毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液，在-78℃和氬氣氣氛中加入正丁基鋰(2.1毫升，5.5毫摩爾)。15分鐘后，邊攪動(dòng)邊滴加甲氧基乙酸甲酯(0.52克，5毫摩爾)的四氫呋喃(2毫升)溶液。得到的稀醇化物溶液在-78℃攪動(dòng)45分鐘。加入2-+二烷基苯甲醛(1.65克，6毫摩爾)的四氫呋喃(2毫升)溶液。產(chǎn)生的淺藍(lán)色混合物在1.5小時(shí)后變成懸浮液。反應(yīng)混合物用飽和的氯化銨溶液驟冷，用乙醚和冰水稀釋。水相用乙醚萃取，合並的有機(jī)萃取物用飽和的氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到產(chǎn)品，產(chǎn)品用快速柱層析純化(硅膠，15%乙酸乙酯/己烷)，收集洗脫的有關(guān)部分，得到620毫克(33%)產(chǎn)品。
(b)3-(2-羧乙硫基)-3-(2-+二烷基苯基)-2-甲氧基丙酸。
將2-甲氧基-3-羥基-3-(2-+二烷基苯基)丙酸甲酯0.45克，1.2毫摩爾)在0℃和氬氣下一次加入到三氟乙酸(10毫升)和3-巰基丙酸(1毫升，0.01摩爾)的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)噭?dòng)18小時(shí)，蒸發(fā)。殘余物用80毫升四氯化碳提取，用水徹底洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到一甲基酯。該酯在2毫升10%氫氧化鈉溶液和15毫升甲醇中在室溫水解18小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物用冷水稀釋，用3N鹽酸中和到pH3。將酸性的水相用醚萃取，合並的萃取物用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品。產(chǎn)品用快速柱層析純化(硅膠，20%的乙酸乙酯己烷溶液(含有0.3%甲酸)，相應(yīng)級(jí)分收集一起得到165毫克(30%)的異物體混合物，-logKB值7.5。
按分子式C25H40O5S分析，計(jì)算值C，66.34;H，8.91;S，7.08。實(shí)測(cè)值C，66.40;H，8.90;S，6.72。
例42制備2-甲氧基-3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸(a)2-甲氧基-3-羥基-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將50毫升四氫呋喃冷至-78℃，在氬氣下先后緩慢加入二異丙胺(5.7毫升，0.041摩爾)和正丁基鋰(16毫升，0.041摩爾)。15分鐘以后，滴加甲氧基乙酸甲酯(4.25克，0.041摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液。將生成的溶液攪動(dòng)30分鐘，然后滴加2-(8-苯基辛基)苯甲醛的四氫呋喃(10毫升)溶液。兩小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和的氯化銨溶液制止，再用冰水稀釋。水層用乙醚萃取，合並的乙醚萃取物用10%氫氧化鈉(冰冷卻的)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)后得到預(yù)期產(chǎn)品。
(b)2-甲氧基-3-(2-甲酯基乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯將3-巰基丙酸甲酯(0.5毫升，4.5毫摩爾)在0℃和氫氣下加入三氟乙酸(100毫升)中?；旌衔飻噭?dòng)10分鐘，然后移去冰浴。加入2-甲氧基-3-羥基-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯(1.5克，4毫摩爾)，混合物攪動(dòng)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)並用二氯甲烷稀釋。有機(jī)層先后用冰冷卻的10%氫氧化鈉和冰水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。在硅膠上快速層析后得到預(yù)期產(chǎn)品。
(c)2-甲氧基-3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸將2-甲氧基-3-(2-甲酯基乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯(0.5807克，12毫摩爾)的甲醇(5毫升)溶液在氬氣下冷至0℃，然后加入10%的氫氧化鈉(1.5毫升，3.5毫摩爾)。使混合物升至室溫，攪動(dòng)2小時(shí)。蒸去甲醇，混合物用水沖稀。用稀鹽酸將水層調(diào)到pH2並用醚萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。在硅膠柱上，用23%乙酸乙酯的己烷溶液加上0.5%的甲酸為洗脫液可將產(chǎn)品的非對(duì)映異構(gòu)體分開。5次色譜分離，相應(yīng)的級(jí)分在分析柱上分析，得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體，其純度都在99%以上。赤式異構(gòu)體產(chǎn)率為28%，而蘇式異構(gòu)體產(chǎn)率為22%。
赤式異構(gòu)體按分子式C27H36SO5·1/8H2O分析計(jì)算值C，68.28;H，7.64實(shí)測(cè)值C，68.12;H，7.63.蘇式異構(gòu)體按分子式C27H36SO5· 1/2 H2O分析計(jì)算值C，67.33;H，7.53。實(shí)測(cè)值C，67.18;H，7.54例43制備2-氟-3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸(a)2-氟-3-羧基-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-丙酸乙酯將氯化二乙基鋁(0.054摩爾，54毫升)的己烷溶液在25℃和氬氣下邊攪動(dòng)邊加入到鋅粉(4.8克，0.074摩爾)和溴化亞銅在重蒸四氬呋喃(250毫升)中的懸浮液中。生成的混合物冷至-20℃，在此溫度用90分鐘時(shí)間慢慢加入2-(8-苯基辛基)苯甲醛(0.049摩爾，14.5克)和溴氟代乙酸乙酯(0.049摩爾，9.0克)組成的溶液。使反應(yīng)混合物升至室溫。兩小時(shí)后，將鋅粉濾去，用乙醚洗滌。蒸去溶劑，將殘余物在硅膠上用快速色譜分離用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到預(yù)期產(chǎn)品。
(b)2-(8-苯基辛基)-α-氟代肉桂酸乙酯將例43(a)化合物(0.03摩爾，12克)溶于150毫升二氯甲烷中並冷至0℃，保持體系處于0℃在氬氣下加入三乙基胺(0.75摩爾，105毫升)。將混合物冷至-20℃，慢慢加入甲磺酰氯(0.45摩爾，35毫升)。完成加料以后，使反應(yīng)混合物升至室溫。17小時(shí)以后，混合物依次用冰冷卻的3N鹽酸，冰水和碳酸氫鈉洗滌。水相用二氯甲烷洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂和活性炭干燥，過濾，蒸去二氯甲烷，得到10克粗產(chǎn)品。
(c)2-氟-3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸將鈉(0.52摩爾，12克)少量多次地加到400毫升甲醇中，在氬氣下冷至0℃，令其溶解。1小時(shí)后，所有的鈉進(jìn)入溶液，加入3-巰基丙酸。令反應(yīng)混合物升至室溫，加入例43(b)化合物。大約18小時(shí)后，將混合物冷至0℃，加入水，再使之升到室溫。水解以后，將混合物冷卻，酸化到pH3，用乙醚萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。用硅膠柱，25%的乙酸乙酯的己烷溶液加上0.5%的甲酸洗脫，可將非對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離，生成150毫克的赤式異構(gòu)體和40毫克的蘇式異構(gòu)體。它們的-logKB值分別為7.4(赤)和7.1(蘇)。赤式異構(gòu)體按分子式C26H33SO4F分析，計(jì)算值C，67.14;H，7.15。實(shí)例值C，66.81;H，7.31。
例44制備3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(7-(3-三氟甲基苯硫基)庚基)苯基〕丙酸(a)2-(7-溴代庚基)苯甲酸將正丁基鋰(0.44摩爾，170毫升)在0℃和氬氣下加到新蒸的四氫呋喃(200毫升)，六甲基磷酰胺(20毫升)和甲苯甲酸(0.22摩爾，30克)的混合溶液中。該混合物再慢慢加到1，6-二溴己烷(0.55摩爾，84毫升)的200毫升四氫呋喃和20毫升六甲基磷酰胺的溶液中冷至0℃。反應(yīng)混合物在0℃攪動(dòng)幾個(gè)時(shí)。蒸去四氫呋喃，反應(yīng)混合物在冷的乙醚和IN氫氧化鈉中分配。移出水層，用濃鹽酸將其慢慢酸化到pH8.5，再用醚萃取。
有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過濾后產(chǎn)生23克粗產(chǎn)品。用7%乙酸乙酯的己烷溶液在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離得到預(yù)期產(chǎn)品。
(b)2-(7-溴庚基)苯甲醇將乙硼烷(40毫升，0.04摩爾)在室溫和氬氣下加入到2-(7-溴庚基)苯甲酸(8.0克，0.027摩爾)和75毫升重蒸四氫呋喃中。反應(yīng)混合物在室溫和氬氣下攪拌大約18小時(shí)，冷至0℃，用甲醇抑制反應(yīng)。蒸去溶劑得到無色的油，將其在二氯甲烷和水中分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾。生成的油在硅膠上用10%乙酸乙酯己烷溶液進(jìn)行快速色譜分離得到預(yù)期產(chǎn)品。
(c)2-(7-溴庚基)苯甲醛將150毫升乙酸乙酯冷至0℃，先后加入15克氧化錳和2-(7-溴庚基)苯甲醇(3.39克，1.2毫摩爾)。令反應(yīng)混合物慢慢升至室溫，攪動(dòng)1小時(shí)。再將混合物冷至0℃，攪動(dòng)18小時(shí)。隨后將其過濾，蒸發(fā)，得到預(yù)期產(chǎn)品。
(d)2-〔7-(3-三氟甲基苯硫基)庚基〕苯甲醛在N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)和2-(7-溴庚基)苯甲醛(1.5克，5毫摩爾)的混合物中，加入3-三氟甲基苯硫酚(1.0毫升，8毫摩爾)和三乙基胺(3.0毫升，0.02摩爾)在20毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。反應(yīng)混合物加熱到90℃保持1小時(shí)，然后攪動(dòng)1.5小時(shí)，同時(shí)令其慢慢冷至室溫。混合物用甲苯稀釋并蒸發(fā)。再用二氯甲烷稀釋，將溶液蒸發(fā)并用8%乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行快速層析得到預(yù)期產(chǎn)品。
(e)3-羥基-3-〔2-(7-(3-三氟甲基苯硫基)庚基)苯基〕丙酸叔丁酯將氯化二乙基鋁(2.8毫升，2.8毫摩爾)的己烷溶液，在25℃和氬氣下，邊攪動(dòng)邊加入到鋅粉(0.25克，3毫摩爾)和溴化亞銅(Ⅰ)(0.02克，0.129毫摩爾)在20毫升重蒸四氫呋喃中的懸浮液中。得到的混合物冷至-20℃，在此溫度下，將2-〔7-(3-三氟甲基苯硫基)庚基〕苯甲醛(1.08克，2.8毫摩爾)和溴乙酸叔丁酯(0.42毫升，2.8毫摩爾)的四氫呋喃(6毫升)溶液慢慢加入到上述混合物中。使反應(yīng)混合物升至室溫。2小時(shí)后，將鋅粉濾出，并用醚洗滌。蒸去溶劑，殘余物在硅膠上做快速色譜，用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到預(yù)期產(chǎn)品。
(f)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(7-(3-三氟甲基苯硫基)庚基)苯基〕丙酸將20毫升三氟乙酸冷至0℃，先后加入3-巰基丙酸(0.26毫升，3毫摩爾)和3-羥基-3-〔2-7-(3-三氟甲基苯硫基)庚基)苯基〕丙酸叔丁酯。反應(yīng)混合物攪動(dòng)1小時(shí)，蒸發(fā)。產(chǎn)生的殘余物用四氯化碳稀釋，用冰水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。得到的油經(jīng)快速層析得到預(yù)期產(chǎn)品，-logKB值6.8。
按分子式C26H31S2O4F3分析，計(jì)算值C，59.07;H，5.91。實(shí)測(cè)值C，59.50;H，6.02.
同樣，按照例44(d)-(f)的步驟，利用指定的苯硫酚，可制得相應(yīng)的產(chǎn)品苯硫酚產(chǎn)物4-甲氧基苯硫酚3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(7-(4-甲氧基苯硫基)庚基)苯基〕丙酸-logKB值5.6苯硫酚3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(7-苯硫基庚基)苯基〕丙酸-logKB值5.9
例45制備2-羥基-3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-(2-呋喃基)辛基)苯基〕丙酸(a)2-(7-三苯基鏻溴庚基)苯甲酸甲苯(100毫升)，三苯膦(9.68克，37毫摩爾)和2-(7-溴庚基)苯甲酸(10克，0.033M，如例44(a)方法制得)三者的混合物加熱到80℃保持3天。生成的膠質(zhì)物先后在己烷和二氯甲烷中研磨，得到一種發(fā)粘的固體，是產(chǎn)品。
(b)2-〔7-(Z)-辛烯基-8-(2-呋喃基)苯基〕苯甲酸將75毫升四氫呋喃冷至-60℃，加入2-(7-三苯基鏻溴庚基)苯甲酸(4.3克，7.7毫摩爾)。再將正丁基鋰(6.55毫升，0.02M)用20分鐘時(shí)間，在氬氣下慢慢加到上面得到的懸浮液中。反應(yīng)混合物再攪動(dòng)40分鐘。然后一次加入17.5毫升六甲基磷酰胺，再加入2-糠醛(0.77毫升，9毫摩爾)的四氫呋喃(25毫升)溶液。混合物在-60℃攪動(dòng)20分鐘，然后放在冰浴中使其慢慢升至室溫。蒸去溶劑，殘余物在乙醚和冷的3N鹽酸中分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。得到的油用快速色譜法分離得到期望的產(chǎn)品。
(c)〔2-(8-(2-呋喃基)辛基)苯基〕苯甲酸在氫化反應(yīng)瓶中放入乙酸乙酯(150毫升)，2-〔(7-(Z)-辛烯基-8-(2-呋喃基)苯基〕苯甲酸(1.8克，6毫摩爾)和10%鈀-活性炭(91毫克)，氬氣保護(hù)。讓氫化反應(yīng)進(jìn)行4小時(shí)，然后將混合物過濾并蒸發(fā)得到需要的產(chǎn)品。
(d)〔2-(8-(2-呋喃基)辛基)苯基〕苯甲醇將新蒸過的四氫呋喃(30毫升)冷至0℃，一次加入氫化鋰鋁(0.23克，5.8毫摩爾)。將混合物攪動(dòng)5分鐘，保持其溫度為0℃，再加入例45(c)化合物。反應(yīng)混合物用冰水，再用氫氧化鈉，然后用水抑制反應(yīng)。乙醚萃取物用硫酸鎂干燥，過濾得到預(yù)期產(chǎn)品。
(e)〔2-(8-(2-呋喃基)辛基)苯基〕苯甲醛將氧化錳(10克)和乙酸乙酯(70毫升)的懸浮液在氬氣下冷至0℃，將例45(d)化合物(1.4克，5毫摩爾)的乙酸乙酯(10毫升)溶液加入到上述懸浮液中。令反應(yīng)混合物慢慢升至室溫，攪動(dòng)3小時(shí)?；旌辖?jīng)過濾，蒸發(fā)，生成的油在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，得到預(yù)期產(chǎn)品。
(f)〔2-(8-(2-呋喃基)辛基)苯基〕-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯將氯乙酸甲酯(0.2毫升，22毫摩爾)在氬氣下加入到5毫升二氯甲烷和例45(e)化合物(0.4561克，6毫摩爾)中?；旌衔锢渲?20℃，將25%的甲醇鈉的甲醇溶液(0.4毫升，2毫摩爾)很快加入，讓混合物慢慢升至0℃，在0℃攪動(dòng)1小時(shí)，然后使其升至室溫。用冰使混合物抑制反應(yīng)，并使在冷水和二氯甲烷中分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到預(yù)期的產(chǎn)品。
(g)2-羥基-3-(2-甲酯基乙硫基)-3-〔2-(8-(2-呋喃基)辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將例45(f)化合物(0.4327克，1.2毫摩爾)加到含2%三乙基胺的甲醇(8.3毫升)中，混合物在室溫氬氣下攪動(dòng)10分鐘。將3-巰基丙酸甲酯(0.23毫升，2毫摩爾)和三乙基胺(0.53毫升，3毫摩爾)溶于甲醇(5.3毫升)，并將此溶液在室溫下滴加到上述混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)噭?dòng)24小時(shí)，然后蒸發(fā)。剩余物質(zhì)用氧化鋁層析，以20%乙酸乙酯的己烷溶液為洗脫液得到預(yù)期產(chǎn)品。
(h)2-羥基-3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-(2-呋喃基)辛基)苯基〕丙酸2-羥基-3-(2-甲酯基乙硫基)-3-〔2-(8-(2-呋喃基)辛基)苯基〕丙酸甲酯(0.068克，0.14毫摩爾)溶于2.0毫升甲醇，在氬氣下冷至0℃，滴加1N氫氧化鈉溶液0.54毫升。移去冰浴，使反應(yīng)混合物升至室溫。5小時(shí)后，蒸去甲醇，殘余物用水稀釋，用稀鹽酸將水層調(diào)到pH2。用乙酸乙酯萃取酸水層，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，得到期望的產(chǎn)品，為其非對(duì)映異構(gòu)體混合物，-logKB值7.7。
按分子式C24H32SO6分析，計(jì)算值C，62.38;H，6.98.實(shí)測(cè)值C，62.19;H，7.15.
例46本例作為本發(fā)明組成上的一個(gè)特殊實(shí)施例，即將一種活性組分，如例9(b)，35(c)，36，37或38的化合物溶于25毫摩爾的碳酸鈉中，使其濃度為0.4%，用噴霧器使之霧化，空氣流速要根據(jù)所要輸送的霧化藥物的量進(jìn)行調(diào)節(jié)。
例47此例是本發(fā)明組成的一個(gè)補(bǔ)充的特殊實(shí)施例，即將一種活性組分，如例14(f)，35(c)，36，37或38化合物，按照1.0%的濃度與甘露糖醇混合，通過粉末吸入裝置給藥，根據(jù)需要輸送的藥量調(diào)節(jié)裝置。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)通式(Ⅹ)所示的化合物的制備方法
式中R1是C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12烷硫基，C10至C121-炔基，10-十一炔氧基，11-十二炔基，苯基-C4-10烷基，苯基-C3-9烷氧基，苯硫基-C3-9烷基(其中的苯基可被溴、氯、三氟甲基、甲氧基、甲硫基或三氟甲硫基等基團(tuán)中任一基團(tuán)取代)，呋喃基-C4-10烷基，三氟甲基-C7-12烷基或環(huán)己基-C4-10烷基；R2是氫，溴，氯、甲基，三氟甲基，甲氧基或硝基；m是0，1或2；R11是低碳烷基；該方法包括(a)當(dāng)m是0，1或2時(shí)，可用適當(dāng)?shù)难趸瘎┡c式(Ⅸ)的化合物反應(yīng)
式中R1和R2的定義如前所述，R10是低碳烷基，或者(b)當(dāng)m=0時(shí)，可用α-囟代酯與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)
式中，R1和R2的定義如前所述。
全文摘要
由下面結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物
文檔編號(hào)C07D233/84GK1040586SQ8910786
公開日1990年3月21日 申請(qǐng)日期1989年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1985年4月19日
發(fā)明者約翰·杰拉爾德·格利森, 拉爾夫·弗洛伊德·霍爾, 托馬斯·顧文富, 卡爾·戴維·珀喬諾克 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩貝克曼公司