專利名稱：新的胺類及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于用式(1)表示的胺類，其酸的加成鹽或季銨鹽和其用途。更詳細(xì)地說，是關(guān)于用式(1)表示的胺類或醫(yī)藥上可允許的酸加成鹽或者季胺鹽以及用于治療和預(yù)防動(dòng)物的心臟疾病，特別是心律不齊、心肌梗塞、狹心病、心功能不全及動(dòng)物的躁郁循環(huán)精神病、憂郁癥、分裂癥、幻覺、癡呆、不安癥等的精神、神經(jīng)疾病的含有上述這些為有效成分的藥劑。
心臟的收縮運(yùn)動(dòng)的規(guī)律性發(fā)生紊亂稱為心律不齊。治療對(duì)象的心律不齊使得心臟擠出的血量顯著下降時(shí)，會(huì)引起全身的貧血，并且有向更加嚴(yán)重心律不齊惡化發(fā)展的危險(xiǎn)以及使得自覺癥狀增強(qiáng)。心律不齊的治療是以藥物療法為中心，在此之前，有許多抗心律不齊藥應(yīng)用于臨床，過去曾提出過以下的抗心律不齊藥。
在特開昭49-42815號(hào)公報(bào)上曾公開過將下式表示的叔胺
(其中，R為甲基、R′為甲基或異丙基)與下式表示的化合物(烷基)X(其中，烷基和上式的R′，一個(gè)是甲基，另一個(gè)則是異丙基，X如以下所述)進(jìn)行接觸，制備具有抗心律不齊活性的下式的化合物的方法
其中，X
是鹵化物、硫酸鹽、甲基硫酸鹽、烷基磺酸鹽(但是，烷基部分的碳原子數(shù)為1～4)、或者是正、偏或焦磷酸鹽的陰離子。
在特公昭61-9952號(hào)公報(bào)上公開了用下式表示的苯并(b)呋喃衍生物及其鹽，該公報(bào)上記載了該化合物在鎮(zhèn)痛的同時(shí)還具有抗心律不齊的作用。
其中，R1及R2相互獨(dú)立地表示烷基或者是與它們結(jié)合的氮原子一起形成4～8元的飽和雜環(huán)，其中也可含有第二個(gè)雜原子氧原子或氮原子。上面的氮原子可以被鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基取代，也可以被苯基取代，n是2或3。
在特公昭62-14538號(hào)公報(bào)上公開了用下式表示的苯基烷基胺的季銨鹽及其作為抗心律不齊劑的用途
其中n是1或2R1是H或C1～C2烷基;
R2是H或C1～C3烷基;
R3是C1～C4烷基或苯基C1～C4烷基;
R4是C1～C8烷基;
R5是C1～C10烷基;
R6和R7相互獨(dú)立地是H、OH、鹵素、NO2、C1～C3烷氧基或C1～C3烷基(但是，R6和R7至少一個(gè)是H，此外，n是1，而且R6和R7同時(shí)是NO2時(shí)，R5是C6～C10烷基)。
X是制藥上允許的陰離子。
在特開昭62-252783公報(bào)上公開了用下式表示的化合物和醫(yī)藥上可允許的酸加成鹽，該公報(bào)上又記載了該化合物作為抗精神藥劑的藥效
式中;Het是從以下的基中選擇出來的
n是2～5的整數(shù)，
表示單鍵或雙鍵，X是C或N，A是苯基、或低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、鹵素或三氟甲基取代的苯基;2-、3-或4-吡啶基、或低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素取代的2-、3-、或4-吡啶基;2-、4-或5-嘧啶基、或低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素取代的2-、4-或5-嘧啶基;2-吡嗪基、或低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素取代的2-吡嗪基;2-或3-噻嗯基、或低級(jí)烷基或鹵素取代的2-或3-噻嗯基;2-或3-呋喃基，或低級(jí)烷基或鹵素取代的2-或3-呋喃基;2-或5-噻唑基、低級(jí)烷基或鹵素取代的2-或5-噻唑基。(但是，要除去式中X是N、Het是
，而且A是苯基或取代的苯基的化合物)。
抗心律不齊劑，結(jié)合心肌細(xì)胞膜的各種離子途徑，可改變膜的穿透性，根據(jù)對(duì)膜內(nèi)外的電位差(膜電位)的不同作用進(jìn)行分類。一般使用的是由VaughanWilliams基于抗心律不齊劑的電生理學(xué)的特征分類為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ級(jí)的各種抗心律不齊劑。
心肌細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)接受刺激、興奮、再回到靜止?fàn)顟B(tài)的一系列膜電位變化稱為活動(dòng)電位，活動(dòng)電位發(fā)生后又回到靜止?fàn)顟B(tài)的時(shí)間稱為活動(dòng)電位持續(xù)時(shí)間(actionpotentialduration，以下略記為APD)。
活動(dòng)電位剛剛發(fā)生后或不能使發(fā)生中心肌再度興奮的稱為不應(yīng)性。即使用很大的刺激也不能引起興奮的期間叫做有效不應(yīng)期(effectiverefractoryperiod、以下略記為ERP)。此不應(yīng)期與活動(dòng)電位的持續(xù)有著密切的聯(lián)系。
屬于Ⅰ級(jí)的抗心律不齊劑是鈉途徑抑制劑，根據(jù)對(duì)于其APD和ERP的作用機(jī)理可以細(xì)分為Ⅰa、Ⅰb及Ⅰc。Ⅰa是使APD和ERP延長的藥劑，有奎尼丁、普魯卡因酰胺、達(dá)舒平。Ⅰb是使APD和ERP縮短的藥劑，有利多卡因、慢心利等。Ⅰc是使APD和ERP不變的藥劑，有哌氟酰胺等。
屬于Ⅱ級(jí)的抗心律不齊劑是抑制交感神經(jīng)緊張的藥，很多β-阻滯抗體就相當(dāng)于此藥。屬于Ⅲ級(jí)的抗心律不齊劑是使APD和ERP明顯延長的藥劑，乙胺碘呋酮、肼苯噠嗪、心得怡等就屬于此類，但是在日本尚未市售。屬于Ⅳ級(jí)的抗心律不齊劑是鈣途徑抑制劑，異搏停、硫氮
酮、硝吡胺甲酯等就屬于此類藥。
心臟的興奮中，從洞結(jié)節(jié)到浦肯特纖維的刺激傳導(dǎo)系是一個(gè)接一個(gè)地傳遞，使得心房和心室收縮。此刺激傳導(dǎo)系發(fā)生異常時(shí)，把興奮返回傳導(dǎo)稱為再進(jìn)入(reentry)。興奮返回1次終止后，進(jìn)行連續(xù)期外收縮成為頻拍、同時(shí)，在各處引起再進(jìn)入時(shí)也可成為粗動(dòng)、顫動(dòng)。
使APD和ERP顯著延長的藥物，暗示了它們還可以抑制和預(yù)防這樣的心室性期處收縮、頻拍及心室顫動(dòng)等作用〔參照AnnualRePortsinMedicinalChcmistry(H.J.Hess;Ed，AcademicPressNewYork，N.Y.)第18卷、第11章(1983年)J.Thomis等的總論。
Ⅱ級(jí)抗心律不齊劑是適合于此類的藥，對(duì)于其它藥無效或治療及預(yù)防嚴(yán)重的心室性心律不齊是有用的，但是與Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ級(jí)的抗心律不齊劑，特別是Ⅰ級(jí)抗心律不齊劑的研究開發(fā)相比，其研究還是遲緩的。
以往的Ⅲ級(jí)抗心律不齊劑有Clofilium、及特開昭54-95520、特公昭62-14538、美國專利申請(qǐng)861789(1977)、歐州專利申請(qǐng)2604(1979)中公開的藥、melperone、meobentine、pirmenol及前述的乙胺碘呋酮、肼苯噠嗪、心得怡。這些藥物中也有對(duì)于1級(jí)作用很強(qiáng)的藥劑。而在實(shí)際臨床應(yīng)用中不過是后三者，其理由是這些藥物中的大多數(shù)毒性強(qiáng)、不易向組織轉(zhuǎn)移，在有效的濃度下，在其他地方出現(xiàn)了心機(jī)能的抑制，并且發(fā)現(xiàn)了不需要的中樞性等的付作用。此外，從這些化合物的物性上看，不能口服，這也妨礙了臨床的應(yīng)用。上述的臨床應(yīng)用的藥劑多多少少都存在著上述的種種問題。
另一方面，對(duì)于躁郁循環(huán)性精神病，憂郁癥、分裂癥、幻覺、癡呆、不安癥等的精神疾病，廣泛地使用適于各種精神藥的藥物療法，但是，要想得到更容易使用，即安全性更高，具有持續(xù)性的藥劑和新的作用機(jī)理，廣泛的作用譜，新的化學(xué)結(jié)構(gòu)的精神藥物還在于今后的不斷開發(fā)。
本發(fā)明的目的在于提供了新的胺類，其酸加成鹽及其季胺鹽。
本發(fā)明的其他目的在于提供了含有上述本發(fā)明化合物的新的、有效的Ⅲ級(jí)抗心律不齊劑。它有著極好的生物活性，即對(duì)于狗可以明顯地延長APD和ERP，并且在各種心律不齊模型中發(fā)現(xiàn)了抗心律不齊作用。
本發(fā)明的進(jìn)一步其他的目的在于提供了含有上述本發(fā)明化合物的新的、有效的抗精神病藥、抗憂郁癥劑、抗不安劑、鎮(zhèn)靜劑、抗癡呆劑等的中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥等的精神藥，該藥具有抗多巴胺活性及抗血清素活性。
本發(fā)明的進(jìn)一步的其他目的及優(yōu)點(diǎn)由以下說明會(huì)更加清楚。
按照本發(fā)明，為了說明上述的目的及其優(yōu)點(diǎn)，提供了用下式表示的胺類、其酸的加成鹽或季銨鹽，
其中;A和B一起是從下式(a)-(q)表示的基中選擇出來的基-CO-CR5R6-O- …(a)-CO-CR7R8-CR9R10- …(b)-CR11＝CR12-O- …(c)-CR13R14-CR15R16-O- …(d)-CH(OH)-CR17R18-O- …(e)-CH(OH)-CR19R20-CR21R22- …(f)-CR23R24-CR25＝CR26-O- …(g)-O-CO-CR27＝CR28- …(h)-O-CR32R33-O- …(j)-(CR34R35)-m…(k)-CO-CR36R37-CR38R39-O- …(l)-O-CO-CR40R41-CR42R43- …(m)-CR44R45-CR46R47-CR48R49-O- …(n)
-CO-NR50-CO- …(p)及-S-CO-O-…(q)此外，A可以是從低級(jí)鏈烯基、低級(jí)?；?、低級(jí)酰乙烯基及α，α-二低級(jí)烷基芐基中選出來的基，而B是氫、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷氧基、或苯酰氧基;
R1是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、硝基或低級(jí)烷基磺酰氨基;
R2是氫、羥基或低級(jí)烷氧基;
R3是氫、烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、低級(jí)?；图?jí)烷基、亞乙二氧基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、環(huán)烷基、苯基、芐基、
R4是烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基、芐基、苯乙基、環(huán)己氧基、2-二環(huán)〔2·2·1〕庚基、金剛烷基、取代了的哌啶基或2-四氫呋喃甲基，或R3和R4與它們連接的氮原子一起形成下式表示的4～8元環(huán);
R5～R10、R13～R17、R29～R32及R34～R49相同或不同，是氫或低級(jí)烷基;
R11是氫、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)酰氧基或低級(jí)烷基;
R12是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)?；虮锦；?
R28及R50相同或不同，是氫、苯基或低級(jí)烷基;
R33是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;
R51～R53相同或不同，是低級(jí)烷基;
X及Y相同或不同，是低級(jí)亞烷基;
Z是亞甲基、亞氨基、氧原子或硫原子;
R05及R06是X、Y或Z上的取代基，而且相互獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)己基、羥基、羧基、氨基甲酰基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基亞磺酰氨基、二低級(jí)烷基氨基甲?；⒌图?jí)烷基酰氨基、取代的芳基、取代的芐基、取代的苯甲?；蛉〈碾s環(huán)芳基或R05和R06互相結(jié)合，形成羰基(＝0)、低級(jí)亞烷基、亞乙二氧基或-CONHCH2N(C6H5)-，或者它們位于相鄰的碳原子時(shí)，與該碳原子一起形成苯環(huán);
n是1、2、3或4的數(shù);而且m是3或4(但是，多個(gè)的R34和R35可以相同也可不同)，但是，
R3和R4與它們連接的氮原子一起形成上述的4～8元環(huán)時(shí)，A和B一起是上述(a)、(c)、(h)或(p)表示的基、或者A是低級(jí)?；鳥是低級(jí)烷氧基，或，A和B一起是上述(a)表示的基，而R3和R4與它們連接的氮原子一起形成6元環(huán)時(shí)，將與-(CH2)-n連接的氮原子作為第1位起算時(shí)，在第4位上不得是低級(jí)烷基亞氨基、苯基亞氨基、2-吡啶基亞氨基、低級(jí)烷基亞甲基或亞芐基的6元環(huán)。
對(duì)于本發(fā)明上式(1)表示的化合物，根據(jù)R3及R4的定義，為方便起見，可以分為下式(1)-1及(1)-2表示的2個(gè)化合物群。
用下式(1)-1表示的胺類、其酸的加成鹽及其季銨鹽
其中;A、B、R1、R2及n的定義與上式(1)相同，而且，R03是氫、烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、低級(jí)?；图?jí)烷基、亞乙二氧基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、環(huán)烷基、苯基、芐基、
R04是烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基、芐基、苯乙基、環(huán)己氧基、2-二環(huán)〔2·2·1〕庚基、金剛烷基、取代的哌啶基或2-四氫呋喃甲基;而且，R51和R52及R53的定義與上式(1)相同。
用下式(1)-2表示的胺類，其酸的加成或其季銨鹽
其中，A0及B0相互獨(dú)立地，為上式(1)中的(a)基、(c)基、(h)基或(p)基的任何一個(gè)或，A0是低級(jí)?；鳥0是低級(jí)烷氧基;
R1、R2、n、R05、R06、X、Y及Z的定義與上式(1)相同，但是，A0和B0一起為(a)基，而且，由N、X、Y及Z形成6元環(huán)時(shí)，將與-(CH2)-n結(jié)合的氮原子作為第1位算起時(shí)，在第4位上不得是低級(jí)烷基亞氨基、苯基亞氨基、2-吡啶基亞氨基、低級(jí)烷基亞甲基或亞芐基的6元環(huán)。
上式(1)及(1)-1中，A和B一起，可以是從上述(a)～(q)中表示的基中選出的基。
上述(1)及(1)-1中左側(cè)的部分
的A和B用(a)～(q)表示時(shí)，用下列各式表示該部分。
A和B是(a)基時(shí)
A和B是(b)基時(shí)
A和B是(c)基時(shí)
A和B是(d)基時(shí)
A和B是(e)基時(shí)
A和B是(f)基時(shí)
A和B是(g)基時(shí)
A和B是(h)基時(shí)
A和B是(j)基時(shí)
A和B是(k)基時(shí)
A和B是(l)基時(shí)
A和B是(m)基時(shí)
A和B是(n)基時(shí)
A和B是(o)基時(shí)
A和B是(p)基時(shí)
A和B是(q)基時(shí)
此外，上式(1)及(1)-1的A和B中，當(dāng)A是由低級(jí)鏈烯基、低級(jí)酰基、低級(jí)酰乙基及α，α-二低級(jí)烷基芐基中選出來的基時(shí)，B可以是氫、低級(jí)酰氧基或苯甲酰基。
此外，上式(1)及上式(1)-1中右側(cè)部分，例如，式(1)的下述部分中
連結(jié)在結(jié)合有A、B的苯環(huán)上，并且希望與A或B在對(duì)位上結(jié)合。
例如，A和B結(jié)合后，表示上述(a)的基時(shí)，例如上式(1)最好表示為
同樣，A和B結(jié)合表示上述(m)基時(shí)，上式(1)最好表示為
上式(1)及(1)-1中，A可以表示碳原子數(shù)為2～4個(gè)的低級(jí)鏈烯基。低級(jí)鏈烯基的例子可舉出乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基等。
作為低級(jí)酰基，最好碳原子數(shù)為2～4個(gè)，例如乙?；?、丙酰基、丁?；?。
另外，作為低級(jí)?；蚁┗?，低級(jí)?；糠值奶荚訑?shù)最好為2-4個(gè)，例如，乙?；蚁┗?、丙?；蚁┗⒍□；蚁┗取?br>
進(jìn)而，作為α，α-二低級(jí)烷基芐基的低級(jí)烷基部分的碳原子數(shù)最好為1～3個(gè)，另外二個(gè)低級(jí)烷基可以相同或不同，α，α′-二低級(jí)烷基的例子可以舉出α，α-二甲基芐基、α，α-二乙基芐基、α，α-二丙基芐基、α，α-甲基乙基芐基等。
另外，上式(1)及(1)-1中，B是氫、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷氧基或苯甲酰氧基。
低級(jí)酰氧基中的碳原子數(shù)最好為2～4個(gè)，例如乙酰氧基，丙酰氧基、丁酰氧基。
作為低級(jí)烷氧基，可以舉出與下式R1例示的相同例子，但最好是甲氧基。
進(jìn)而，上述式(1)及(1)-1中，R1是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、硝基或低級(jí)烷基氨基磺?；?。低級(jí)烷基最好有1～4個(gè)碳原子。低級(jí)烷基可以是直鏈的，也可以是支鏈的。作為低級(jí)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。
低級(jí)烷氧基最好有1～4個(gè)碳原子。低級(jí)烷氧基，即可以是直鏈的，又可以是支鏈的。
作為鹵原子，較好的可以是氟、氯、溴、碘。
低級(jí)烷基氨基磺?；?，最好低級(jí)烷基部分有1～4個(gè)碳原子。該低級(jí)烷基部分即可以是直鏈的，又可以是支鏈的。
R2是氫、羥基或低級(jí)烷基。其中的低級(jí)烷基與上述R1例示的低級(jí)烷基相同。
式(1)中的R3及式(1)-1中的R03是氫、烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基、低級(jí)?；图?jí)烷基、亞乙二氧基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、環(huán)烷基、苯基、芐基、
作為烷基，可以是1～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如與上述R1例示的相同的低級(jí)烷基，除此以外，還可以列舉正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，烷氧基及烷基部分的碳原子數(shù)最好均為1～3個(gè)。烷氧基部分的例子，可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基。烷基部分可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基。
作為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，每個(gè)烷氧基部分，烷基部分碳原子數(shù)最好為1～3個(gè)。這些烷氧基部分及烷基部分的例子與上述的例子相同。
作為低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基及低級(jí)烷基部分的碳原子數(shù)最好為1～3個(gè)。這些基的例子與上述的例子相同。
作為低級(jí)?；图?jí)烷基，低級(jí)?；糠值奶荚訑?shù)最好為2～4個(gè)個(gè)，而且低級(jí)烷基部分的碳原子數(shù)最好為1～3個(gè)。這些例子與上述列舉的例子相同。
作為亞乙二氧基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基部分的碳原子數(shù)最好為2～3個(gè)，例如β-(亞乙二氧基)乙基、r-(亞乙二氧基)乙基、r-(亞乙二氧基)丙基等。
作為低級(jí)鏈烯基的例子與A例示的相同。
作為低級(jí)鏈炔基，最好碳原子數(shù)為2～4個(gè)，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
作為環(huán)烷基，最好碳原子數(shù)為5～7，例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
此外，在
基中的R51
基中的R52
基中的R53所表示的低級(jí)烷基的碳原子數(shù)最好為1～3，這些基的例子與上述相同。
式(1)中的R4及式(1)-1中的R04是烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基、芐基、苯乙基、環(huán)己氧基、2-二環(huán)〔2.2.1〕庚基金剛烷基、取代的哌啶基或2-四氫呋喃甲基。
烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、及環(huán)烷基，與上述關(guān)于R3的例示相同。
作為羥基烷基，最好碳原子數(shù)為2～7，例如羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基、羥基庚基等。
此外，作為哌啶基的取代基，如甲基、乙基等。
進(jìn)而，上述式(1)及(1)-1中的R5～R32及R34～R49可以互相相同或不同，是氫或低級(jí)烷基。作為低級(jí)烷基與上述R1例示的相同。
R33是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。作為低級(jí)烷基及低級(jí)烷氧基與上述R1例示的相同。
R50是氫，苯基或低級(jí)烷基。作為低級(jí)烷基與上述R1例示的相同。
此外，式(1)-2中的R1及R2，與上述式(1)及(1)-1例示的相同。
A0及B0基與上述式(1)的A及B中記載的(a)基、(h)基或(p)基的任何一個(gè)相同，或者A0是低級(jí)?；?，而B0是低級(jí)烷氧基。低級(jí)?；奶荚訑?shù)最好為2～4，低級(jí)烷氧基的碳原子數(shù)最好為1～3。這些基的具體例子與上述的相同。
式(1)及(1)-2中，X及Y是相互獨(dú)立的低級(jí)亞烷基。作為低級(jí)亞烷基，最好是碳原子數(shù)1～5的亞烷基，例如亞甲基、二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基。
式(1)及(1)-2中，Z是亞甲基、亞氨基、氧原子或硫原子。
此外，式(1)及(1)-2中，R05及R06是X、Y或Z上的取代基。它們相互獨(dú)立地表示氫原子、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)己基、羥基、羧基、氨基甲?；?、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺酰氨基、二低級(jí)烷基氨基甲?；⒌图?jí)烷基酰氨基、取代的芳基、取代的芐基、取代的苯甲?；蛘呷〈碾s芳基。
低級(jí)烷基及低級(jí)烷氧基與R1中表示的例子相同。
羥基低級(jí)烷基碳原子數(shù)最好為1～4，例如羥甲基、羥乙基等。
作為低級(jí)烷氧羰基的低級(jí)烷氧基部分的碳原子數(shù)最好為1～3，例如甲氧羰基、乙氧羰基等。
作為低級(jí)烷基磺酰氨基，低級(jí)烷基部分的碳原子數(shù)最好為1～3，例如甲氧基磺酰氨基，乙氧基磺酰氨基等。
二低級(jí)烷基氨基甲?；涞图?jí)烷基部分的碳原子數(shù)最好為1～3。二個(gè)低級(jí)烷基可相同或不同。作為二低級(jí)烷基氨基甲?；膳e出的例子有二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；⒓谆一被柞；?。
作為低級(jí)烷基酰氨基，其碳原子數(shù)最好為1～3。例如甲酰氨基、乙酰氨基、正丙酰氨基等。
作為取代的芳基，最好為例如用低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基、氨基、羥基、乙酰氨基取代的苯基。
作為取代的芐基，可以舉出用鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基取代的芐基。
作為取代的苯甲?；梢耘e出用鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基取代了的苯甲?；?。
此外，作為取代的雜芳基，可以舉出如用低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、咪唑啉基、噻唑啉、惡唑啉基、哌啶基等。
進(jìn)而，R05和R06相互結(jié)合可以形成羰基(＝0)、低級(jí)噁烷基、亞乙二氧基或-CONHCH2N(C6H5)-，另外，如果它們在相鄰的碳原子上時(shí)，可與該碳原子一起形成苯環(huán)。
作為低級(jí)亞烷基與上述關(guān)于X的例子相同。
上式(1)及(1)-2中，可以N、X、Y及Z為環(huán)原子形成4-8元環(huán)，最好是5-7元環(huán)。但是在6元環(huán)時(shí)，將與-(CH2)-n相結(jié)合的氮原子作為第1位算起，在第4位上不得有低級(jí)烷基亞氨基、苯基亞氨基、2-吡啶基亞氨基、低級(jí)烷基亞甲基或亞芐基的6元環(huán)。
此外，式(1)、(1)-1及(1)-2中，n是0、1、2、3或4的數(shù)。式(1)及(1)-1中，m是3或4的數(shù)。
上述(1)-1〔也包括式(1)〕表示的化合物或其酸加成鹽，可以用下式化合物表示。
式(1)-1的化合物用下式
表示時(shí)〔A和B相當(dāng)于基(a)〕，對(duì)于以下列舉的化合物，為了方便起見，對(duì)于
的部分用E表示。
(102)(100)的鹽酸鹽(104)(100)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(108)(106)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(112)(110)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(116)(114)的鹽酸鹽(118)E-CH2-CH2-NH-i-C4H9(120)(118)的鹽酸鹽
(124)(122)的鹽酸鹽
(128)(126)的鹽酸鹽
(132)(130)的鹽酸鹽
(136)(134)的鹽酸鹽
(140)(138)的鹽酸鹽(142)E-CH2-CH2-N-(n-C4H9)2(144)(142)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(152)(150)的鹽酸鹽
(156)(154)的鹽酸鹽
(160)(158)的鹽酸鹽(162)E-CH2-CH2-N-(C6H11)2(164)(162)的鹽酸鹽
(168)(166)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(172)(170)的鹽酸鹽
(176)(174)的鹽酸鹽
(180)(178)的鹽酸鹽
(184)(182)的鹽酸鹽
(188)(186)的鹽酸鹽
(192)(190)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(196)(194)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(200)(198)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(204)(202)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(208)(206)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(212)(210)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(216)(214)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(220)(218)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(224)(222)的鹽酸鹽
(228)(226)的鹽酸鹽
(232)(230)的鹽酸鹽
(236)(234)的鹽酸鹽
(240)(238)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(244)(242)的鹽酸鹽
(248)(246)的鹽酸鹽
(252)(250)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(253)′(253)的鹽酸鹽(254)E-CH2CH2-NH-t-C4Hs(254)′(254)的鹽酸鹽
(256)′(256)的鹽酸鹽
(257)′(257)的鹽酸鹽
(258)′(258)的對(duì)甲苯磺酸鹽(259)E-CH2CH2NH-isoC3H7、(259)′(259)的鹽酸鹽
(260)′(260)的鹽酸鹽
(261)′(261)的鹽酸鹽
(262)′(262)的鹽酸鹽(263)E-CH2-NH-iso-C3H7(263)′(263)的鹽酸鹽
(264)′(264)的鹽酸鹽
(265)′(265)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(266)′(266)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(268)′(267)的氫溴酸鹽
(268)′(268)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(269)′(269)的鹽酸鹽
(270)′(270)的鹽酸鹽
(271)′(271)的鹽酸鹽
(272)′(272)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(273)′(273)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(274)′(274)的鹽酸鹽
(275)′(275)的鹽酸鹽
(276)′(276)的鹽酸鹽
(277)′(277)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(278)′(278)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(279)′(279)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(
(302)(300)的鹽酸鹽。
式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(c)基時(shí)的化合物
(352)(350)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(356)(354)的鹽酸鹽
(360)(358)的鹽酸鹽式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(d)基時(shí)的化合物
(402)(400)的鹽酸鹽
式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(e)基時(shí)的化合物
式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(f)基時(shí)的化合物
式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(g)基時(shí)的化合物
式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(h)基時(shí)的化合物
(602)(600)的鹽酸鹽
(606)(604)的鹽酸鹽
(610)(608)的鹽酸鹽
(614)(612)的鹽酸鹽
(622)(620)的鹽酸鹽式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(j)基時(shí)的化合物
(702)(700)的鹽酸鹽
式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(k)基時(shí)的化合物
(752)(750)的鹽酸鹽式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(l)基時(shí)的化合物
(802)(800)的鹽酸鹽
(806)(804)的鹽酸鹽式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(m)基時(shí)的化合物
(852)(850)的鹽酸鹽式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(n)基時(shí)的化合物
(902)(900)的鹽酸鹽式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(o)基時(shí)的化合物
(932)(930)的鹽酸鹽式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(p)基時(shí)的化合物
(941)(940)的鹽酸鹽
(943)(942)的鹽酸鹽式(1)-1〔包括(1)〕中，A和B為(q)基時(shí)的化合物
(952)(950)的鹽酸鹽此外，在式(1)-1[包括(1)]中，A和B沒有直接結(jié)合時(shí)的化合物，可以舉出如下的化合物
(978)(976)的鹽酸鹽
(982)(980)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(986)(984)的對(duì)甲苯磺酸鹽。
進(jìn)而，作為上述式(1)-1〔含式(1)〕的化合物的季銨鹽最好是由下式(1)′-1表示
其中;A、B、R1、R2、R03、R04及n的定義與式(1)-1中的相同R54是烷基，而且X
是制藥學(xué)上允許的1當(dāng)量的陰離子。
作為R54的具體例子與R03列舉的例子相同。
作為X
，可以列舉氯離子、溴離子、碘離子等。
作為季銨鹽，可以列舉下述的化合物
上式(1)-2〔含式(1)〕表示的化合物，其酸的加成鹽及季銨鹽的例子可用下面列示的化合物表示。下面化合物中，化合物編號(hào)(1104)以后的，對(duì)于下面部分的結(jié)構(gòu)用G表示。
(1102)(1100)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(1106)(1104)的鹽酸鹽
(1110)(1108)的鹽酸鹽
(1114)(1112)的鹽酸鹽
(1118)(1116)的鹽酸鹽(1119)(1118)的溴乙烷加成的季銨鹽
(1126)(1124)的鹽酸鹽
(1130)(1128)的鹽酸鹽(1131)(1129)的鹽酸鹽
(1134)(1132)的鹽酸鹽
(1146)(1144)的鹽酸鹽
(1150)(1148)的鹽酸鹽
(1154)(1152)的鹽酸鹽
(1158)(1156)的鹽酸鹽
(1162)(1160)的鹽酸鹽
(1166)(1164)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(1170)(1168)的對(duì)甲苯磺酸鹽(1171)(1168)的溴乙烷加成的季銨鹽
(1174)(1172)的甲苯磺酸鹽(1175)(1172)的溴乙烷加成的季銨鹽
(1182)(1180)的鹽酸鹽
(1186)(1184)的鹽酸鹽
(1190)(1188)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(1194)(1192)的鹽酸鹽
(1198)(1196)的鹽酸鹽
(1206)化合物(1204)的鹽酸鹽
(1210)化合物(1208)的鹽酸鹽
(1214)化合物(1212)的鹽酸鹽
(1220)化合物(1218)的鹽酸鹽
(1224)化合物(1222)的鹽酸鹽
(1228)化合物(1226)的二鹽酸鹽
(1232)化合物(1230)的鹽酸鹽
(1236)化合物(1234)的鹽酸鹽
(1240)化合物號(hào)(1238)的鹽酸鹽
(1248)化合物號(hào)(1246)的鹽酸鹽
(1274)(1272)的鹽酸鹽
(1278)(1276)的鹽酸鹽
(1282)(1280)的鹽酸鹽
(1286)(1284)的鹽酸鹽
(1290)(1288)的鹽酸鹽
(1294)(1292)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(1298)(1296)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(1302)(1300)的鹽酸鹽
(1310)(1308)的鹽酸鹽
(1314)(1312)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(1318)(1316)的對(duì)甲苯磺酸鹽
(1322)(1320)的鹽酸鹽
(1326)(1324)的鹽酸鹽
(1330)(1328)的鹽酸鹽
(1334)(1332)的鹽酸鹽
(1338)(1336)的鹽酸鹽
(1342)(1340)的鹽酸鹽
上式(1)的化合物，可按其自身公知的方法制備。例如，式(1)中，A和B表示(a)基時(shí)的化合物，可按以下制法Ⅰ、制法Ⅱ或制法Ⅲ制備。
制法Ⅰ中，化合物(2)和(3)的反應(yīng)可按照J(rèn).Am.Chem.SOC.70 3619(1948)的方法制備。例如，將化合物(2)和(3)，在醚中在Zncl2的存在下，向其中吹入HCl氣體，并且加熱到30℃以下。然后，在乙醇中加熱到回流溫度，即可生成化合物(4)。
化合物(5)和(6)的反應(yīng)，是在如K2CO3或Na2CO3那樣的酸捕集劑存在下，如在苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈或醋酸乙酯的反應(yīng)溶劑中，在40～120℃(最好60～100℃)下，進(jìn)行1～20小時(shí)(最好4～10小時(shí))，可生成化合物(7)?；衔?5)、(6)及酸捕集劑的使用比例，最好摩爾比約為1∶1∶1。
在化合物(4)和(7)的反應(yīng)中，例如對(duì)于1摩爾的化合物(7)，使用化合物(4)及酸捕集劑均為1～2當(dāng)量(最好1～1.2當(dāng)量)，在如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺或水的這些反應(yīng)介質(zhì)中，在室溫至130℃(最好為40～110℃)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，可生成化合物(1)-3。
制法Ⅱ中，化合物(4)和(8)的反應(yīng)是在K2CO3的酸捕集劑的存在下，在如二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈的反應(yīng)介質(zhì)中，在40～100℃(最好為60～80℃)下，進(jìn)行1～10小時(shí)(最好為2～4小時(shí))，可生成化合物(9)。
化合物(9)和化合物(6)的反應(yīng)是在如二甲基甲酰胺、乙腈或甲苯這樣的反應(yīng)介質(zhì)中，在40～100℃(最好為60～80℃)下，加熱4～60小時(shí)(最好為6～12小時(shí))。生成化合物(1)-3。
制法(Ⅲ)中，可以制備式(1)中R2是羥基的化合物。
化合物(4)和(10)的反應(yīng)，是在如乙腈、二甲基甲酰胺類的反應(yīng)介質(zhì)中，在40～100℃(最好為60～80℃)下，進(jìn)行1-8小時(shí)(最好為2-4小時(shí))，即可生成化合物(11)。
化合物(11)和化合物(6)的反應(yīng)，可在乙腈、二甲基甲酰胺的反應(yīng)介質(zhì)中，在30～100℃(最好為40～80℃)下進(jìn)行4～24小時(shí)(最好為6～15小時(shí))，即可生成化合物(1)-4。
式(1)中，A和B是其他基時(shí)，可通過使用上述類似的反應(yīng)制備。這些反應(yīng)記載在如下的公知文獻(xiàn)中J.Am.Chem.Soc.，94、9166(1972);J.Org.Chem.Soc.，26、240(1961);Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，21、225(1982);西德公開公報(bào)第2550965號(hào)公報(bào)。
進(jìn)而，本發(fā)明的季銨鹽，也可以用其自身公知的反應(yīng)制備。
化合物(12)和(13)的反應(yīng)是在乙腈、甲苯、醋酸乙酯、二甲基甲酰胺類的反應(yīng)介質(zhì)中，室溫～150℃(最好為50～100℃)下進(jìn)行，即可生成化合物(1)-3。
如上所述，本發(fā)明的式(1)化合物具有明顯延長APD和ERP的作用。作為Ⅲ級(jí)型的抗心律不齊劑是很有價(jià)值的化合物，并且在各種心律不齊的模型中，發(fā)現(xiàn)了抗心律不齊的作用。此外，式(1)中的某些化合物，并且兼有Ⅰ級(jí)型的抗心律不齊的抑制心肌活動(dòng)電位的最大升起速度(Vmax)的作用，而其他的化合物是不具有這種Vmax的抑制作用，是純粹的Ⅲ級(jí)抗心律不齊劑。因此。式(1)的化合物具有很有價(jià)值的抗心律不齊作用，可以用于治療和預(yù)防心律不齊或引起缺血性心疾病、心肌梗塞、狹心癥、心肌癥、瓣膜癥、高血壓性疾病、心功能不全等。
此外，本發(fā)明的某些化合物具有降壓作用、β-受阻滯作用、強(qiáng)心作用、緩脈作用，并且期待著可適應(yīng)高血壓癥、心機(jī)能不全等癥。
另外，本發(fā)明中的一些化合物具有抗多巴胺作用、抗血清素作用，作為抗精神病藥有抗憂郁劑、抗不安劑、鎮(zhèn)靜劑、抗癡呆劑等中樞神經(jīng)藥，因此，可用于治療及預(yù)防躁郁循環(huán)精神病、憂郁癥、分裂癥、幻想、癡呆、不安等的精神、神經(jīng)上的疾病。
式(1)的化合物，通常是以藥物組合物的形式使用，經(jīng)口、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、十二指腸內(nèi)、鼻內(nèi)、眼膜、舌下、皮膚滲透及直腸等種種途徑向動(dòng)物給藥。
本發(fā)明包括了含有制藥上允許的載體和活性成分的式(1)化合物或藥學(xué)上允許的鹽的制藥組合物。藥學(xué)上允許的鹽中包括了酸的加成鹽。
作為式(1)的藥學(xué)上允許的鹽類，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、安息香酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖酸鹽、環(huán)己氨基磺酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽等藥學(xué)上允許的含有陰離子非毒性酸加成鹽及其水合物。
另外，作為季銨鹽，可以列舉烷基鹵化物和式(1)化合物的鹽。
本發(fā)明的組合物可以制成下面的制劑形式，如片劑、膠囊劑、散劑、顆粒、糖片劑、舌下片、扁囊片、酏劑、乳濁液、溶液、糖漿、懸濁液、空氣溶膠、輕膏、點(diǎn)眼液、無菌注射液、成形濕布劑、膠帶、軟質(zhì)及硬質(zhì)的明膠膠囊、坐藥及無菌包裝粉末等。制藥上允許的載體的例子有;乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、硅酸鈣、硫酸鈣、微結(jié)晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、龍須膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、苯甲酸鈉、甲基羥基苯甲酸酯、丙基羥基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸鈣、不活性聚合物類、水或礦物油，允許注射用的花生油及甘油酯類的坐劑基劑等。
無論是固體或液體組合物都可以含有上述的填加劑、結(jié)合劑、潤滑劑、濕潤劑、崩散劑、乳濁及懸濁劑、儲(chǔ)存劑、甜味劑或芳香劑等。本組合物還可以作成向患者給藥后，使活性組成急速地、連續(xù)地或緩慢地放出的制劑。
經(jīng)口給藥時(shí)，式(1)化合物與載體及稀釋劑混合作成片劑、囊劑等形式。非經(jīng)口給藥時(shí)，活性成分溶解在10℃葡萄糖水溶液、等滲透壓鹽水，無菌水或類似液體中，密閉在用于靜脈內(nèi)點(diǎn)滴或注射，或者肌肉內(nèi)注射給藥方式的小玻璃瓶或安瓶中。在需要時(shí)，也可將溶解輔助劑、局部麻醉劑、貯存劑及緩沖劑含在溶劑中。為了增加其穩(wěn)定性，將本組合物注入小玻璃瓶或安瓶中后，也可以凍結(jié)干燥。非經(jīng)口給藥時(shí)，可以制成軟膏劑、濕布劑形式經(jīng)皮下給入。此種情況作成成型的濕布劑和膠帶劑更為有利。
本組合物對(duì)于每單位給藥量中，含有1μg至1g，更一般的是10μg至500mg的活性成分。
式(1)化合物在很大的給藥量范圍內(nèi)是有效的。例如，每日的給藥量普通可在0.1μg/kg至100mg/kg的范圍內(nèi)。實(shí)際上給入的化合物的量，要根據(jù)給入的化合物或每個(gè)患者的年令、體重、反應(yīng)、患者的癥狀(例如心律不齊時(shí)，心律不齊的種類及強(qiáng)度等，另外，對(duì)于中樞神經(jīng)疾病時(shí)，其癥狀，既往病史等)的程度、給入的途徑等，由醫(yī)生及獸醫(yī)決定。因此，上述的給藥量范圍并不限制本發(fā)明的范圍。一日給藥的次數(shù)為1～6次，通常1～4次為適宜。
式(1)化合物，其自身是有效的抗心律不齊劑，又是缺血性心疾病、心肌梗塞、狹心癥、心功能不全等的治療劑和予防劑，在必要時(shí)也可以與1種或數(shù)種其它的相同藥效的藥配合給藥。這些付加的藥劑有，如潘生丁、硝酸異山梨糖醇、嗎斯酮胺、唑嘧胺、nicolangile、硝基甘油、四硝酸季戊醇、鹽酸乙胺苯丙酮、鹽酸麻黃苯丙酮、鹽酸三甲氧芐嗪、鹽酸克冠二氮
、乙胺香豆素等的血管擴(kuò)張劑;鹽酸硫氮
酮、鹽酸異搏停、硝基吡啶、硝比胺甲酯等的鈣結(jié)抗劑;洋地黃毒甙、地高辛、毛花甙、胺苯呋酮、millinone等的強(qiáng)心劑;三氯噻嗪、雙氫尿噻嗪、呋喃苯胺酸、丁苯氧酸、倍可降、三氨苯喋啶、氯苯二磺酰胺、安體舒通等類的利尿劑;鹽酸肼、蘿芙木生物鹼、利血胺、利血平、甲磺酰酸二氫麥角毒鹼、鹽酸哌唑嗪、鹽酸可樂寧、鹽酸哌嗪、茚磺苯酰胺、柳胺心定、巰甲丙脯酸、醋酸氯壓胍、tolipamide、氨磺硫色滿、甲基多巴、硫酸胍乙啶、硫酸芐胍等類的降壓劑;鹽酸心得安、吲哚心安、酒石酸甲氧乙心安等類的β-受阻滯劑;鹽酸麻黃素等類的交感神經(jīng)興奮劑、還有上述各種的抗心律不齊劑。
式(1)化合物，其自身是有效的抗精神病藥、抗憂郁劑、抗不安劑、鎮(zhèn)靜劑、抗癡呆劑，因此可以是躁郁循環(huán)精神病、憂郁癥、分裂癥、幻想、癡呆、不安等的精神、精神疾病的治療劑和預(yù)防劑。必要時(shí)可與1種或數(shù)種其他相同藥效的藥配合給藥。這些附加的藥劑可舉出，例如氟哌啶醇、丁酰苯、安砜噻噸、舒必利、舒比利、二甲基二硫氨基甲酸、鹽酸甲硫噠嗪、碳酸鋰、氯丙嗪、鹽酸氟奮乃靜、奧潑定、氯噻平、螺環(huán)哌啶酮、泰爾登、硫咪哌酮、鹽酸羥嗪安泰樂、哌迷清、溴百里多、奮乃靜、馬來酸卡吡咪嗪、鹽酸卡比咪嗪、鹽酸氯卡比咪嗪、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲阿米替林、氯哌氧
、多慮平、麥普替林、抗組胺藥、抗抑郁藥、乙氧苯氧甲基嗎啉、L-5-HTP、酰胺哌丁苯、乙噻二氮
、氨苯咪嗪、三甲丙咪嗪、安定、去氧安定、氯羥安定、酞磺二氮
、氯硫安定、溴安定溴吡二氮
、甲氮二氮
、利眠寧、氯惡安定、甲惡安定、三唑安定、高泛酸鈣、麥角乙脲、吡咯烷醋胺、柳苯胺醋胺、γ-胺-β-羥基酪酸、硫咪、idebenoe、胺甲磺茴胺、biphemelane等的適于精神病的藥。
對(duì)于本發(fā)明中使用式(1)化合物的制劑例及生物學(xué)活性，由以下的實(shí)施例及實(shí)驗(yàn)例可更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明不受此限定。以下表示的組合物的實(shí)施例中的活性成分可以使用本文記載的化合物之一或者包括在式(1)的其他醫(yī)藥化合物之一。
實(shí)施例及參考例參考例16-羥基苯并二氫吡喃-3-酮
向150g(1.36摩爾)間苯二酚、800ml無水乙醚、100g(1.32摩爾)氯乙腈、100g(0.73摩爾)氯化鋅的混合物中吹入約2小時(shí)的氯化氫氣體，用傾析法得到析出的結(jié)晶。得到的結(jié)晶用乙醚洗凈后，加入1500ml水，回流1小時(shí)。冷卻后過濾結(jié)晶，向得到的結(jié)晶中加入130g(1.33摩爾)的醋酸鉀、850ml乙醇，回流30分鐘。冷卻后，加入1500ml水，過濾出結(jié)晶，即得到107g目的產(chǎn)物(收率54%)。
熔點(diǎn)240～241℃1H-NMR 譜(DMSO-d6-CDCl3溶液、δ ppm)4.60(2H，S)、6.50(1H，d，J＝2HZ)、6.63(1H，dd，J＝2及9HZ)、7.44(1H，d，J＝9HZ)。
參考例2～7用4-甲基間苯二酚、5-甲基間苯二酚、2-甲氧基間苯二酚、2-甲基間苯二酚、4-氯間苯二酚代替間苯二酚。此外，用2-氯丙腈代替氯乙腈進(jìn)行參考例1中的同樣操作，得到表1的化合物。
＊ DMSO-d6溶液＊＊ CDCl3溶液參考例8庚基乙酰胺(CH3(CH2)5NHCOCH3)的制備向46.6g(0.59摩爾)吡啶、43.4g(0.43摩爾)酸酐中，在30分鐘內(nèi)滴入39g(0.34摩爾)庚胺，進(jìn)而攪拌2小時(shí)。反應(yīng)終了后濃縮，加入水、乙醚進(jìn)行萃取。用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水順次洗滌醚層。醚層用無水硫酸鎂干燥、濃縮、即可得到51g目的產(chǎn)物(收率96%)。
1H-NHR譜(CDCl3溶液、δ ppm)0.90(3H，t，J＝7Hz)、1.30(10H，m)、1.98(3H，S)、3.24(2H，m)。
同樣，用四氫呋喃胺代替庚胺得到四氫呋喃基乙酰胺(收率52%)。
1H-NMR譜(CDCl3溶液、δ ppm)1.92(3H，m)、2.0(3H，s)、3.18(1H，m)、3.52-4.1(5H，m)。
參考例92-甲氧乙基丙胺(
)的制備將15g(0.2摩爾)2-甲氧乙胺和12.3g(0.1摩爾)的溴丙烷的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，其后加入乙醚進(jìn)行混合。除去醚層，用水-二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥二氯甲烷層，濃縮后，即可得到2.6g目的產(chǎn)物(收率22%)。
1H-NHR 譜(CDCl3溶液、δ ppm)
0.93(3H，t，J＝7Hz)、1.54(2H，m)、2.72(4H，m)、3.39(3H，s)、3.48(2H，m)。
參考例10乙基庚基胺(CH3CH2NH(CH2)5CH3)的制備向500ml無水乙醚、12.8g(0.34摩爾)氫氧化鋰鋁的混合物中，在穩(wěn)定回流下滴入50g(0.32摩爾)的庚基乙酰胺。滴完后，進(jìn)一步繼續(xù)回流10小時(shí)。冷卻后滴入25ml水、25ml6N氫氧化鉀，過濾后濃縮。對(duì)于濃縮物進(jìn)行簡單蒸餾，即可得到30.5g目的產(chǎn)物(收率68%)。
沸點(diǎn)41～42℃/2mmHg1H-NMR譜(CDCl3溶液、δppm)0.87(3H，t，J＝7Hz)、1.09(3H，t，J＝7Hz)、1.28(10H，m)、2.64(4H，m)。
參考例11四氫呋喃基乙胺的制備與參考例10相同，只是使用四氫呋喃基乙酰胺代替庚基乙酰胺，得到四氫呋喃基乙胺(收率86%)。
1H-NMR譜(CDCl3溶液、δ ppm)1.12(3H，t，J＝7Hz)、1.88(6H，m)、2.68(3H，m)、3.78(4H，m)。
參考例123-氯丙基乙基庚胺
(
)的制備將30g(0.19摩爾)1-溴-3-氯丙烷、25g(0.17摩爾)乙基庚胺、28g(0.20摩爾)碳酸鉀、250ml甲苯的混合物回流8小時(shí)。冷卻后過濾出固體、濃縮。殘余物用硅膠柱色層(醋酸乙酯)精制，可得到17g目的產(chǎn)物(收率44%)。
1H-NMR譜(CDCl3溶液、δ ppm)0.90(3H，t，J＝7Hz)、1.02(3H，t，J＝7Hz)、1.30(10H，m)、1.90(2H，m)2.50(6H，m)、3.60(2H，t，J＝7Hz)參考例13～18與參考例12相同，從相應(yīng)的原料化合物，制備表2的胺。
實(shí)施例16-｛3-(N-乙基-N-庚胺)丙氧基｝苯并二氫吡喃-3-酮(100號(hào)化合物)的制備將4.4g(31.9mmol)6-羥基苯并二氫吡喃-3-酮、6g(27.3mmol)3-氯丙基乙基庚胺、4.8g(34.8mmol)碳酸鉀、120ml甲苯的混合物回流30小時(shí)。冷卻后，濾出固體、濃縮，殘余物用硅膠柱色層法(CH2Cl2/MeOH＝95/5)精制，即可得到3。4g油狀物目的產(chǎn)物(收率為37%)。
1H-NMR譜(CDCl3溶液、δ ppm)0.80(3H，t，J＝7Hz)、1.02(3H，t，J＝7Hz)、1.98(2H，m)、2.54(4H，m)、4.10(2H，t，J＝7Hz)、4.63(2H，s)、6.58(1H，d，J＝2Hz)、6.64(1H，dd，J＝2及9Hz)、7.56(1H，d，J＝9Hz)。
實(shí)施例2～29與實(shí)施例1相同，從相應(yīng)的原料化合物得到表3的化合物。
實(shí)施例306-〔3-(N-乙基-N-庚氨基)丙氧基〕苯并二氫吡喃-3-酮的鹽酸鹽(102號(hào)化合物)的制備將3.4g(10.2mol)6-〔3-(N-乙基-N-庚氨基)丙氧基〕苯并二氫吡喃-3-酮溶解在30ml乙腈中，加入1.0g(10.2mmol)濃鹽酸后，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。而后，在減壓下蒸出溶劑，殘余物用醋酸乙酯/乙醚結(jié)晶，即可得到3.5g目的產(chǎn)物(收率95%)。
熔點(diǎn)92～93℃1H-NMR 譜(CDCl3溶液、δ ppm)0.90(3H，t，J＝5Hz)、1.34(11H，m)、1.88(2H，m)、2.48(2H，m)、3.20(6H，m)、4.20(2H，t，J＝5Hz)、4.64(2H，s)、6.58(1H，d，J＝2Hz)、6.62(1H，dd，J＝2及9Hz)、7.58(1H，d，J＝9Hz)。
實(shí)施例31～56與實(shí)施例30同樣操作，從相應(yīng)的原料化合物得到表4的化合物。
實(shí)施例30-16-(3-N-甲氨基)丙氧基苯并二氫吡喃-3-酮的氫溴酸鹽(267′號(hào)化合物)的制備與實(shí)施例30同樣操作，但是加入氫溴酸代替濃鹽酸，得到267′號(hào)化合物(收率97%)。
熔點(diǎn)202～204℃1H-NMR 譜(CDCl3溶液，δ ppm)7.45(d，1H，J＝9Hz)、6.6-6.9(m，2H)、4.69(s，2H)、4.20(t，2H，J＝7Hz)、3.12(t，2H，J＝7Hz)、2.24(dt，2H，J＝7，7Hz)、2.64(s，3H)。
參考例196-(3-氯丙氧基)苯并二氫吡喃-3-酮
將2g(13.3mmol)6-羥基苯并二氫吡喃-3-酮、2.1g(13.3mmol)1-溴-3-氯丙烷、1.85g(13.3mmol)碳酸鉀、40ml二甲酰胺的混合物在80℃下，連續(xù)攪拌2.5小時(shí)。而后，在減壓下蒸出溶劑，向殘余物中加入水、醋酸乙酯，進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗滌醋酸乙酯層，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，濃縮后即可得到2.6g目的產(chǎn)物(收率87%)。
1H-NMR 譜(CDCl3溶液、δ ppm)2.32(2H，m)、3.77(2H，t，J＝7.2Hz)4.22(2H，t，J＝7.2Hz)、4.64(2H，s)、6.60(1H，d，J＝2Hz)、6.65(1H，dd，J＝2及9Hz)、7.58(1H，d，J＝9Hz)。
參考例20-22與參考例19同樣操作，但是使用1-溴-2-氯乙烷、1-溴-4-氯丁烷、1-溴-3-氯-2-甲基丙烷代替1-溴-3-氯丙烷，得到表5的化合物。
實(shí)施例576-〔3-(N-乙基，N-戊氨基)丙氧基〕苯并二氫吡喃-3-酮(106號(hào)化合物)的制備將2g(8.8mmol)6-(3-氯丙氧基)苯并二氫吡喃-3-酮、1.5g(13.2mmol)乙基戊胺、1.82g(13.2mmol)碳酸鉀、30ml二甲基甲酰胺的混合物在70℃下，攪拌10小時(shí)。而后減壓蒸出溶劑，向殘余物中加入水、乙醚進(jìn)行萃取。水洗醚層，用硫酸鎂干燥后，濃縮物用硅膠柱色層(CH3OH/CHCl3＝1/30)精制，得到0.9g目的產(chǎn)物(收效33%)。
1H-NMR 譜(CDCl3溶液、δ ppm)0.89(3H，t，J＝4Hz)、1.04(3H，t，J＝4Hz)、1.30(6H，m)、2.0(2H，q，J＝7Hz)、2.52(6H，m)、4.10(2H，t，J＝4Hz)、4.62(2H，s)、6.59(1H，d，J＝2Hz)、6.64(1H，dd，J＝2及9Hz)、7.56(1H，d，J＝9Hz)。
實(shí)施例58～65與實(shí)施例57同樣操作，從相應(yīng)的原料化合物得到表6的化合物。
實(shí)施例666-〔3-(N-乙基，N-戊氨基)丙氧基〕苯并二氫吡喃-3-酮的對(duì)甲苯磺酸鹽(108號(hào)化合物)的制備將0.78g(2.5mmol)3-(N-乙基，N-戊氨基)丙氧基苯并二氫吡喃-3-酮溶解在5ml醋酸乙酯中。另外，0.49g(2.5mmol)對(duì)甲苯磺酸1水合物在10ml甲苯中加熱回流。除去水后、減壓蒸去溶劑，在殘余物中加入5ml醋酸乙酯，進(jìn)行溶解。將此溶液在室溫下慢慢地加入到上述配制的醋酸乙酯溶液中，過濾后進(jìn)行干燥，得到1.1g目的產(chǎn)物(收率89%)，熔點(diǎn)133-135℃1H-NMR 譜(CDCl3溶液、δ ppm)0.89(3H，t，J＝4Hz)、1.35(6H，m)、1.80(3H，br.s)、2.37(3H，s)、2.40(2H，m)、3.1(6H，m)、4.15(2H，t，J＝4Hz)、4.62(2H，s)、6.54(1H，br.s)、6.58(1H，dd，J＝2及9Hz)、7.16(2H，d，J＝9Hz)、7.58(1H，d，J＝9Hz)、7.79(2H，d，J＝9Hz)、10.8(1H，m)。
實(shí)施例67-75與實(shí)施例66相同操作，從相應(yīng)的原料化合物得到表7的化合物。
參考例236-(2，3-環(huán)丙氧基)苯并二氫吡喃-3-酮
將6.0g(40mmol)6-羥基苯并二氫吡喃-3-酮、6.0g(43mmol)無水碳酸鉀、22.2g(240mmol)表氯醇、70mlDMF的混合物，在70℃下攪拌3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濾出固體物，用減壓蒸餾除去濾液中DMF。向殘余物中加入醋酸乙酯和氫氧化鈉水溶液后進(jìn)行萃取，水洗有機(jī)層、干燥后，減壓濃縮，得到7.4g褐色的粘稠油狀物。向此油狀物中加入醋酸乙酯和醚(1∶40)后，回流、分離成溶液部分和褐色固體部分。在固體物上加入上述混合溶劑，同樣的操作反復(fù)3次。合并溶液部分，通過減壓濃縮可得到5.9g的標(biāo)題化合物的黃色粗結(jié)晶(收率61%)。粗結(jié)晶通過從醋酸乙酯中再結(jié)晶精制，可以得到純產(chǎn)品。
熔點(diǎn)107～109℃1H-NMR 譜(CDCl3溶液、δ ppm)2.76(1H，dd，J＝3及5Hz)、2.94(1H，t，J＝5Hz)、3.38(1H，m)、4.00(1H，dd，J＝7及10Hz)、4.32(1H、dd，J＝10及3HZ)、4.63(2H，S)、6.58(1H，d，J＝2HZ)、6.68(1H，dd，J＝2及9HZ)、7.58(1H，d，J＝9HZ)實(shí)施例766-(3-(N-乙基-N-庚氨基)-2-羥基丙氧基)苯并二氫吡喃-3-酮(214號(hào)化合物)的制備2.24g(9.23mmol)6-(2，3-環(huán)氧丙基)苯并二氫吡喃-3-酮、1.36g(9.49mmol)乙基庚胺、1.31g(9.48mmol)無水碳酸鉀、20ml乙腈的混合物在77℃下，攪拌12小時(shí)。放冷后，用過濾除去固體物，向?yàn)V液中加入醋酸乙酯和水后進(jìn)行萃取。在有機(jī)層中加入2N鹽酸水溶液進(jìn)行萃取，分離油水中間層的暗褐色的粘稠物和水層。向其中加入醋酸乙酯和6N氫氧化鈉水溶液，進(jìn)行萃取、干燥有機(jī)層、濃縮。將得到的紅褐色油狀物溶解在必要的最小限度的乙醚中，慢慢地加入乙醚的2～3倍量的乙烷。此時(shí)，生成暗紅褐色的沉淀物，付著在玻璃壁上。再將沉淀物溶解在乙醚中，重復(fù)2～3次加入己烷的操作。合并溶液部分后，濃縮，得到1.66g黃褐色油狀物。再用硅膠柱色層(用乙醚展開)，除去起始物質(zhì)，即可得到1.11g淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率34%)。
1H-NMR 譜 (CDCl3溶液、δ ppm)0.88(3H，t，J＝7Hz)、1.03(3H，t，J＝7Hz)、1.0～1.6(10H，m)、2.60(6H，m)、3.95(1H，brs)、4.02(3H，m)、4.62(2H，s)、6.58(1H，d，J＝2Hz)、6.67(1H，dd，J＝2及9Hz)、7.53(1H，d，J＝9Hz)。
與實(shí)施例76進(jìn)行同樣操作，從相應(yīng)的原料化合物可得到表7′的化合物。
實(shí)施例776-〔3-(N-乙基-N-庚氨基)-2-羥氧丙氧基〕苯并二氫吡喃-3-酮的對(duì)甲苯磺酸鹽(216號(hào)化合物)的制備將0.60g(3.2mmol)的對(duì)甲苯磺酸1水合物的甲苯溶液通過共沸脫水得到的無水對(duì)甲苯磺酸溶解在10ml醋酸乙酯中，把得到的溶液加入到1.11g(3.2mmol)的6-(3-(N-乙基-N-庚氨基)-2-羥基丙氧基)苯并二氫吡喃-3-酮的醋酸乙酯溶液中。在室溫、攪拌下析出結(jié)晶，過濾結(jié)晶，減壓干燥后，即可得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。得量為1.15g(收率70%)。
熔點(diǎn)120.9～121.0℃參考例246-(3-碘丙氧基)苯并二氫吡喃-3-酮
向3.0g(20mmol)6-羥基苯并二氫吡喃-3-酮、23.7g(80mmol)1，3-二碘丙烷、5.52g(40mmol)碳酸鉀的混合物中加入20mlDMF，室溫下攪拌一夜。濾出沉淀，在減壓下蒸出DMF后，用硅膠柱色層分離(洗脫液、己烷∶醋酸乙酯＝7∶3)精制、即可得到4.22g標(biāo)題化合物的黃色結(jié)晶。收率為66%。
1H-NMR 譜 (CDCl3溶液、δppm)2.32(2H，quintet，J＝6.3Hz)、3.38(2H，t，J＝6.3Hz)、4.14(2H，t，J＝6Hz)、4.64(2H，s)、6.5～6.8(2H，m)、7.58(1H，d，J＝9Hz)。
實(shí)施例786-〔3-(2-exo-降冰片基)氨基丙氧基〕苯并二氫吡喃-3-酮(166號(hào)化合物)的制備向0.954g(3mmol)6-(3-碘丙氧基)苯并二氫吡喃-3-酮、0.366g(3.3mmol)2-exo-氨基降冰片烯、0.690g(5mmol)碳酸鉀中加入10ml乙腈，在室溫下攪拌4小時(shí)。在減壓下蒸出乙腈、殘余物用硅膠柱色層分離精制(洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，進(jìn)而溶解在己烷中，濾出不溶物，在減壓下蒸出己烷，得到0.36g標(biāo)題化合物。
1H-NMR譜(CDCl3溶液、δppm)0.85～1.75(10H，m)、1.75～2.3(4H，m)、2.45～2.9(3H，m)、4.11(2H，t，J＝6HZ)、4.61(2H，S)、6.49～6.75(2H，m)、7.51(1H，d，J＝9HZ)。
實(shí)施例796-(3-(2-exo-降冰片基)氨基丙氧基)苯并二氫吡喃-3-酮的對(duì)甲苯磺酸鹽(168號(hào)化合物)的制備將6-(3-(2-exo-降冰片基)氨基丙氧基)苯并二氫吡喃-3-酮(0.6mmol)溶解在乙醇中，再加入0.075g(0.6mmol)對(duì)甲苯磺酸·1水合物的乙醇溶液，在減壓下蒸出乙醇，得到0.24g黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率為定量的。熔點(diǎn)118～124℃實(shí)施例806-〔3-(N-乙基，N-庚氨基)丙氧基〕-3-羥基苯并二氫吡喃(450號(hào)化合物的制備將0.5g(1.5mmol)6-〔3-(N-乙基N-庚胺)丙氧基〕苯并二氫吡喃-3-酮、0.15g(3.6mmol)硼氫化鈉、10ml乙醇，在室溫下攪拌3小時(shí)。而后，減壓蒸出溶劑，向殘余物中加入水和二氯甲烷萃取。水洗二氯甲烷層，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到0.41g(油狀)目的產(chǎn)物。(收率為80%)。
1H-NMR 譜(CDCl3溶液、δ ppm)0.88(3H，m)、1.01(3H，t，J＝7.2Hz)、1.30(6H，m)、1.82(4H，m)、2.50(6H，m)、3.99(2H，t，J＝5Hz)、4.50(2H，m)、5.30(1H，m)、6.45(1H，s)、6.50(1H，dd，J＝2及9Hz)、7.29(1H，d，J＝9Hz)。
實(shí)施例815-〔3-(N-乙基庚氨基)〕丙氧基〕-1-羥基茚滿(500號(hào)化合物)的制備使用5-〔3-(N-乙基庚氨基)丙氧基〕茚滿酮代替6-〔3-(N-乙基庚氨基)丙氧基〕苯并二氫吡喃-3-酮，進(jìn)行與上述同樣的操作，得到油狀物的5-〔3-(N-乙基庚氨基)丙氧基〕-1-羥基茚滿。
1H-NMR 譜 (CDCl3溶液、δ ppm)0.89(3H，t，J＝7Hz)、1.03(3H，t，J＝7Hz)、1.2～2.2(12H，m)、2.3～3.1(8H，m)、3.72(2H，q，J＝7Hz)、4.00(2H，t，J＝7Hz)、5.18(1H，m)、6.80(2H，m)、7.30(1H，d，J＝9Hz)。
實(shí)施例82(3-氧代-6-苯并二氫吡喃丙基)二乙基庚銨·溴化物(286號(hào)化合物)的制備將2.7g(8.1mmol)3-(N-乙基-N-庚氨基)丙氧基苯并二氫吡喃-3-酮、12g溴乙烷、40ml乙腈的溶液回流8小時(shí)。而后，在減壓下蒸出溶劑，殘余物用硅膠柱色層(CH2Cl2/CH3OH＝95～90/5～10)分離精制，得到2.8g目的產(chǎn)物(收率78%)。
熔點(diǎn)106～108℃1H-NMR 譜(CDCl3溶液、δ ppm)0.90(3H，t，J＝5Hz)、1.2～1.8(16H，m)、2.45(2H，m)、3.3～3.8(8H，m)、4.30(2H，t，J＝5Hz)、4.63(2H，s)、6.58(1H，d，J＝2Hz)、6.63(1H，dd，J＝2.9Hz)、7.56(1H，d，J＝9Hz)。
實(shí)施例83～102進(jìn)行與實(shí)施例82同樣的操作，由相應(yīng)的原料化合物得到表8的化合物。
參考例253-羥基鄰苯二酰亞胺的制備將3.64g(0.02mol)3-羥基鄰苯二酸和5.61g(0.04mol)25%的氨水，加入到50mlSUS314制的反應(yīng)釜中，在攪拌、190℃下進(jìn)行6小時(shí)反應(yīng)。慢慢冷卻到室溫后，用濃鹽酸將反應(yīng)液的pH值調(diào)到2，抽濾析出的結(jié)晶，通過真空干燥，得到1.45g目的化合物(收率為45%)。
1H-NMR 譜 (CDCl3，δ ppm)6.9-7.5(m，3H)、3.6-4.2(br，2H)。
參考例263-(3-碘丙氧基)鄰苯二酰亞胺的制備將1.30g(0.0080mol)3-羥基鄰苯二酰亞胺和9.57g(0.0319mol)1，3-二碘丙烷、1.65g(0.0120mol)碳酸鉀及30ml二甲基甲酰胺加入到100ml的派列克斯制園底燒瓶內(nèi)，在常壓、室溫、氮?dú)庀?，一邊攪拌，一邊進(jìn)行反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)混合液用回轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器除去溶劑后，用硅膠柱色層(展開溶劑∶己烷/醋酸乙酯＝5/1(v/v)分離精制，得到1.24g目的化合物(收率為49%)。
1H-NMR 譜 CDCl3，δ ppm)7.0-7.8(m，3H)、5.7(br，1H)、4.40(t，2H，J＝7Hz)、3.28(t，2H，J＝7Hz)、2.30(tt，2H，J＝2.7Hz)。
實(shí)施例1033-〔3-(N，N-二正丁氨基)丙氧基〕鄰苯二酰亞胺(940號(hào)化合物)的制備將0.72g(0.0022mol)3-(3-碘丙氧基)鄰苯二酰亞胺和0.36g(0.0028mol)二正丁胺和0.45g(0.0032mol)碳酸鉀及15ml乙腈裝入100ml派利克斯制的園底燒瓶中，在常壓、氮?dú)庀?，回流下攪?小時(shí)，同時(shí)也進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)混合液慢慢冷卻到室溫后，用回轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮，用硅膠柱色層(展開溶劑∶二氯甲烷/乙醇＝10/1(v/v)分離，得到3～0.52g目的化合物(收率73%)。
1H-NMR 譜 (CDCl3溶液，δ ppm)7.0-7.6(m，3H)、4.36(t，2H，J＝7Hz)、2.4-3.0(m，6H)、1.8-2.2(m，2H)、1.1-1.8(m，8H)、0.92(t，6H，J＝6Hz)。
實(shí)施例104進(jìn)行與實(shí)施例103同樣操作，得到942號(hào)化合物，收率為43%。
1H-NMR 譜 (CDCl3溶液，δ ppm)7.84(d，1H，J＝7Hz)、7.3-7.6(m，5H)、7.24(dd，2H，J＝2.7Hz)、4.17(t，2H，J＝7Hz)、2.2-2.7(m，6H)、1.93(m，2H)、1.1-1.7(ml，8H)、0.89(t，6H，J＝5Hz)。
實(shí)施例105化合物(1196)的制備4.4g(31.9mmol)6-羥基苯并二氫吡喃-3-酮、5.5g(27.3mmol)用參考例13制備的化合物、4.8g(34.8mmol)碳酸鉀、120ml甲苯的混合物回流30小時(shí)。冷卻后，濾出固體、濃縮，殘余物用硅膠柱色層(CH2Cl2/MeoH＝95/5)分離精制，得到油狀目的產(chǎn)物，收率為42%。
1H-NMR 譜 (CDCl3溶液、δ ppm)1.70(12H，m)、2.56(6H，m)、4.15(2H，t，J＝7Hz)、4.64(2H，s)、6.58(1H，d，J＝2Hz)、6.65(1H，dd，J＝2及9Hz)、7.57(1H，d，J＝9Hz)。
實(shí)施例106～129進(jìn)行與實(shí)施例105同樣的操作，從相應(yīng)的原料化合物得到表9的化合物。
實(shí)施例130化合物(1198)的制備將2g(10mmol)1196號(hào)化合物溶解在30ml乙腈中，加入1.0g(10.2mmol)濃鹽酸后，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。而后，在減壓下蒸出溶劑，殘余物從醋酸乙酯/醚中結(jié)晶后，即可得到目的產(chǎn)物，收率為29%。熔點(diǎn)為258～260℃。
1H-NMR 譜 (CDCl3溶液、δ ppm)
1.8～3.8(18H，m)、4.17(2H，t，J＝5Hz)、4.64(2H，s)、6.60(1H，d，J＝2Hz)6.64(1H，dd，J＝2及9Hz)、7.52(1H，d，J＝9Hz)。
實(shí)施例131～149與實(shí)施例130相同的操作，從相應(yīng)的原料化合物得到表10的化合物。
實(shí)施例150化合物(1140)的制備進(jìn)行與實(shí)施例130同樣的操作，但是用磷酸代替濃鹽酸進(jìn)行反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物，收率80%。
熔點(diǎn)146～155℃。
1H-NMR 譜 (CDCl3溶液，δ ppm)
與1139號(hào)化合物相同。
實(shí)施例151化合物(1142)的制備進(jìn)行與實(shí)施例130同樣的操作，但是用硫酸代替濃鹽酸進(jìn)行反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物，收率為92%。
熔點(diǎn)107～110℃1H-NMR 譜 (CDCl3溶液，δ ppm)比1139號(hào)化合物相同。
實(shí)施例152化合物(1171)的制備將0.35g(1.1mmol)化合物(1168)、2ml(26.8mmol)溴乙烷、12ml乙腈的混合物回流10小時(shí)。冷卻后、濃縮，用醚洗滌殘余物，可以得到目的產(chǎn)物，收率為40%。
熔點(diǎn)205～209℃1H-NMR 譜 (CDCl3溶液，δ ppm)1.23(6H，d，J＝7Hz)、1.32(3H，t，J＝7Hz)、2.28(2H，m)、2.94(2H，m)、3.54(6H，m)、4.16(4H，m)、4.58(2H，s)、6.55(1H，s)、6.60(1H，dd，J＝2及8Hz)、7.30(1H，d，J＝8Hz)。
實(shí)施例153化合物(1166)的制備0.69g(2.5mmol)化合物(1164)溶解在5ml的醋酸乙酯中。另外，0.49g(2.5mmol)的對(duì)甲苯磺酸1水合物用10ml甲苯加熱回流，除去水后，減壓蒸出溶劑，向殘余物中加入5ml醋酸乙酯，溶解。將此溶液，在室溫下慢慢地加入到前面配制好的醋酸乙酯溶液中，通過過濾、干燥即可得到目的產(chǎn)物，收率為85%。
熔點(diǎn)162-164℃1H-NMR 譜 (CDCl3，δ ppm)2.36(3H，s)、2.4～3.4(6H，m)、3.60(2H，m)、4.03(6H，m)、4.62(2H，s)、6.47(1H，d，J＝2Hz)、6.54(1H，dd，J＝2及9Hz)、7.16(2H，d，J＝9Hz)、7.53(1H，d，J＝9Hz)、7.76(2H，d，J＝9Hz)、11.2(1H，brs)。
實(shí)施例154～191進(jìn)行與實(shí)施例153相同的操作，從相應(yīng)的起始原料得到下表11的化合物。
實(shí)施例1B含有10mg活性成分的片劑按以下方法制備每片活性成分10mg玉米淀粉55mg結(jié)晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(以10%水溶液)5mg羧基甲基纖維素·鈣10mg硬脂酸鎂4mg滑石1mg合計(jì)120mg將活性成分、淀粉及結(jié)晶纖維素通過80目篩網(wǎng)完全混合。得到的粉末與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，進(jìn)行造粒后，再通過18目篩網(wǎng)。在50～60℃下干燥這樣得到的顆粒，再次放在18目篩網(wǎng)上調(diào)整顆粒。再將予先經(jīng)過80目篩網(wǎng)篩選過的羧基甲基纖維素鈣及硬脂酸鎂及滑石加入到顆粒中，混合后，用制片機(jī)制造出每片為120mg的片劑。
實(shí)施例2B含有100mg活性成分的片劑按以下方法制備每片活性成分100mg玉米淀粉50mg結(jié)晶纖維素42mg輕質(zhì)無水硅酸7mg
硬脂酸鎂1mg合計(jì)200mg將上述成分通過80目篩網(wǎng)，完全混合。得到的粉末壓縮成形，制造出重量為200mg的片劑。
實(shí)施例3B含有50mg活性成分的膠囊劑用以下方法制備每個(gè)膠囊活性成分50mg玉米淀粉40mg乳糖5mg硬脂酸鎂5mg合計(jì)100mg混合上述成分后，通過80目篩網(wǎng)，完全混合。將得到的粉末充填在膠囊中，每個(gè)膠囊為100mg。
實(shí)施例4B含有5mg活性成分的裝入小玻璃瓶內(nèi)、用時(shí)溶解的注射劑用以下方法制備每個(gè)小玻璃瓶活性成分5mg甘露糖醇50mg用時(shí)，用1ml注射用蒸餾水溶解后使用。
實(shí)施例5B含有20mg活性成分的裝入安瓶內(nèi)的注射劑用以下方法制備
每個(gè)安瓶活性成分20mg氯化鈉18mg注射用蒸餾水適量合計(jì)2ml實(shí)施例6B含有17.5mg活性成分的粘著性貼付劑，用以下方法制備將聚丙烯酸銨10份溶解在60份水中。另一方面將2份丙三醇縮水甘油醚加熱溶解在10份水中。進(jìn)而，另一方面將10份聚乙二醇(400級(jí))、10份水、1份活性成分?jǐn)嚢枞芙?。然后，一邊攪拌聚丙烯酸銨水溶液，一邊添加丙三醇縮水甘油醚的水溶液及含有聚乙二醇活性成分的水溶液，并且混合，使之成為含有藥物的水凝膠用溶液。將此溶液涂敷在柔軟的塑料膜上，使得活性成分為0.5mg/cm2，再用剝離紙蓋在表面上，切成35平方厘米大小的塊，即得到上述的貼付劑。
實(shí)施例7B含有10mg活性成分的粘著性貼付劑，用以下方法制備調(diào)制100份聚丙烯酸鈉、100份甘油、150份水、0.2份三環(huán)氧丙基異氰脲酸酯、100份乙醇、25份十四酸異丙酯、25份丙二醇及15份活性成分的混合水溶溶膠液，然后將此溶膠液涂敷在人造纖維的非織布和聚乙烯膜構(gòu)成的復(fù)合膜的非織布面上，厚度為100μm，形成含有藥劑的粘著劑層。含在此層中可釋放的輔助物質(zhì)(十四烷酸異丙酯和丙二醇)的含量約為20(重量)%。以后，在25℃下，經(jīng)過24小時(shí)的交聯(lián)，在上述粘著劑的界面上貼上剝離膜，進(jìn)而再將其切成35平方厘米大小的塊，即成為需要的貼付劑。
研究一下本發(fā)明中的式(1)化合物對(duì)于心臟的藥理效果。使用雜種成犬的心臟，以體外、體內(nèi)方式試驗(yàn)式(1)化合物的作用。摘出麻醉犬的心臟，固定在37℃的恒溫槽內(nèi)，在灌流心臟標(biāo)本的營養(yǎng)液中加入藥劑，測定心肌活動(dòng)電位持續(xù)時(shí)間(APD)及對(duì)心肌活動(dòng)電位的最大升起的速度有無抑制作用。另外，將麻醉犬開胸，在右心室上縫上電極，進(jìn)行電刺激，然后消滅起搏活性、在心室起搏下，測定給藥前后心室肌的不應(yīng)期(ERP)。
進(jìn)而，開胸麻醉犬，在右心房縫上雙極電極，在頸部兩側(cè)迷走神經(jīng)上裝上刺激電極，用Goldberger等方法(A.L.Goldbergeretal;InternationalJournalofCardiology，13，47(1986)使心房顫動(dòng)，檢查藥劑對(duì)顫動(dòng)消失效果。此外，開胸麻醉犬結(jié)扎左前下行枝。90分鐘后，使血流再開通，作成易于誘發(fā)頻拍的心肌梗塞巢。同時(shí)將雙極電極刺入結(jié)扎部位附近的心室中部隔膜，固定。手術(shù)后數(shù)日，在心室起搏下，加以早發(fā)刺激誘發(fā)頻拍，檢查藥劑對(duì)頻拍消失效果。
由這些試驗(yàn)可以看出式(1)化合物作為具有可明顯延長APD和ERP作用的Ⅲ級(jí)型抗心律不齊劑是一種有價(jià)值的化合物，在心律不齊模型中發(fā)現(xiàn)了抗心律不齊作用。此外，式(1)中的一些化合物兼有可抑制Ⅰ級(jí)型的抗心律不齊劑中的心肌活動(dòng)電位的最大升起速度(Vmax)作用，而其他化合物不具有此種Vmax的抑制作用，是一種純粹Ⅲ級(jí)的抗心律不齊劑。另外，式(1)化合物與對(duì)照的氯苯庚胺或心得怡(β阻滯劑)相比，具有同等以上的延長APD和ERP的作用。進(jìn)而，研究了本發(fā)明式(1)化合物在體外和體內(nèi)對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理效果。由大白鼠腦調(diào)制線條體膜分區(qū)，以從〔3H〕螺環(huán)哌啶酮膜分區(qū)的置換能力測定本發(fā)明的化合物對(duì)于多巴胺二受體的親和活性。另外，由大白鼠腦調(diào)制前頭皮質(zhì)膜分區(qū)，以從〔3H〕ketanseline膜分區(qū)的置換能力為指標(biāo)測定對(duì)于血清素二受體，本發(fā)明試驗(yàn)藥劑的親和活性。本發(fā)明的式(1)化合物表示了明顯的抗多巴胺作用及抗心得怡(β-阻滯劑)作用。
進(jìn)而，研究了本發(fā)明的式(1)化合物對(duì)于老鼠的阿樸嗎啉誘導(dǎo)攀登行動(dòng)的效力，即抗多巴胺活性，或本發(fā)明的試驗(yàn)藥劑對(duì)于老鼠的喹哌嗪藥誘導(dǎo)的頭轉(zhuǎn)動(dòng)(headtwitch)的試驗(yàn)效果即抗血清素活性。本發(fā)明式(1)的化合物無論在體內(nèi)、在體外，都明顯地顯示出了抗多巴胺作用及抗血清素作用，作為抗精神病藥、抗憂郁劑、抗不安劑、鎮(zhèn)靜劑或抗癡呆劑是一種潛在的化合物。進(jìn)而，對(duì)于式(1)的化合物進(jìn)行了毒性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了其毒性相對(duì)地很弱，安全范圍很寬，可以用于醫(yī)藥上。
實(shí)驗(yàn)例1D(對(duì)于APD的作用)對(duì)于雜種成犬由靜脈注射30mg/kg的戊巴比妥麻醉后，摘出心臟，在臺(tái)洛德氏溶液中，切出右心室自由壁。將此右心室自由壁固定在37℃的恒溫槽內(nèi)，用1Hz的電場進(jìn)行刺激?；顒?dòng)電位是用刺入浦肯野氏纖維的玻璃微小電極(10～20MΩ)，通過放大器描記在示波管上，而后，使用計(jì)算機(jī)進(jìn)行波形解析。從APD活動(dòng)電位發(fā)生時(shí)，到75%再分極時(shí)的時(shí)間(APD75)作為指標(biāo)。藥劑加入到灌流標(biāo)本的營養(yǎng)液(20ml)中，以投藥前的值為100%來表示恒溫培育20分鐘后的APD變化，用%表示藥劑的效果。其結(jié)果列于表4D、表9D及表10D中。
實(shí)驗(yàn)例2D(對(duì)于ERP的作用)雜種成犬麻醉后，右側(cè)開胸，在右心室上縫上銀-氯化銀電極、用400msec的刺激間隔、4msec的持續(xù)時(shí)間、閾值的2倍的電流進(jìn)行電刺激。而后，從洞動(dòng)脈注入少量的乙醇用以消滅起搏活性，測定心室起搏下的ERP。即刺激10次作為1個(gè)序列，序列最初刺激激的反應(yīng)消失后的序列和序列的間隔作為ERP。對(duì)于這種電刺激使用心臟刺激裝置(Daiyamedikal社制DHM-226-3)，進(jìn)行程序刺激。將投藥前(靜脈內(nèi)i.v.或十二指腸內(nèi)i.d)的ERP作為100%，用%表示由于藥劑引起的不應(yīng)期延長作用。結(jié)果表示在表5D、表11D及表12D中。
平均值是三只的平均。
-不實(shí)施
實(shí)驗(yàn)例3D(心房顫動(dòng)模型)雜種成犬麻醉后，右側(cè)開胸，為了刺激和記錄在心房上分別縫入雙極電極(銀及銀-氯化銀電極)。而后，在頸部剝離兩側(cè)迷走神經(jīng)后，切斷、在末梢裝上刺激電極。用前述的Goldberger等的方法，刺激兩側(cè)迷走神經(jīng)，心停止后，通過在右心房上加以高頻度刺激，使心房發(fā)生顫動(dòng)。化合物(102)、(144)、(1126)、(1118)、(1139)、(1146)等以0.3～3mg/kg或1～10mg/kg的i.v連續(xù)投藥后，可以消失引起的顫動(dòng)。
實(shí)驗(yàn)例4D(急性毒性)使用雄性ddY系5周令鼠，每群3～4只，將式(1)的化合物溶解在生理鹽水中或懸濁在甲基纖維素中，經(jīng)口(P.O.)或腹腔內(nèi)(i.p.)給藥，給藥24小時(shí)后，判斷毒性。結(jié)果表示在表6D及表13D中。
實(shí)驗(yàn)例5(與多巴胺2受體的親和性)〔3H〕螺環(huán)哌啶酮的結(jié)合活性本發(fā)明的化合物對(duì)于多巴胺2受體的親和活性，可以從Wistar系雄性大白鼠腦調(diào)制的線條體膜分區(qū)，置換〔3H〕螺環(huán)哌啶酮的能力加以評(píng)價(jià)。
大白鼠斷頭，摘出腦后，取出線條體，該線條體在40倍容量的50mM tris鹽酸緩沖液中(PH 7.6)均質(zhì)化，接著，離心分離。在50倍容量的相同的緩沖液再次均質(zhì)化顆粒，用于結(jié)合試驗(yàn)。結(jié)合試驗(yàn)用以下方法進(jìn)行。即將20mg/ml線條體的原濕組織重量、100μl的試驗(yàn)藥劑及0.5nM的〔3H〕螺環(huán)哌啶酮，在50mM tris·鹽酸緩沖液(PH7.6)中，37℃下進(jìn)行10分鐘的恒溫培育。終了后，反應(yīng)液通過玻璃纖維過濾器(Whatman GF/B)抽濾，用緩沖液洗滌3次，將過濾液放入閃爍混合器中(ACSⅡ、amarsham社制)混合后，放置過夜，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測定保持在過濾器上的放射能。非特異結(jié)合時(shí)，在1μm的(+)丁克嗎存在下測定。從圖中可以求出阻礙特異結(jié)合的50%藥劑濃度。作為IC50。Ki由下式求出。
試驗(yàn)藥劑的Ki表示在表14中。
實(shí)驗(yàn)例6(與血清素2受體的親和性)
〔3H〕Ketanseline結(jié)合活性本發(fā)明的化合物對(duì)于血清素2受體的親和性，可根據(jù)從Wistar系雄性大白鼠腦配制的前頭皮質(zhì)分區(qū)置換Ketanseline的能力來加以評(píng)價(jià)。
大白鼠斷頭、摘出腦后，取出前頭皮質(zhì)。該前頭皮質(zhì)在40倍容量的50mM tris鹽酸緩沖液(PH 7.6)中均質(zhì)化，而后離心分離。顆粒在相同的100倍容量的緩沖液中再次均質(zhì)化，用于結(jié)合試驗(yàn)上。結(jié)合試驗(yàn)用以下方法進(jìn)行。即將前頭皮質(zhì)的原濕組織重量1mg/ml、100μl的試驗(yàn)藥劑及1nm的〔3H〕Ketanseline，在50mM tris鹽酸緩沖液(PH 7.6)中，在37℃下進(jìn)行10分鐘的恒溫培育。終了后，反應(yīng)液通過玻璃纖維過濾器(Whatman GF/B)抽濾，用緩沖液洗3次。
過濾器放入閃爍混合機(jī)中(ACSⅡ、AMARSHAM社制)，混合后放置一夜，用液體閃爍器測量保持在過濾器上的放射能。非特異結(jié)合是在1μM的甲基麥角酸胺存在下進(jìn)行測定，由圖表求出阻礙50%特異結(jié)合的藥劑濃度。由下式求出Ki。
試驗(yàn)藥劑的Ki表示在表14中。
實(shí)驗(yàn)例7(抗精神病作用)使用5周令的ddy系雄性鼠，一群10只以上，用以下方法檢查抗多巴胺作用(以下稱抗DA)及抗血清素作用(以下稱抗5-HT)。試驗(yàn)藥劑的投入量均為1mg/ml，懸浮在0.5%的羧基甲基纖維素(CMC)/生理鹽水中，使得投入容量為0.1ml/10g，從腹腔給入。
1.阿林嗎啡對(duì)于攀登行動(dòng)影響(抗DA作用)試驗(yàn)藥劑向腹腔內(nèi)投入30分鐘后，由皮下給入阿林嗎啡(3mg/kg)，20分鐘后，測定每個(gè)鼠的攀登行動(dòng)時(shí)間。
2.喹哌嗪藥對(duì)于headtwitch影響(抗5-HT作用)試驗(yàn)藥劑向腹腔內(nèi)投入30分鐘后，向腹腔內(nèi)給入喹哌嗪藥(3mg/kg)，在10分鐘、20分鐘及30分鐘后的每個(gè)時(shí)間，每2分鐘測定每個(gè)鼠的headtwitch的次數(shù)。
結(jié)果表示在表15及表16中。可以看出化合物1236有意示地抑制了鼠由于阿林嗎啡誘導(dǎo)的攀登行動(dòng)及由于喹哌嗪藥誘導(dǎo)的headtwich行動(dòng)，具有強(qiáng)的抗DA作用及抗5-HT作用。化合物1256也顯示了具有很強(qiáng)的抗5-HT作用。
這些結(jié)果是與表14表示的實(shí)驗(yàn)例5及6的體外的結(jié)果相對(duì)應(yīng)的。
表15老鼠由于阿樸嗎啡誘導(dǎo)的攀登行動(dòng)藥劑投藥量老鼠阿樸嗎啡誘導(dǎo)的攀登行動(dòng)阻礙率(mg/kgi·P·)只數(shù)平均值±S·E(秒/2(%)分鐘)對(duì)照-2072.9±8.5-1236 1 20 32.0±8.6＊＊56對(duì)照0.5%CMC/生食＊＊P＜0.01表16老鼠由于喹哌嗪藥誘導(dǎo)的headtwitch(頭轉(zhuǎn)動(dòng))藥劑投藥量老鼠喹哌嗪誘導(dǎo)的阻礙率(mg/kgi·p·)只數(shù)headtnitch(%)次數(shù)/2分鐘對(duì)照-106.7±0.8-1256 1 10 3.8±0.9＊431236 1 10 0.1±0.1＊＊＊99對(duì)照0.5%CMC/生食＊＊P＜0.05及＊＊＊P＜0.001本發(fā)明式(1)的化合物如實(shí)施例1D至2D、表4D、5D、表9D～12D所示，明顯看出與對(duì)照的氯苯庚胺等相比具有同等以上的心臟電生理學(xué)活性、抗心律不齊活性。另外，本發(fā)明式(1)的化合物，如實(shí)驗(yàn)例5～7、表14～16所示明顯地具有抗多巴胺作用、抗血清素作用等。另外，本發(fā)明式(1)的化合物的毒性如實(shí)驗(yàn)例3及表13所示，一般很弱。本發(fā)明式(1)的化合物活性一般很高、毒性又小，所以可以認(rèn)為是有用的安全性高的藥劑。
因此，本發(fā)明式(1)的化合物可以用于抗心律不齊、缺血性心疾病、心肌梗塞、狹心癥、心功能不全等的治療劑及予防劑。特別是過去屬于Ⅰ級(jí)～Ⅳ級(jí)的抗心律不齊劑中，難于治療的心律不齊，而本發(fā)明式(1)的化合物可以奏效。對(duì)于包括隨著猝死的心室頻拍或心室顫動(dòng)的心室性心律不齊患者及有可能導(dǎo)致此病的患者是可以適用的，并且期待著它的效果。
此外，本發(fā)明式(1)的化合物也可期待著作為躁郁精神循環(huán)癥、憂郁癥、分裂癥、幻想、癡呆、不安等的治療劑、予防劑的效果。
權(quán)利要求
1.用下式(1)表示的胺類、其酸加成鹽或季銨鹽，
其中，A和B一起是從下式(a～q)表示的基群中選出來的基，-CO-CR5R6-O- ···(a)-CO-CR7R8-CR9R10- ···(b)-CR11=CR12-O- ···(c)-CR13R14-CR15R16-O- ···(d)-CH(OH)-CR17R18-O- ···(e)-CH(OH)-CR19R20-CR21R22- ···(f)-CR23R24-CR25=CR26-O- ···(g)-O-CO-CR27=CR28- ···(h)-O-CR32R33-O- ···(j)
···(k)-CO-CR36R37-CR38R39-O- ···(l)-O-CO-CR40R41-CR42R43- ···(m)-CR44R45-CR46R47-CR48R49-O- ···(n)
···(o)-CO-NR50-CO- ···(p)及-S-CO-O-···(q)；此外，A可以是低級(jí)鏈烯基、低級(jí)?；?、低級(jí)酰乙氧基及從a，a′-二低級(jí)烷基芐基群中選出來的基，而B是氫、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷氧基、或苯酰氧基；R1是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、硝基或低級(jí)磺酰氨基；R2是氫、羥基或低級(jí)烷基；R3是氫、烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、低級(jí)?；图?jí)烷基、亞乙二氧基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、環(huán)烷基、苯基、芐基、
R4是烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基、芐基、苯乙基、環(huán)己氧基、2-二環(huán)[2.2.1]庚基金剛烷基、取代了的哌啶基或2-四氫呋喃甲基、或R3和R4與它們結(jié)合的氮原子一起形成下式表示的4～8元環(huán)；
R5～R10、R13～R17、R20～R32及R34～R49相同或不同、是氫或低級(jí)烷基；R11是氫、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)酰氧基或低級(jí)烷基；R12是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)?；虮锦；?；R28及R50相同或不同，是氫、苯基或低級(jí)烷基；R33是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R51～R53相同或不同，是低級(jí)烷基；X及Y相同或不同，是低級(jí)亞烷基；Z是亞甲基、亞氨基、氧原子或硫原子；R05及R06是X、Y或Z上的取代基，而且相互獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、痙基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)已基、羥基、羧基、氨基甲?；⒌图?jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基基亞磺酰氨基、二低紙烷基氨基甲酰基、低級(jí)烷基酸氨基、取代的芳基、取代的苯基、取代的苯甲?；蛉〈碾s環(huán)芳基或R05和R06到相結(jié)合，形成羰基(=O)、低級(jí)亞烷基、亞乙二氧基或-CONHCH2N(C6H5)-或者它們位于相鄰的碳原子時(shí)，與該碳原子一起形成苯環(huán)；n是1、2、3或4的數(shù)；而且m是3或4(但量，復(fù)數(shù)的R34和35可以相同也可不同)但是，R3和R4它們與連接的碳原子一起形成上述的4～8元環(huán)時(shí)，A和B一起是上述(a)、(c)、(h)或(P)表示的基、或者A是低級(jí)?；?，而B是低級(jí)烷氧基，或，A和B一起是上述(a)表示的基，而R3和R4它們與連接在氮原子一起形成的6元環(huán)時(shí)，將與-(CH3)n一連續(xù)的氮原子作為第1位起算時(shí)，在第4位上不得是低級(jí)烷基亞氨基、苯基亞氨基、2-吡啶基亞氨基、低級(jí)烷基亞甲基或芐基的6元環(huán)。
2.用下式(1)-1表示的胺類、其酸的加成鹽及其季胺鹽，
其中，A、B、R1、R2及n的定義與上式(1)相同，而且，R03是氫、烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、低級(jí)酰基低級(jí)烷基、亞乙二氧基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、環(huán)烷基、苯基、芐基、
R04是烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基、芐基、苯乙基、環(huán)己氧基、2-二環(huán)〔2·2·1〕庚基、金剛烷基、取代的哌啶基或2-四氫呋喃甲基;而且，R51和R52及R53的定義與上式(1)相同。
3.用下式(1)-2表示的胺類，其酸的加成鹽或其季銨鹽，
其中，A0及B0相互獨(dú)立地，為上式(1)中的(a)基、(c)基、(h)基或(p)基的任何一個(gè)或，A0是低級(jí)酰基，而B0是低級(jí)烷氧基;R1、R2、n、R05、R06、X、Y及Z的定義與上式(1)相同，但是，A0和B0一起為(a)基，而且，由N、X、Y及Z形成6元環(huán)時(shí)，將與
CH2
n結(jié)合的氮原子作為第1位算起時(shí)，在第4位上不得是低級(jí)烷基亞氨基、苯基亞氨基、2-吡啶基亞氨基、低級(jí)烷基亞甲基或芐基的6元環(huán)。
4.含有權(quán)利要求1記載的化合物作為有效成分的抗心律不齊劑。
5.含有權(quán)利要求2記載的化合物作為有效成分的抗心律不齊劑。
6.含有權(quán)利要求3記載的化合物作為有效成分的抗心律不齊劑。
7.含有權(quán)利要求1記載的化合物作為有效成分的用于精神病的藥劑。
8.含有權(quán)利要求3記載的化合物作為有效成分的用于精神病的藥劑。
全文摘要
用下式(1)上式(1)表示的胺類或醫(yī)藥上可允許的酸加成鹽或季銨鹽，可以用于治療及預(yù)防動(dòng)物的心臟疾病，特別是心律不齊、心肌梗塞、狹心癥、心功能不全等。
文檔編號(hào)C07D307/78GK1043319SQ8910671
公開日1990年6月27日 申請(qǐng)日期1989年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月11日
發(fā)明者富野郁夫, 神谷瀼二, 吉原寬治, 石井正昭, 水智彰, 石黑雅春, 北原巧, 橫山惠一, 木原則昭, 堀込和利, 粟屋昭, 中野卓雄 申請(qǐng)人:三井制藥工業(yè)株式會(huì)社, 三井石油化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社