專利名稱：根瘤菌素(rhizoxin)衍生物以及用作抗腫瘤劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及已知化合物根瘤菌素(rhizoxin)及相應的開環(huán)酸的一系列新衍生物。本發(fā)明還提供了這些化合物的使用方法及其組合物以及它們的制備方法。
根瘤菌素本身為已知化合物，具有下列通式(A)
〔J.Antibiotics.37.354-362(1984)〕。已知它及它的乙酸酯具有抗腫瘤作用〔CancerRes.46.381-385(1986)〕。也報道了它的作用機理是通過抑制微管生長引起細胞分裂的抑制〔J.Antibiotics，4066-73(1987)〕。根據(jù)國際純化學和應用化學聯(lián)合會，“有機化學命名法”F部中所建議，本發(fā)明的化合物命名為根瘤菌素和它的相應開環(huán)酸的衍生物，以根瘤菌素為基本化合物并使用上述通式(A)中的數(shù)碼體系。
1984年太平洋地區(qū)協(xié)會國際化學會議(the1984InternationalChemicalCongressofthePacifiiBasinSocietg，Honolulu，Hawaic.)于1984年12月18日報告了根瘤菌素-2-烯。
其后，美國專利4，791，128公開了根瘤菌素，根瘤菌素-2-烯和它們的相應開環(huán)酸的某些特定的衍生物，其中用至少3個碳原子的鏈烷?；；?3-羥基。并發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤活性遠好于根瘤菌素和它的乙酸酯以及其毒性低于根瘤菌素本身。
現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了一系列不平常的根瘤菌素衍生物，它們類似于美國專利4，791，128中的13-位酰化的化合物，但它們實際上具有更好的活性和低的毒性。
本發(fā)明的目的是提供具有改進抗腫瘤活性，特別是抗非硬化腫瘤的一系列新化合物。
根據(jù)本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)的化合物
其中n表示1-25的整數(shù);
A表示一個額外的碳-碳鍵或一個氧原子;
X表示氧原子，硫原子或氮原子或羰基(＞C＝O)，以及當X表示氫原子時，R表示氧原子;具有1-25個碳原子的脂族羧?；摶鶊F為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a)組中的一個取代基;烷氧羰基，其中烷氧基部分具有1-25個碳原子，該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a)組中的一個取代基;膦?；?烷基膦?；?，其中烷基部分具有1-25個碳原子并且是未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a)組中的一個取代基;或二烷基膦?；?，其中每一烷基部分具有1-25個碳原子并且是未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a)組中的一個取代基;
當X表示硫原子時，R表示氫原子;具有1-25個碳原子的烷基;該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(b)組中的一個取代基;芳烷基，其中烷基部分具有1-25個碳原子，芳基為具有6-18環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基，并且是未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c)組中的一個取代基;C3-C7環(huán)烷基，該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c)組中的一個取代基;具有5-7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，其中1-3個環(huán)原子為選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子，該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c)組中的一個取代基;稠合多環(huán)雜環(huán)基，其中雜環(huán)部分具有5-7個環(huán)原子，環(huán)原子中的1-3個為選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子，并稠合到苯環(huán)上，所述基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c)組中的一個取代基;具有1-25個碳原子的脂族羧?；?，該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a)組中的一個取代基;烷氧羰基，其中烷氧基部分具有1-25個碳原子并且是未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a)組中的一個取代基;烷硫基，其中烷基部分具有1-25個碳原子并且是未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a)組中的一個取代基;芳烷硫基，其中烷基部分具有1-25個碳原子，芳基部分為C6-C10碳環(huán)芳基，該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c)組中的一個取代基;具有5-7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)硫基，其中1-3個環(huán)原子為選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子，該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c)組中的一個取代基;或稠合多環(huán)雜環(huán)硫基，其中雜環(huán)部分具有5-7個環(huán)原子，1-3個環(huán)原子為選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子，該基團稠合到苯環(huán)上，所述基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c)組中的一個取代基;
當X表示氮原子時，R表示R1和R2，即R-X表示下式基團
其中，R1和R2獨立地選自氫原子，烷基，脂族羧?；?，烷氧羰基，膦酰基，烷基膦?；投榛Ⅴ；?，其中所述的?；屯榛约巴檠豸驶榛Ⅴ；投榛Ⅴ；械耐榛糠志哂?-25個碳原子并且是未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a)組中的一個取代基;
當X表示羧基時，R表示C1-C25烷氧基;
取代基(a)鹵原子，羧基，羥基，通式-COORhz基，其中RhZ定義如下，2，4-二環(huán)己基脲羰基以及C6-C10碳環(huán)芳基，該基團為未取代的或至少具有選自硝基和氰基的一個取代基;
取代基(b)鹵原子;羧基;羥基;通式Coo-Rhz基，其中Rhz定義如下;2，4-二環(huán)己基脲羰基;C6-C10碳環(huán)芳基，該基團為未取代的或至少具有選自硝基或氰基的一個取代基;氨基;C1-C5烷基氨基;二烷基氨基，其中每一烷基部分為C1-C5;C2-C6脂族酰氨基;二酰氨基，其中每一?；糠譃镃2-C6羧?；?C1-C5烷氧基;膦酰氧基;C1-C5烷基膦酰氧基;二烷基膦酰氧基，其中每一烷基部分為C1-C5;巰基;C1-C5烷硫基;C2-C6羧酰硫基;C2-C6烷氧羰基硫基;C2-C6烷硫羰基;氨基甲?；?N-烷基氨基甲?；?，其中烷基部分為C1-C5;以及N，N-二烷基氨基甲?；?，其中每一烷基部分為C1-C5。
取代基(c)C1-C5烷基;C1-C5烷氧基;羥基，巰基;氰基;硝基;C1-C5鹵代烷基，C1-C3亞烷基二氧基;鹵原子;C2-C6羧酰氧基;氨基;C1-C5烷基氨基;C2-C6羧酰氨基;C1-C5烷硫基;C2-C6羧酰硫基;羧基;氨基甲?；?N-烷基氨基甲?；?，其中烷基部分為C1-C5;N，N-二烷基氨基甲?；?，其中每一烷基部分為C1-C5;以及C2-C6烷硫羰基;Rhz表示通式(Ⅱ)的基團
以及所述通式(Ⅰ)化合物的相應的開環(huán)酸和所述酸的鹽和酯。
本發(fā)明也提供了一種藥劑組合物，它由混合有藥學上可接受的載體或稀釋劑的抗腫瘤劑所組成，其中抗腫瘤劑為選自通式(Ⅰ)化合物，所述通式(Ⅰ)化合物的相應開環(huán)酸和藥學上可接受的所述開環(huán)酸的鹽和酯中的一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有腫瘤的動物，特別是哺乳動物包括人類的方法，即給它們有效量的抗腫瘤劑，其中所述抗腫瘤劑為至少選自通式(Ⅰ)化合物，所述通式(Ⅰ)化合物的相應開環(huán)酸和藥學上可接受的所述開環(huán)酸的鹽和酯中的一種化合物。
本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明化合物的方法，在下文將詳細說明。
已知通式(Ⅰ)化合物為內酯，因此存在它的相應的羥基酸，為了避免混淆，用通式(Ⅲ)表示這種酸的通式
(其中n，A和R定義如上)。在通式(Ⅲ)的化合物中，由R表示的基團包括Rhz(Ⅱ)的基團，該式(Ⅱ)的基團可同樣具有相應的開環(huán)形式。
在本發(fā)明的化合物中，當A表示氧原子時，化合物為根瘤菌素本身的衍生物，當A表示額外的碳-碳鍵時，化合物為根瘤菌素-2-烯的衍生物，這種化合物的命名將在下文中解釋。
在本發(fā)明的化合物中，當X表示氧原子或硫原子及R表示脂族羧?；?，或X表示氮原子和R1或R2表示脂族羧?；鶗r，該?；删哂?-25個碳原子及可具有飽和或不飽和的碳鏈。在飽和碳鏈情況下，該基團為C1-C25鏈烷?；?，優(yōu)選C2-C25鏈烷?；?在不飽和碳鏈情況下，該基團為C3-C25鏈烯酰基或鏈炔?；瑑?yōu)選為鏈烯?；?，它們可有一個或多個碳-碳雙或三鍵。這種脂族羧酰基的例子包括乙?；?，丙酰基，丁?；?，異丁?；?，2-甲基丙?；祯；?-甲基丁?；?，新戊酰基，戊?；?Valeryl)，異戊?；?，己?；?，2-甲基戊酰基，3-甲基戊?；?，4-甲基戊酰基，庚酰基，2-甲基己?；?，3-乙基己?；?，辛酰基，2-甲基庚酰基，3-乙基庚?；?，2-乙基-3-甲基戊酰基，3-乙基-2-甲基戊?；?，壬酰基，2-甲基辛?；?，7-甲基辛?；?，4-乙基庚酰基，3-乙基-2-甲基己酰基，2-乙基-1-甲基己酰基，癸?；?-甲基壬?；?-甲基壬?；?-乙基辛?；?-乙基-2-甲基庚?；?，3-二乙基己酰基，十一烷酰基，2-甲基癸酰基，9-甲基癸?；惶枷；?，2-甲基癸烯?；?，9-甲基癸烯酰基，4-乙基壬酰基，3，5-二甲基壬酰基，3-丙基辛酰基，5-乙基-4-甲基辛酰基，十二烷?；?-甲基十一烷?；?，10-甲基十一烷酰基，3-乙基癸烯?；?，5-丙基壬?；?，3，5-二乙基辛?；轷；?1-甲基十二烷?；?，7-乙基十一碳烯酰基，4-丙基癸烯酰基，5-乙基-3-甲基癸烯?；?，3-戊基辛?；?，十四烷?；?，12-甲基十三烷酰基，8-乙基十二烷?；?-丙基十一烷?；?，4-丁基癸烯酰基，2-戊基壬酰基，十五烷酰基，13-甲基十四碳烯酰基，10-乙基十三碳烯?；?-丙基十二烷?；?-乙基-3-甲基十二烷?；?，4-戊基癸酰基，十六烷酰基，14-甲基十五烷酰基，6-乙基十四烷?；?，4-丙基十三烷酰基，2-丁基十二烷?；?，十七烷酰基，15-甲基十六烷?；?，7-乙基十五烷?；?，3-丙基十四烷?；?，5-戊基十二烷?；送轷；?，16-甲基十七烷?；?，5-丙基十五烷?；磐轷；?，17-甲基十八烷?；?-乙基十七烷酰基，二十烷?；?，18-甲基十九烷酰基，3-乙基十八烷酰基，二十一烷酰基，二十二烷?；?，二十三烷酰基，二十四烷?；投逋轷；?。這些基團為未取代的或具有如上定義并舉例如下的取代基(a)中的一個或多個取代基。
當X表示氧原子或硫原子，R表示烷氧羰基，烷基膦?；榛Ⅴ；蛲榱蚧?，或X表示氮原子，R1或R2表示烷基，烷氧羰基，烷基膦?；蚨榛Ⅴ；鶗r，其烷基部分或每一這種基團的烷基部分有1-25個碳原子，這些基團的例子包括甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，庚基，1-甲基己基，2-甲基己基，5-甲基己基，3-乙基戊基，辛基，2-甲基庚基，5-甲基庚基，2-乙基己基，2-乙基-3-甲基戊基，3-乙基-2-甲基戊基，壬基，2-甲基辛基，7-甲基辛基，4-乙基庚基，3-乙基-2-甲基己基，2-乙基-1-甲基己基，癸基，2-甲基壬基，8-甲基壬基，5-乙基辛基，3-乙基-2-甲基庚基，3，3-二乙基己基，十一烷基，2-甲基癸基，9-甲基癸基，4-乙基壬基，3，5-二甲基壬基，3-丙基辛基，5-乙基-4-甲基辛基，十二烷基，1-甲基十一烷基，10-甲基十一烷基，3-乙基癸基，5-丙基壬基，3，5-二乙基辛基，十三烷基，11-甲基十二烷基，7-乙基十一烷基，4-丙基癸基，5-乙基-3-甲基癸基，3-戊基辛基，十四烷基，12-甲基十三烷基，8-乙基十二烷基，6-丙基十一烷基，4-丁基癸基，2-戊基壬基，十五烷基，13-甲基十四烷基，10-乙基十三烷基，7-丙基十二烷基，5-乙基-3-甲基十二烷基，4-戊基癸基，十六烷基，14-甲基十五烷基，6-乙基十四烷基，4-丙基十三烷基，2-丁基十二烷基，十七烷基，15-甲基十六烷基，7-乙基十五烷基，3-丙基十四烷基，5-戊基十二烷基，十八烷基，16-甲基十七烷基，5-丙基十五烷基，十九烷基，17-甲基十八烷基，4-乙基十七烷基，二十烷基，18-甲基十九烷基，3-乙基十八烷基，二十一烷基，二十二烷基，二十三烷基，二十四烷基和二十五烷基。
這些烷基可為未取代的或具有選自如上定義的取代基(a)組中的一個或多個取代基，這種取代基的例子包括鹵原子，如氟，氯，溴和碘原子;
羧基;
羥基;以及式-CooRhz基，其中Rhz為如上定義的通式(Ⅱ)的基;
2，4-二環(huán)己基脲羰基，用式-CON(cHx)CONH(cHx)表示，其中cHx表示環(huán)己基;
具有6-10，優(yōu)選6或10個環(huán)碳原子的芳基，如苯基或萘基(1-或2-萘基)，它們可為未取代的或其本身至少為1個取代基，優(yōu)選1-3，更優(yōu)選為1個選自硝基和氰基的取代基，如苯基，鄰-，間-，對硝基苯基，和鄰-，間-，對-氰基苯基。
當X表示硫原子和R表示烷基時，該烷基具有1-25個碳原子，這種基團的例子包括如上舉例的烷基，這種基團可為未取代的或至少具有選自如上定義并舉例如下的取代基(b)組中的一個取代基。
這樣的取代基(b)的例子包括鹵原子如氟，氯，溴和碘原子;
羧基;
羥基，以及式-CooRhz基，其中Rhz為如上述定義的通式(Ⅱ)的基;
2，4-二環(huán)己基脲羰基，其式為-CoN(cHx)CONH(cHx)。(其中cHx表示環(huán)己基);
具有6-10，優(yōu)選6或10個環(huán)碳原子的芳基，如苯基或萘基(1-或2-萘基)，它們可為未取代的或其本身至少有1個，優(yōu)選1-3個，更優(yōu)選1個選自硝基和氰基的取代基，如苯基，鄰-，間-，對-硝基苯基和鄰-，間-，對-氰基苯基;
氨基;
N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中烷基或每一烷基部分具有1-5個碳原子，例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，異戊氨基，新戊氨基，叔戊氨基，1，2-二甲基丙氨基，1-乙基丙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二丁基氨基，二異丁基氨基，二戊基氨基，N-甲基-N-乙基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-甲基-N-丁基氨基，N-乙基-N-丙基氨基和N-乙基-N丁基氨基;
N-酰氨基和N，N-二酰氨基，其中每一?；糠志哂?-6個碳原子并為脂族羧酰基，如鏈烷酰基，鏈烯?；蜴溔蝉；?酰氨基和二酰氨基的例子包括乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基，戊酰氨基，異戊酰氨基，新戊酰氨基，己酰氨基，N，N-二乙酰氨基和N，N-二丙酰氨基;
C1-C5，優(yōu)選C1-C4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基和叔戊氧基;
膦酰氧基，烷基膦酰氧基和二烷基膦酰氧基，其中每一烷基為C1-C5，例如膦酰氧基，甲基膦酰氧基，二甲基膦酰氧基，乙基膦酰氧基，二乙基膦酰氧基，丙基膦酰氧基，二丙基膦酰氧基，異丙基膦酰氧基，二異丙基膦酰氧基，丁基膦酰氧基，二丁基膦酰氧基，異丁基膦酰氧基，二異丁基膦酰氧基，仲丁基膦酰氧基，二仲丁基膦酰氧基，叔丁基膦酰氧基，二叔丁基膦酰氧基，戊基膦酰氧基，二戊基膦酰氧基，異戊基膦酰氧基，二異戊基膦酰氧基，新戊基膦酰氧基，二新戊基膦酰氧基，叔戊基膦酰氧基和二叔戊基膦酰氧基;
巰基和烷硫基，其中烷基為C1-C5，例如巰基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基和叔戊硫基;
N-酰硫基，其中?；糠志哂?-6個碳原子并為脂族羧酰基，如鏈烷?；溝；蜴溔蝉；?，這種基團的例子包括乙酰硫基，丙酰硫基，丁酰硫基，異丁酰硫基，戊酰硫基，異戊酰硫基，新戊酰硫基和己酰硫基;
C2-C6，優(yōu)選C2-C5烷氧羰基(即烷氧基部分具有1-5，優(yōu)選1-4個碳原子)。例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，異戊氧羰基，新戊氧羰基和叔戊氧羰基;
C2-C6，優(yōu)選C2-C5烷硫羰基(即烷基部分具有1-5，優(yōu)選1-4個碳原子)，例如甲硫羰基，乙硫羰基，丙硫羰基，異丙硫羰基，丁硫羰基，仲丁硫羰基，叔丁硫羰基，戊硫羰基，異戊硫羰基，新異硫羰基和叔戊硫羰基;
氨基甲?；?以及N-烷基氨基甲?；蚇，N-二烷基氨基甲?；渲型榛蛎恳煌榛糠志哂?-5個碳原子，例如甲基氨基甲?；一被柞；被柞；惐被柞；』被柞；?，仲丁基氨基甲?；?，叔丁基氨基甲酰基，戊基氨基甲?；?，異戊基氨基甲酰基，新戊基氨基甲?；?，叔戊基氨基甲?；?，1，2-二甲基丙基氨基甲?；?-乙基丙基氨基甲?；谆被柞；?，二乙基氨基甲?；?，二丙基氨基甲?；』被柞；?，二異丁基氨基甲?；?，二戊基氨基甲?；?，N-甲基-N-乙基氨基甲?；琋-甲基-N-丙基氨基甲?；?，N-甲基-N-丁基氨基甲酰基，N-乙基-N-丙基氨基甲?；蚇-乙基-N-丁基氨基甲?；?br>
當X表示羰基時，R表示烷氧羰基，其烷基部分為上面舉例的C1-C25烷基中的任一個，但為未取代的。
當X表示硫原子和R表示芳烷基或芳烷硫基時，其烷基部分含有1-25，優(yōu)選1-4個碳原子，其芳基部分一般如上定義，它們可以為取代的或未取代的，如果為取代的，則至少具有選自如上定義并舉例如下的取代基(c)組中的一個取代基。烷基可有一個或多個芳基取代基，芳基取代基的最大數(shù)目僅受限于烷基的可取代位置的數(shù)量，以及可能受限于空間條件。通常，我們寧愿有1-3個這樣的芳基取代基，所給的烷基例子與當X表示硫原子時用R表示的烷基有關。這樣的未取代的芳烷基的例子包括芐基，苯乙基，1-苯基乙基(α-甲基芐基)，2-苯基-1-甲基乙基，1-苯基-1-甲基乙基，苯丙基(1-，2-和3-)，1-萘基甲基，2-萘基甲基，二苯基甲基和三苯基甲基。芳烷硫基的例子為芐硫基，苯乙硫基，1-苯基乙硫基(α-甲基芐硫基)，2-苯基-1-甲基乙硫基，1-苯基-1-甲基乙硫基，苯基丙硫基(1-，2-和3-)，1-萘基甲硫基，2-萘基甲硫基，二苯基甲硫基和三苯基甲硫基。這些芳烷基可為未取代的或它的芳基部分(如苯基)可至少具有選自如上定義的取代基(c)組中的一個取代基，例如C1-C5，優(yōu)選C1-C4烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基和叔戊基;
C1-C5，優(yōu)選C1-C4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基和叔戊氧基;
羥基，巰基，羧基，氰基和硝基;
C1-C5，優(yōu)選C1-C4鹵代烷基，如三氟甲基，2，2，2-三氯乙基，2-鹵代乙基(如2-氯乙基，2-氟乙基，2-溴乙基或2-碘乙基)，2，2-二溴乙基，2，2，2-三溴乙基，5-氯戊基，5-溴戊基和5-氟戊基;
C1-C3亞烷二氧基，其每一基團最好連接到它所取代的基團的兩個相鄰位置。如亞甲二氧基，二亞甲二氧基和三亞甲二氧基，其中亞甲二氧基為優(yōu)選;
鹵原子，如氟，氯，溴，碘原子，其中氟，氯和溴原子為優(yōu)選，氟和氯原子為更優(yōu)選;
N-酰氧基，其中?；糠志哂?-6個碳原子并為脂族羧?；?，例如鏈烷?；溝；蜴溔蝉；@種基團的例子包括乙酰氧基;丙烯酰氧基;異丁烯酰氧基，丙酰氧基，丙炔酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基，丁烯酰氧基，戊酰氧基，異戊酰氧基，新戊酰氧基和己酰氧基;
氨基;
N-烷基氨基和N，N-二烷基氨基，其中烷基或每一烷基部分具有1-5個碳原子，例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，異戊氨基，新戊氨基，叔戊氨基，1，2-二甲基丙氨基，1-乙基丙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二丁基氨基，二異丁基氨基，二戊基氨基，N-甲基-N-乙基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-甲基-N-丁基氨基，N-乙基-N-丙基氨基和N-乙基-N-丁基氨基;
N-酰氨基和N，N-二酰氨基，其中每一?；糠志哂?-6個碳原子并為脂族羧酰基，如鏈烷?；?，鏈烯酰基或鏈炔?；０被投０被睦影ㄒ阴０被?，丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基，戊酰氨基，異戊酰氨基，新戊酰氨基，己酰氨基，N，N-二乙酰氨基和N，N-二丙酰氨基;
烷硫基，其中烷基為C1-C5，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基和叔戊硫基;
N-酰硫基，其中?；糠志哂?-6個碳原子并為脂族羧?；珂溚轷；?，鏈烯?；蜴溔蝉；?，這種基團的例子包括乙酰硫基，丙酰硫基，丁酰硫基，異丁酰硫基，戊酰硫基，異戊酰硫基，新戊酰硫基和己酰硫基;
C2-C6，優(yōu)選C2-C5烷硫羰基(即烷基部分具有1-5，優(yōu)選1-4個碳原子)，例如甲硫羰基，乙硫羰基，丙硫羰基，異丙硫羰基，丁硫羰基，仲丁硫羰基，叔丁硫羰基，戊硫羰基，異戊硫羰基，新戊硫羰基和叔戊硫羰基;
氨基甲?；?以及N-烷基氨基甲?；蚇，N-二烷基氨基甲?；?，其中烷基或每一烷基部分具有1-5個碳原子，例如甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，異丙基氨基甲?；』被柞；?，仲丁基氨基甲?；?，叔丁基氨基甲酰基，戊基氨基甲酰基，異戊基氨基甲?；挛旎被柞；?，叔戊基氨基甲酰基，1，2-二甲基丙基氨基甲?；?，1-乙基丙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲?；?，二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲?；?，二丁基氨基甲?；惗』被柞；?，二戊基氨基甲?；琋-甲基-N-乙基氨基甲?；?，N-甲基-N-丙基氨基甲酰基，N-甲基-N-丁基氨基甲?；琋-乙基-N-丙基氨基甲?；?，N-乙基-N-丁基氨基甲酰基。
當R表示芳烷基或芳烷硫基時，它最好是烷基部分為C1-C3及芳基部分為苯基的芳烷基或芳烷硫基，它可以是取代的或未取代的，其取代基至少定義如上，但優(yōu)選未取代的。
當X表示硫原子并且R表示雜環(huán)基或雜環(huán)硫基時，該基團的雜環(huán)基部分具有5-7個環(huán)原子，其中1-3個為選自氮，氧和硫原子的雜原子。雜環(huán)基任意地稠合到苯環(huán)上而形成二環(huán)基。該基團為未取代的或至少具有選自如上述定義并舉例如上的取代基(c)組中的一個取代基。未取代的雜環(huán)基的例子包括噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，惡唑基，異惡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，呋咱基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基(如哌啶子基和4-哌啶基)，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吖庚因基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基，萘并二氫吡喃基，異苯并二氫吡喃基，二氫吲哚基和異二氫吲哚基。取代的雜環(huán)基的例子包括6-氯-3-吡啶基，6-(三氟甲基)-3-吡啶基，5-氯-2-吡啶基，5-(三氟甲基)-2-呋喃基，5-(三氟甲基)-2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基和喹啉基(如2-喹啉基)。
當X表示硫原子并且R表示環(huán)烷基，該基團具有3-7個環(huán)原子，它可為未取代的或至少具有選自如上定義和舉例的取代基(c)組中的一個取代基。未取代的環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
下面為本發(fā)明的化合物的優(yōu)選組
1.通式(Ⅰ)化合物，其中A表示氧原子，以及它的藥學上可接受的鹽和酯。
2.通式(Ⅰ)化合物，其中n為1-20的整數(shù)，以及它們藥學上可接受的鹽和酯。
3.通式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中X表示氧原子，R表示氫原子;具有2-22個碳原子的脂族羧酰基，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a1)組中的一個取代基;烷氧羰基，其烷氧基部分具有1-20個碳原子，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a1)組中的一個取代基;膦?；?烷基膦?；?，其烷基部分具有1-10個碳原子，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a1)組中的一個取代基;或二烷基膦酰基，其中每一烷基部分具有1-10個碳原子，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a1)組中的一個取代基;
取代基(a1)鹵原子，羥基，或-Coo-Rhz基，其中Rhz定義如下，2，4-二環(huán)己基脲羰基和苯基，它為未取代的或至少具有選自硝基和氰基中的一個取代基;
4.通式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中X表示硫原子，R表示氫原子;具有1-20碳原子的烷基，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(b1)組中的一個取代基;芳烷基，其烷基部分具有1-4個碳原子，芳基為苯基，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c1)組中的一個取代基;具有5-7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，其中1或2個為選自氮，氧和硫原子的雜原子，該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c1)組中的一個取代基;具有2-24個碳原子的脂族羧?；摶鶊F為未取代的或至少具有選自上述(3)中定義的取代基(a1)組中的一個取代基;烷氧羰基，其烷氧基部分具有1-20個碳原子，它為未取代的或至少具有選自上述(3)中定義的取代基(a1)組中的一個取代基;烷硫基，其烷基部分具有1-10個碳原子，它為未取代的或至少具有選自上述(3)中定義的取代基(a1)組中的一個取代基;芳烷硫基，其烷基部分具有1-4個碳原子，芳基為苯基，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c1)組中的一個取代基;具有5-7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)硫基，其中1或2個為選自氮，氧和硫原子的雜原子，該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c1)組中的一個取代基;
取代基(b1)鹵原子;羥基;式-CooRhz基，其中Rhz定義如下;2，4-二環(huán)己基脲羰基;苯基，它為未取代的或至少具有選自硝基和氰基中的一個取代基;氨基;C1-C5烷基氨基;二烷基氨基，其中每一烷基部分為C1-C5;C2-C6脂族酰氨基;C1-C5烷氧基;巰基;C1-C5烷硫基;C2-C6羧酰硫基;C2-C6烷氧羰硫基;C2-C6烷硫羰基;氨基甲酰基;N-烷基氨基甲?；?，其中烷基部分為C1-C5;以及N，N-二烷基氨基甲?；?，其中每一烷基部分為C1-C5;以及取代基(c1)C1-C5烷基;C1-C5烷氧基;羥基;巰基;氰基;硝基;C1-C5鹵代烷基;鹵原子;C2-C6羧酰氧基;氨基;C1-C5烷基氨基;C2-C6羧酰氨基;C1-C5烷硫基;C2-C6羧酰硫基;氨基甲?；?N-烷基氨基甲?；渲型榛糠譃镃1-C5;N，N-二烷基氨基甲?；?，其中每一烷基部分為C1-C5;以及C2-C6烷硫羰基;
5.通式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中X表示氮原子，R1和R2各自獨立的選自氫原子;C1-C10烷基;C2-C24脂族羧酰基;烷氧羰基，其中烷氧基部分具有2-20個碳原子;膦酰基;烷基膦?；投榛Ⅴ；?，其中烷基或每一烷基部分具有1-12個碳原子;其中所述的?；屯榛约八龅耐檠豸驶?，烷基膦?；投榛Ⅴ；械耐榛糠譃槲慈〈幕蛑辽倬哂羞x自上述(3)中定義的取代基(a1)組中的一個取代基;
6.通式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中X表示羧基，R表示C6-C20烷氧基。
下面為本發(fā)明化合物的更優(yōu)選組7.通式(Ⅰ)化合物和它的藥學上可接受的鹽和酯，其中n為2-15的整數(shù)。
8.通式(Ⅰ)化合物和它的藥學上可接受的鹽和酯，其中X表示氧原子，R表示氫原子;具有2-14個碳原子的脂族羧?；?。該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a2)組中的一個取代基;烷氧羰基，其中烷氧基部分有2-16個碳原子，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a2)組中的一個取代基;膦?；?烷基膦?；?，其烷基部分具有1-6個碳原子;或二烷基膦?；?，其中每一烷基部分具有1-6個碳原子;
取代基(a2)鹵原子，羥基，式-Coo-Rhz基，其中Rhz定義如下，以及2，4-二環(huán)己基脲羰基;
9.通式(Ⅰ)化合物及它的藥學上可接受的鹽和酯，其中X表示硫原子，R表示氫原子;具有1-10個碳原子的烷基，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(b2)組中的一個取代基;芐基，它為未取代的或至少具有選自如下定義的(c2)組中的一個取代基;具有5-6個環(huán)原子單環(huán)雜環(huán)基，其中1個環(huán)原子為選自氮，氧和硫原子中的雜原子，該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c2)組中的一個取代基，具有2-16個碳原子的鏈烷酰基;烷氧羰基，其中烷氧基部分具有1-10個碳原子;烷硫基，其中烷基部分具有1-6個碳原子，它為未取代的或至少具有選自上述(8)中定義的取代基(a2)組中的一個取代基;芐硫基，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c2)組中的一個取代基;或具有5-6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)硫基，其中一個環(huán)原子為選自氮，氧和硫原子的雜原子，該基團為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(c2)組中的一個取代基;
取代基(b2)鹵原子;羥基;式-CooRhz基，其中Rhz定義如下;2，4-二環(huán)己基脲羰基;氨基;C1-C3烷基氨基;二烷基氨基，其中每一烷基部分為C1-C3;C1-C3烷氧基;巰基;C1-C5烷硫基;C2-C6羧酰硫基;C2-C6烷氧羰基;C2-C6烷硫羰基;氨基甲?；?N-烷基氨基甲酰基，其中烷基部分為C1-C3;以及N，N-二烷基氨基甲?；渲忻恳煌榛糠譃镃1-C3;以及取代基(c2)
C1-C5烷基;C1-C5烷氧基;羥基，氰基;硝基;C1-C5鹵代烷基;鹵原子;氨基;C1-C5烷基氨基;C2-C6羧酰氨基;氨基甲?；?N-烷基氨基甲?；?，其中烷基部分為C1-C5;N，N-二烷基氨基甲酰基，其中每一烷基部分為C1-C5;以及C2-C6烷硫羰基;
10.通式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中X表示氮原子，R1和R2各自獨立地選自氫原子;C1-C6烷基;C2-C16脂族羧?；?烷氧羰基，其中烷氧基部分具有2-6個碳原子;膦?；?以及C1-C10烷基膦?；?其中所述酰基和烷基以及所述的烷氧羰基和烷基膦?；械耐榛糠譃槲慈〈幕蛑辽倬哂羞x自上述(8)中定義的取代基(a2)組中的一個取代基;
11.通式(Ⅰ)化合物，其中X表示羧基，R表示C6-C15烷氧基，以及它的藥學上可接受的鹽和酯。
下面是本發(fā)明化合物最優(yōu)選組12.通式(Ⅰ)化合物，其中n為2-11的整數(shù)，以及它的藥學上可接受的鹽和酯。
13.通式(Ⅰ)化合物及它的藥學上可接受的鹽和酯，其中X表示氧原子，R表示氫原子，具有2-11碳原子的脂族羧酰基;烷氧羰基，其中烷氧基部分具有2-6個碳原子，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(a3)組中的一個取代基;膦?；?烷基膦?；?，其中烷基部分具有1-6個碳原子;或二烷基膦酰基，其中每一烷基部分具有1-6個碳原子，取代基(a3)鹵原子，式-Coo-Rhz基，其中Rhz定義如下;以及2，4-二環(huán)己基脲羰基，特別地其中A也表示氧原子;
14.通式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中X表示硫原子，R表示氫原子;具有1-10個碳原子的烷基，它為未取代的或至少具有選自如下定義的取代基(b3)組中的一個取代基;具有5-6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，其中一個環(huán)原子為選自氮，氧和硫原子中的雜原子;具有2-16個碳原子的鏈烷?；?烷氧羰基，其中烷氧基部分具有1-10個碳原子;或烷硫基，其中烷基部分具有1-6個碳原子，它為未取代的或至少具有選自上述(13)中定義的取代基(a3)組中的一個取代基;以及取代基(b3)羥基;或-CooRhz基，其中Rhz定義如下;2，4-二環(huán)己基脲羰基;氨基;C1-C3烷基氨基;二烷基氨基，其中每一烷基部分為C1-C3;巰基;C2-C4烷氧羰基;C2-C4烷硫羰基;以及氨基甲?；?
特別地其中A也表示氧原子;
15.通式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中X表示氮原子，R1和R2各自獨立地選自氫原子;C1-C4烷基;C2-C16脂族羧?；?烷氧羰基，其中烷氧基部分具有2-6個碳原子，它為未取代的或至少具有選自上述(13)中定義的取代基(a3)組中的一個取代基;膦酰基;以及C1-C10烷基膦?；?，其中烷基部分為未取代或至少具有一個鹵素取代基;
特別地其中A也表示氧原子;
16.通式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中X表示羧基，R表示C8-C14烷氧基，特別地其中A也表示氧原子。
通式(Ⅰ)化合物的相應開環(huán)酸為游離酸，因此它與堿能形成鹽。若得到的鹽為藥學上可接受的，這在本技術領域中已是已知的，意味著與母體酸相比，該鹽沒有減少(或不接受減少)活性或增加(或不接受增加)毒性。對形成鹽的陽離子的性質沒有限制。適宜的鹽的例子包括金屬鹽，氨基酸鹽和氨及有機胺鹽。適宜的金屬鹽的例子包括用下列金屬形成的鹽堿金屬，如鈉或鉀;堿土金屬，如鈣或鎂;以及用其它藥學上可接受的金屬形成的鹽如鋁，鐵，鋅，銅，鉻和鈷。然而，優(yōu)選的鹽為用堿金屬，堿土金屬和鋁形成的鹽，最優(yōu)選的鹽為鈉，鉀，鈣和鋁鹽?？膳c本發(fā)明化合物形成鹽的氨基酸的例子包括堿性氨基酸，如精氨酸，賴氨酸，組氨酸，α，γ-二氨基丁酸和鳥氨酸。可與通式(Ⅰ)化合物形成鹽的胺的例子包括叔辛基胺，二芐基胺，二環(huán)己基胺，嗎啉，D-苯基甘氨酸烷基酯和D-葡糖胺。
本發(fā)明的化合物同樣可形成酯，這些酯用于治療，它們和鹽一樣為藥學上可接受的。已知的這種化合物的酯和任何一般類型的酯可同樣用于本發(fā)明。然而，優(yōu)選的酯包括C1-C20烷基酯，更優(yōu)選C1-C6烷基酯;C3-C7環(huán)烷基酯;芳烷基酯，其中烷基部分為C1-C3，芳基為C6-C14，它為未取代的或至少具有選自如上定義的取代基(b)組中的一個取代基;C2-C6鏈烯基酯，其中鏈烯基為未取代的或至少具有選自如上定義的取代基(a)組中的一個取代基;鹵代C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基酯;取代的甲硅烷基烷基酯，其中烷基部分為C1-C6，甲硅烷基至少有3個取代基，該取代基選自C1-C6烷基和苯基，它為未取代的或至少具有選自如上定義的取代基(b)組中的一個取代基;苯基酯，其中苯基為未取代的或至少具有一個C1-C4烷基或酰氨基取代基;苯甲酰甲基酯，其中苯甲酰甲基為未取代的或至少具有選自如上定義的取代基(b)組中的一個取代基;環(huán)狀或無環(huán)萜烯基酯;烷氧甲基酯，其中烷氧部分為C1-C6，優(yōu)選C1-C4，它為未取代的或其本身被一個未取代的烷氧基取代;脂族酰氧甲基酯，其中酰基優(yōu)選為鏈烷?；?，更優(yōu)選C2-C6鏈烷酰基;高級脂族酰氧烷基酯，其中?；鶅?yōu)選為鏈烷?；?，更優(yōu)選C2-C6鏈烷?；榛糠譃镃2-C6，優(yōu)選C2-C4;環(huán)烷取代的脂族酰氧烷基酯，其中?；鶅?yōu)選為鏈烷?；透鼉?yōu)選C2-C6鏈烷酰基，環(huán)烷取代基為C3-C7，其中烷基為C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基;烷氧羰基烷基酯，特別地1-(烷氧羰氧基)乙酯，其中烷氧基部分為C1-C10，優(yōu)選C1-C6，更優(yōu)選C1-C4，烷基部分為C1-C6，優(yōu)選C1-C4;環(huán)烷羰氧烷基或環(huán)烷氧羰氧烷基酯，其中環(huán)烷基為C3-C10，優(yōu)選C3-C7，為單環(huán)或多環(huán)，至少被一個C1-C4烷基任意取代，烷基為C1-C6，更優(yōu)選為C1-C4烷基;環(huán)烷基烷氧基羰氧烷基酯，其中烷氧基有一環(huán)烷基取代基，環(huán)烷基取代基為C3-C10，優(yōu)選C3-C7，為單環(huán)或多環(huán);萜烯基羰氧烷基或萜烯基氧羰氧烷基酯;5-烷基或5-苯基取代的(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基酯，其中每一烷基為C1-C6，優(yōu)選C1-C4，其中苯基為未取代的或至少具有選自如上述定義的取代基(b)組中的一個取代基;2-苯并〔c〕呋喃酮基酯;2，3-二氫化茚基酯;以及2-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基酯。
在本發(fā)明的化合物命名中，根據(jù)國際純化學和應用化學聯(lián)合會，“有機化學命名法”F部的建議，以根瘤菌素為基本名稱，采用半系統(tǒng)命名法。因此，其中A表示氧原子的通式(Ⅰ)化合物是根瘤菌素和式R(CH2)nCooH的酸形成的簡單酯，因而它們被命名為根瘤菌素-13-基酰基酯。根瘤菌素的開環(huán)類似物稱為根瘤菌素-5b-酸。因此，A表示氧原子的通式(Ⅲ)化合物被命名為它的13-酰氧基衍生物，即13酰氧基-13-脫羥基根瘤菌素-5b-酸。其中A表示額外的碳-碳鍵的通式(Ⅰ)化合物，被認為是根瘤菌素-2-烯的衍生物，更正式地稱為2，3-脫氧根瘤菌素-2-烯。因此，其中A表示上述鍵的通式(Ⅰ)和通式(Ⅲ)化合物被分別命名為2，3-脫氧根瘤菌素-2-烯-13-基?；ズ?3-酰氧基-13-脫羥基-2，3-脫氧根瘤菌素-2-烯-5b-酸。
下面給出本發(fā)明的化合物的具體例子。
1.根瘤菌素-13-基3-羥基丙酸酯。
2.根瘤菌素-13-基3-(2，2，2-三氯代乙氧羰氧基)丙酸酯。
3.根瘤菌素-13-基3-癸酰氧基丙酸酯。
4.根瘤菌素-13-基3-十二烷酰氧基丙酸酯。
5.根瘤菌素-13-基3-十四烷酰氧基丙酸酯。
6.根瘤菌素-13-基3-二十烷酰氧基丙酸酯。
7.根瘤菌素-13-基4-羥基丁酸酯。
8.根瘤菌素-13-基4-(2，2，2-三氯代乙氧羰氧基)丁酸酯。
9.根瘤菌素-13-基4-丙酰氧基丁酸酯。
10.根瘤菌素-13-基4-庚酰氧基丁酸酯。
11.根瘤菌素-13-基4-十一烷酰氧基丁酸酯。
12.根瘤菌素-13-基4-二十三烷酰氧基丁酸酯。
13.根瘤菌素-13-基6-羥基己酸酯。
14.根瘤菌素-13-基6-乙酰氧基己酸酯。
15.根瘤菌素-13-基6-丙酰氧基己酸酯。
16.根瘤菌素-13-基6-庚酰氧基己酸酯。
17.根瘤菌素-13-基6-十四烷酰氧基己酸酯。
18.根瘤菌素-13-基9-羥基壬酸酯。
19.根瘤菌素-13-基9-己酰氧基壬酸酯。
20.根瘤菌素-13-基9-癸酰氧基壬酸酯。
21.根瘤菌素-13-基9-十二烷酰氧基壬酸酯。
22.根瘤菌素-13-基11-羥基十一烷酸酯。
23.根瘤菌素-13-基11-甲氧羰氧基十一烷酸酯。
24.根瘤菌素-13-基11-乙氧羰氧基十一烷酸酯。
25.根瘤菌素-13-基11-叔丁氧羰氧基十一烷酸酯。
26.根瘤菌素-13-基11-庚酰氧基十一烷酸酯。
27.根瘤菌素-13-基12-羥基十二烷酸酯。
28.根瘤菌素-13-基12-(2，2，2-三氯代乙氧羰氧基)十二烷酸酯。
29.根瘤菌素-13-基12-乙氧羰氧基十二烷酸酯。
30.根瘤菌素-13-基12-庚氧羰氧基十二烷酸酯。
31.根瘤菌素-13-基12-丙酰氧基十二烷酸酯。
32.根瘤菌素-13-基12-戊酰氧基十二烷酸酯。
33.根瘤菌素-13-基12-十四烷酰氧基十二烷酸酯。
34.根瘤菌素-13-基14-(2，2，2-三氯代乙氧羰氧基)十二烷酸酯。
35.根瘤菌素-13-基14-戊氧羰氧基十四烷酸酯。
36.根瘤菌素-13-基14-十六烷氧羰氧基十四烷酸酯。
37.根瘤菌素-13-基14-十五烷酰氧基十四烷酸酯。
38.根瘤菌素-13-基16-羥基十六烷酸酯。
39.根瘤菌素-13-基16-(2，2，2-三氯代乙氧羰氧基)十六烷酸酯。
40.根瘤菌素-13-基16-乙酰氧基十六烷酸酯。
41.根瘤菌素-13-基16-膦酰氧基十六烷酸酯。
42.根瘤菌素-13-基16-(乙氧膦酰氧基)十六烷酸酯。
43.根瘤菌素-13-基16-(己氧膦酰氧基)十六烷酸酯。
44.根瘤菌素-13-基16-(十一烷氧膦酰氧基)十六烷酸酯。
45.根瘤菌素-13-基16-(二甲氧膦酰氧基)十六烷酸酯。
46.根瘤菌素-13-基19-庚酰氧基十九烷酸酯。
47.根瘤菌素-13-基3-巰基丙酸酯。
48.根瘤菌素-13-基3-(乙二硫基)丙酸酯。
49.根瘤菌素-13-基3-(芐二硫基)丙酸酯。
50.二根瘤菌素-13-基3，3′-二硫二丙酸酯。
51.根瘤菌素-13-基3-〔2-(2，4-二環(huán)己脲羰基)-乙二硫基〕丙酸酯。
52.根瘤菌素-13-基3-(2，2，2-三氯代乙氧羰硫基)丙酸酯。
53.根瘤菌素-13-基3-(乙酰硫基)丙酸酯。
54.根瘤菌素-13-基3-(異戊酰硫基)丙酸酯。
55.根瘤菌素-13-基3-(庚酰硫基)丙酸酯。
56.根瘤菌素-13-基3-(癸酰硫基)丙酸酯。
57.根瘤菌素-13-基3-(十二烷酰硫基)丙酸酯。
58.根瘤菌素-13-基3-(十四烷酰硫基)丙酸酯。
59.根瘤菌素-13-基3-(十六烷酰硫基)丙酸酯。
60.根瘤菌素-13-基3-(乙氧膦酰氧基)丙酸酯。
61.根瘤菌素-13-基6-巰基己酸酯。
62.根瘤菌素-13-基6-(乙二硫基)己酸酯。
63.二根瘤菌素-13-基6，6′-二硫二己酸酯。
64.根瘤菌素-13-基6-(乙酰硫基)己酸酯。
65.根瘤菌素-13-基6-(異戊酰硫基)己酸酯。
66.根瘤菌素-13-基6-(庚酰硫基)己酸酯。
67.根瘤菌素-13-基6-(壬酰硫基)己酸酯。
68.根瘤菌素-13-基6-(十一烷酰硫基)己酸酯。
69.根瘤菌素-13-基6-(十六烷酰硫基)己酸酯。
70.根瘤菌素-13-基12-巰基十二烷酸酯。
71.根瘤菌素-13-基12-(乙二硫基)十二烷酸酯。
72.根瘤菌素-13-基12-(丙酰硫基)十二烷酸酯。
73.根瘤菌素-13-基12-(戊酰硫基)十二烷酸酯。
74.根瘤菌素-13-基12-(癸酰硫基)十二烷酸酯。
75.根瘤菌素-13-基16-(二十二烷酰硫基)十六烷酸酯。
76.根瘤菌素-13-基12-(乙氧膦酰氧基)十二烷酸酯。
77.根瘤菌素-13-基氨基乙酸酯。
78.根瘤菌素-13-基2，2，2-三氯代乙氧羰基氨基乙酸酯。
79.根瘤菌素-13-基乙酰氨基乙酸酯。
80.根瘤菌素-13-基新戊酰氨基乙酸酯。
81.根瘤菌素-13-基膦酰氨基乙酸酯。
82.根瘤菌素-13-基(仲丁氧膦酰氨基)乙酸酯。
83.根瘤菌素-13-基3-氨基丙酸酯。
84.根瘤菌素-13-基3-(甲氨基)丙酸酯。
85.根瘤菌素-13-基3-(二乙氨基)丙酸酯。
86.根瘤菌素-13-基3-(N-乙基-N-甲基氨基)丙酸酯。
87.根瘤菌素-13-基3-(2，2，2-三氯代乙氧羰基氨基)丙酸酯。
88.根瘤菌素-13-基3-(芐氧羰基氨基)丙酸酯。
89.根瘤菌素-13-基3-(叔-丁氧羰基氨基)丙酸酯。
90.根瘤菌素-13-基3-(己酰氨基)丙酸酯。
91.根瘤菌素-13-基3-(癸酰氨基)丙酸酯。
92.根瘤菌素-13-基3-(十二烷酰氨基)丙酸酯。
93.根瘤菌素-13-基3-(十四烷酰氨基)丙酸酯。
94.根瘤菌素-13-基3-(二十二烷酰氨基)丙酸酯。
95.根瘤菌素-13-基3-〔P-丙氧基-P-(2，2，2-三氯代乙氧基)膦酰氨基〕丙酸酯。
96.根瘤菌素-13-基3-〔P-癸氧基-P-(2，2，2-三氯代乙氧基)膦酰氨基〕丙酸酯。
97.根瘤菌素-13-基3-(癸氧膦酰氨基)丙酸酯。
98.根瘤菌素-13-基6-氨基己酸酯。
99.根瘤菌素-13-基6-(甲氧基)己酸酯。
100.根瘤菌素-13-基6-(二乙氨基)己酸酯。
101.根瘤菌素-13-基6-(N-乙基-N-甲基氨基)己酸酯。
102.根瘤菌素-13-基6-(2，2，2-三氯代乙氧羰基氨基)己酸酯。
103.根瘤菌素-13-基6-乙酰氨基己酸酯。
104.根瘤菌素-13-基6-(4-甲基戊酰氨基)己酸酯。
105.根瘤菌素-13-基6-庚酰氨基己酸酯。
106.根瘤菌素-13-基6-壬酰氨基己酸酯。
107.根瘤菌素-13-基6-十一烷酰氨基己酸酯。
108.根瘤菌素-13-基6-二十二烷酰氨基己酸酯。
109.根瘤菌素-13-基6-(P-己氧膦酰氨基)己酸酯。
110.根瘤菌素-13-基6-(P-癸氧膦酰氨基)己酸酯。
111.根瘤菌素-13-基12-氨基十二烷酸酯。
112.根瘤菌素-13-基12-(乙氨基)十二烷酸酯。
113.根瘤菌素-13-基12-(二乙氨基)十二烷酸酯。
114.根瘤菌素-13-基12-(2，2，2-三氯代乙氧羰基氨基)十二烷酸酯。
115.根瘤菌素-13-基12-丙酰氨基十二烷酸酯。
116.根瘤菌素-13-基12-戊酰氨基十二烷酸酯。
117.根瘤菌素-13-基12-(十三烷酰氨基)十二烷酸酯。
118.根瘤菌素-13-基12-(二十二烷酰氨基)十二烷酸酯。
119.根瘤菌素-13-基12-(P-乙氧膦酰氨基)十二烷酸酯。
120.根瘤菌素-13-基12-(P-癸氧膦酰氨基)十二烷酸酯。
121.根瘤菌素-13-基20-氨基二十烷酸酯。
122.根瘤菌素-13-基20-(2，2，2，-三氯代乙氧羰基氨基)二十烷酸酯。
123.根瘤菌素-13-基20-丁酰氨基二十烷酸酯。
124.根瘤菌素-13-基20-庚酰氨基二十烷酸酯。
125.根瘤菌素-13-基20-十四烷酰氨基二十烷酸酯。
126.根瘤菌素-13-基20-膦酰氨基二十烷酸酯。
127.根瘤菌素-13-基20-(P-丁氧膦酰氨基)二十烷酸酯。
128.根瘤菌素-13-基3-壬氧羰基丙酸酯。
129.根瘤菌素-13-基3-十一烷氧羰基丙酸酯。
130.根瘤菌素-13-基3-十三烷氧羰基丙酸酯。
131.根瘤菌素-13-基5-己氧羰基戊酸酯。
132.根瘤菌素-13-基5-壬氧羰基戊酸酯。
133.根瘤菌素-13-基5-十六烷氧羰基戊酸酯。
134.根瘤菌素-13-基15-甲氧羰基十五烷酸酯。
135.根瘤菌素-13-基15-己氧羰基十五烷酸酯。
136.根瘤菌素-13-基15-十五烷氧羰基十五烷酸酯。
137.根瘤菌素-13-基15-十九烷氧羰基十五烷酸酯。
138.根瘤菌素-13-基3-(甲硫基)丙酸酯。
139.根瘤菌素-13-基3-(乙硫基)丙酸酯。
140.根瘤菌素-13-基3-(己硫基)丙酸酯。
141.根瘤菌素-13-基3-(異戊硫基)丙酸酯。
142.根瘤菌素-13-基3-(壬硫基)丙酸酯。
143.根瘤菌素-13-基3-(環(huán)己硫基)丙酸酯。
144.根瘤菌素-13-基3-(癸硫基)丙酸酯。
145.根瘤菌素-13-基3-(2-羥基乙硫基)丙酸酯。
146.根瘤菌素-13-基3-(5-甲氧戊硫基)丙酸酯。
147.根瘤菌素-13-基3-(5-羥基戊硫基)丙酸酯。
148.根瘤菌素-13-基3-(2-氨基乙硫基)丙酸酯。
149.根瘤菌素-13-基3-〔2-(甲氨基)乙硫基〕丙酸酯。
150.根瘤菌素-13-基3-(2-巰基乙硫基)丙酸酯。
151.根瘤菌素-13-基3-(5-甲硫戊硫基)丙酸酯。
152.根瘤菌素-13-基3-(2-羧乙硫基)丙酸酯。
153.根瘤菌素-13-基3-(5-甲氧羰戊硫基)丙酸酯。
154.根瘤菌素-13-基3-(10-羥基癸硫基)丙酸酯。
155.根瘤菌素-13-基3-(10-氨基癸硫基)丙酸酯。
156.根瘤菌素-13-基3-(10-巰基癸硫基)丙酸酯。
157.根瘤菌素-13-基3-(10-甲氧羰癸硫基)丙酸酯。
158.根瘤菌素-13-基3-(苯乙硫基)丙酸酯。
159.根瘤菌素-13-基3-(β-萘基甲硫基)丙酸酯。
160.根瘤菌素-13-基3-(4-甲氧基二苯甲硫基)丙酸酯。
161.根瘤菌素-13-基3-(2-呋喃硫基)丙酸酯。
162.根瘤菌素-13-基3-(2-噻吩硫基)丙酸酯。
163.根瘤菌素-13-基3-(5-氨基-2-噻吩硫基)丙酸酯。
164.根瘤菌素-13-基3-(2-吡啶硫基)丙酸酯。
165.根瘤菌素-13-基3-(2-喹啉硫基)丙酸酯。
166.根瘤菌素-13-基3-(4-哌啶硫基)丙酸酯。
167.根瘤菌素-13-基6-(乙硫基)己酸酯。
168.根瘤菌素-13-基6-(己硫基)己酸酯。
169.根瘤菌素-13-基6-(環(huán)己硫基)己酸酯。
170.根瘤菌素-13-基6-(5-羥基戊硫基)己酸酯。
171.根瘤菌素-13-基6-〔2-(二甲氨基)乙硫基〕己酸酯。
172.根瘤菌素-13-基6-(2-丙硫乙硫基)己酸酯。
173.根瘤菌素-13-基6-(5-氨基甲酰基戊硫基)己酸酯。
174.根瘤菌素-13-基12-(甲硫基)十二烷酸酯。
175.根瘤菌素-13-基12-(丙硫基)十二烷酸酯。
176.根瘤菌素-13-基12-(十一烷硫基)十二烷酸酯。
177.根瘤菌素-13-基12-(3-甲基戊硫基)十二烷酸酯。
178.根瘤菌素-13-基12-(5-羥基戊硫基)十二烷酸酯。
179.根瘤菌素-13-基12-(5-膦酰氧基戊硫基)十二烷酸酯。
180.根瘤菌素-13-基12-(2-甲氧基乙硫基)十二烷酸酯。
181.根瘤菌素-13-基12(5-氨基戊硫基)十二烷酸酯。
182.根瘤菌素-13-基12-(11-氨基十一烷硫基)十二烷酸酯。
183.根瘤菌素-13-基12-〔2-(甲硫基羰基)乙硫基〕十二烷酸酯。
上述所有化合物均以閉環(huán)內酯形式出現(xiàn)。當然，不言而喻上述每個化合物也能以開環(huán)酸的形式存在，并且這種酸能形成鹽及酯，并且上述化合物的酸及其相應的鹽和酯也是優(yōu)選的。在上述列舉的化合物中，以下化合物是特別優(yōu)選的。即是說化合物No.1，2，3，7，8，9，11，13，15，18，22，24，27，28，29，30，31，32，34，36，38，41，43，45，46，47，49，50，51，56，57，58，61，63，66，67，68，70，73，74，77，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，100，101，102，103.104，105，106，107，108，109，110，111，113，114，115，116，117，121，123，124，128，129，130，132，133，138，145，147，148，151，157，162，164，167，171，173，174，178，182and183，同時化合物No.1，7，11，13，15，18，22，27，28，31，32，34，38，41，43，45，47，49，50，51，56，57，58，63，77，83，85，87，88，89，90，91，92，93，94，98，102，104，105，106，107，109，110，111，115，116，121，128，129，130，138，145，148，151，167，171，173，174，182and183是更優(yōu)選的。
最優(yōu)選的化合物是化合物No27，31，32，49，50，51，57，83，91，98，102，107，111及116以及如上述所定義的和其藥物上可用的鹽和酯。
本發(fā)明的化合物原則上能通過上述式(A)的根瘤菌素和式R(CH2)nCOOH的酸或其活性衍生物之間的簡單的酰化反應來制備，然后若需要的話，再將用R表示的任何得到基團轉化成任何其它這樣的基團。更詳細地說，它們能按照下述反應圖所闡明的方法來制備。
在上式中，R，R1，R2及n定義如上，m代表1-25的整數(shù)，R3代表1-25碳原子的烷基，它是未取代的或者至少有一個選自如上述定義的取代苯(a)中的取代基，例如甲基，乙基或丙基，或者芳烷基，其中的烷基部分有1-4個碳原子，芳基部分是C6-C10的碳環(huán)芳基，該碳環(huán)芳基是未取代的或者至少有一個選自如上述定義的取代基(b)中的取代基，例如芐基，苯乙基，或苯基丙基(1-，2-或3-)基團。
在這些反應中所包括的許多步驟是類似的，說明如下(ⅰ)酯化過程本過程包括步驟1，6，10，15，16及17。
本過程通過根瘤菌素和式Cl3CCH2OOCO(CH2)nCOOH的羧酸或和其活性衍生物如酸酐反應在根瘤菌素(A)的13一位的羥基之間形成酯鍵。該反應最好是在一酸接合劑的存在下，特別是當使用游離酸時，最好是在縮合劑存在下進行。當使用酸接合劑時，它的性質是不重要的，任何這種化合物都可被使用，只要它不影響該反應或根瘤菌素分子的其它部分。其實例包括這樣一些堿如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀)及堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉)以及三乙胺，吡啶，二甲氨基吡啶或吡咯烷基吡啶這樣的有機胺。在這些步驟中使用的縮合劑的實例包括DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)，CDI(N，N′-羰基二咪唑)，DPPA(二苯基磷酰疊氮化物)，HOBT(1-羥基苯并三唑)，HONB(N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亞胺)及EDAPC〔1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺。當使用吡啶，二甲氨基吡啶或吡咯烷基吡啶時，反應進行的更迅速。該反應通常并最好在溶劑存在下進行。對被使用的溶劑的性質沒有特殊的限制，只要它對該反應或所用的試劑沒有不利的影響。合適的溶劑的例子包括鹵代烴、特別是鹵代脂族烴，如二氯甲烷，氯仿及二氯乙烷;及芳烴如苯，甲苯及二甲苯。該反應能在很寬的溫度范圍內進行，對本發(fā)明精確的反應溫度是不重要的。一般來說，我們發(fā)現(xiàn)在100℃到0℃完成反應是方便的，但通常是在室溫下進行反應。反應所需時間依賴于許多因素，明顯的是反應溫度和試劑性質，也能在很寬的范圍內改變。但假設反應在上述優(yōu)選的條件下完成，依賴于反應溫度，反應時間從10分鐘到48小時一般是足夠的。例如當反應在室溫下進行時，通常在3小時內完成。
(ⅱ)除去三氯乙基本過程出現(xiàn)在步驟2，5，11及14在此步中，三氯乙基從三氯乙氧羰氧基〔由步驟1制備的式(Ⅳ)化合物〕，三氯乙氧羧基氨基〔它可以是步驟10的制備的式(ⅩⅢ)化合物中由R1或R2代表的基因之一〕及三氯乙基磷酰基〔步驟4制備的式(Ⅶ)化合物或步驟13制備的式(ⅩⅥ)化合物〕中除去，并分別形成游離的羥基，氨基或磷?；?。這種類型的反應是技術上熟知的，并且所用試劑的性質不是特別重要的，只要它們能除去三氯乙基而不影響式(Ⅳ)，(Ⅶ)，(ⅩⅢ)或(ⅩⅥ)化合物分子的其它部分即可。使用鋅粉較好。反應通常并最好是在溶劑中完成。對所用溶劑性質無特別限制，只要它們對反應及所用試劑無不利影響。合適的溶劑的實例包括醇類如甲醇，乙醇;有機酸，特別是有機羧酸及最好是含水的酸如含水的甲酸及乙酸;以及和有機溶劑如醚(例如四氫呋喃或二惡烷)，酮(例如丙酮)或酯(例如乙酸乙酯)的水溶液的混合物(其PH值被調至1-8)。該反應能在很寬的溫度范圍內發(fā)生，對本發(fā)明精確的反應溫度是不重要的，一般我們發(fā)現(xiàn)在100℃至0℃完成反應是方便的，完成反應所需的時間，依賴于許多因素，明顯的是反應溫度，及其它反應條件(主要是溶劑性質)及試劑性質，可以在很寬的范圍內改變。但假如反應是在上述優(yōu)選的條件下完成，依賴于所用的反應溶劑，反應時間從10分鐘到50小時正常是足夠的。當使用PH為4.2的磷酸鹽緩沖液及四氫呋喃的混合物時，反應最好在室溫下于3小時內完成，并同時攪拌。
(ⅲ)二硫化物的還原本過程出現(xiàn)在步驟7在此步中，由步驟6制備的式(Ⅸ)的酰化根瘤菌素的二硫化物被還原成在端?；蠋€基的式(Ⅹ)的?；鼍匮苌?。該反應通常并且最好是在溶劑中完成。所使用的試劑及反應溶劑不是特別重要的，只要它們能把二硫化物鏈還原接到巰基即可。其實例基本上如步驟(ⅱ)。但我們最好還是用鋅粉和作反應溶劑PH調至1-7的緩沖液和有機溶劑如四氫呋喃或丙酮的混合物一起。反應能在很寬的溫度范圍內發(fā)生，對本發(fā)明精確的反應溫度是不重要的。一般我們發(fā)現(xiàn)在100℃到0℃完成反應是方便的。反應所需時間范圍也很寬，依賴于許多因素，明顯的是反應溫度和試劑性質。但假若反應是在上述優(yōu)選條件下完成，反應時間1-5小時通常是足夠的。例如，假如在室溫下進行反應，通常在3小時內完成。
(ⅳ)?；^程本過程出現(xiàn)在步驟3，8，12。
在此步驟中在?；┒宋恢脦в辛u基，巰基或氨基的?；鼍匮苌?，通過使其和羧酸或其活化衍生物反應進一步被?；?。在此類反應中通常使用的羧酸的任何活性衍生物同樣可用于此。正如熟悉本技術的人員所熟知的那樣。實例包括羧酸的酰氯及酰溴(Carboxylicacidchroridesandbromides)。使用羧酸本身也可以，但此時十分需要在縮合劑，如步驟(ⅰ)的酯化過程中所述的DCC等存在下進行反應，為了加速反應，可以用有機堿如吡啶，二甲氨基吡啶或吡咯烷基吡啶作催化劑，反應通常并且最好是在溶劑中完成，對所用溶劑性質無特殊限制，只要它對反應及所用試劑無不利影響即可。合適的溶劑實例包括鹵代烴，特別是鹵代脂族烴如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷;芳烴如苯，甲苯及二甲苯。反應能在很寬的溫度范圍內發(fā)生。對本發(fā)明，精確的反應溫度不是重要的。一般我們發(fā)現(xiàn)在溫度80℃到-30℃完成反應是方便的，盡管這還需依賴于所用試劑。反應所需時間范圍也很寬，依賴于許多因素。明顯的是反應溫度及試劑性質。例如當使用?；u時，于0℃下反應通常在1-10小時內完成，但當使用如DCC這樣的縮合劑時，在室溫下反應通常在1-10小時內完成。
(Ⅴ)磷酸化過程本過程用于步驟4及13。
在此步中，在?；湹哪┒宋恢蒙戏謩e帶有羥基或氨基的式(Ⅴ)或(ⅩⅣ)的酰化根瘤菌素衍生物，是通過使其和活化的磷酸衍生物反應被磷酸化。合適的活化磷酸衍生物，實例包括磷酰鹵，例如P-取代的偶磷氯化物(它在酸接合劑存在下反應較好)及P-取代的磷酸衍生物(它在縮合劑如DCC存在下反應較好)。該反應通常并且最好在溶劑中進行。對所用溶劑性質無特殊限制，只要它對反應及所用試劑無不利影響即可。合適的溶劑實例包括芳烴如苯和甲苯，鹵代烴特別是鹵代脂族烴和二氯甲烷，氯仿及二氯乙烷，酰胺類特別是脂肪酸酰胺和二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，磷酰胺如六甲基磷酰三胺，及磷酸三脂如磷酸三甲酯及磷酸三乙酯。對所用酸接合劑性質也無特殊限制，在此類反應中通常用的任何這種化合物同樣可用于此。實例包括叔胺如三乙胺，三丙胺及三丁胺，以及吡啶類化合物如吡啶，二甲氨基吡啶及4-吡咯烷基吡啶。反應可在很寬的溫度范圍內發(fā)生，對本發(fā)明精確的反應溫度并不重要，盡管較好的溫度要依賴于所用的試劑及酸接合劑。通常我們發(fā)現(xiàn)在80℃到0℃進行反應是方便的，最好是在室溫下進行。反應所需時間范圍也很寬，依賴于許多因素，明顯的是反應溫度和試劑性質。但假如反應在上述優(yōu)選條件下完成，反應時間為3-15小時通常已足夠。
(ⅵ)二硫化物的形成本過程包括步驟9在此步中，在末端位置上帶巰基的式(Ⅹ)?；鼍睾土硪痪哂袔€基的化合物反應，得到具有不對稱二硫化物鍵的式(Ⅻ)的?；鼍亍υ诖瞬襟E中為形成不對稱的二硫化物鍵所用的試劑的性質無特殊限制，最好使用2，4-二硝基苯硫苯基氯。反應通常并且最好是在溶劑中完成。對所用溶劑性質無特殊限制，只要它對該反應及所用試劑無不利影響即可。合適的溶劑實例包括，腈類如乙腈;酮類如丙酮;酰胺類如二甲基甲酰胺。反應能在很寬的溫度范圍內發(fā)生，對本發(fā)明精確的反應溫度并不重要。一般我們發(fā)現(xiàn)溫度在100℃到-20℃下進行反應是方便的。通常是在0℃到室溫下進行反應。反應所需時間也可在很寬范圍內改變，依賴于很多因素，明顯的是溫度和試劑性質，但假如反應在上述優(yōu)選條件下完成并且反應溫度為0℃到室溫，反應時間為1-24小時通常已足夠。
(ⅶ)硫化物的形成本過程包括步驟18。
在此過程中，具有末端鹵原子的?；鼍匮苌锖土虼挤磻纬上鄳牧蚧镦I。為加速此反應，硫醇可以金屬鹽的形式被使用。(例如可將硫醇和高氯酸銀，乙酸銀或碳酸銀那樣的銀鹽反應而制備)。反應最好在溶劑中完成。對所用溶劑性質無特殊限制。只要它對反應及所用試劑無不利影響，合適溶劑的實例包括腈類如乙腈。反應能在很寬溫度范圍內發(fā)生，對本發(fā)明精確的反應溫度并不重要。一般我們發(fā)現(xiàn)溫度在-30℃到80℃下進行反應是可取的。反應所需時間也可在很寬范圍內改變，依賴于很多因素，明顯的是反應溫度及試劑性質。但若反應在上述優(yōu)選條件下完成，1-100小時通常已足夠。
在所示反應路線圖及上述討論中，以Rhz表示的基因可以被從根瘤菌素-2-烯得到的相應的基因代替，以便制備相應的根瘤菌素-2-烯衍生物。此時，對該反應路線圖的起始原料是根瘤菌素-2-烯，它可用在1984年PacificBasinSociety國際化學會議(Honolulu，Hawaii)上所公開的方法制備。
上面所示的反應產(chǎn)物是式(Ⅰ)的內酯。式(Ⅲ)羧酸的藥物上可用的鹽可通過將式(Ⅰ)該內酯和堿反應而制備。這是從內酯形成鹽的一個通常的反應。并可用工藝上熟知的技術實現(xiàn)。
例如，式(Ⅲ)羧酸的金屬鹽可通過式(Ⅰ)的內酯和適當金屬的氫氧化物或碳酸鹽，最好是在含水溶劑中進行反應而制備。其溶劑性質不重要，只要它對反應無不利影響即可。合適的溶劑包括水本身及水和一種或一種以上的有機溶劑的混合物，這些有機溶劑例如是醇如甲醇或乙醇;醚如乙二醇二甲醚或二惡烷;酮如丙酮或者其它溶劑如己烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺，二甲亞砜或吡啶。親水性有機溶劑和水的混合物是特別優(yōu)選的。反應溫度不重要，因之我們通常最好在室溫附近條件下完成反應。但若需要，反應可在溫熱下進行。
為避免使15位和1位碳原子之間形成的內酯開環(huán)，開環(huán)反應最好在相對溫和條件下進行，例如使用相對稀的堿溶液和/或在相對低的溫度例如室溫下進行。
式(Ⅲ)的羧酸胺鹽可以通過式(Ⅰ)的內酯和胺最好在含水溶劑中反應來制備。使用溶劑不是重要的，只要它對該反應無不利影響即可。合適的溶劑包括水本身以及水和一種或一種以上的有機溶劑的混合物，這些有機溶劑例如是醇類如甲醇或乙醇;醚類如四氫呋喃;腈如乙腈;或酮類如丙酮。較好的溶劑是含水的丙酮。反應最好在PH7-8.5之間完成，盡管反應溫度不是特別重要的，我們最好采用相對低的溫度以避免付反應。因之低于室溫較好，最好是5-10℃。該反應可以很快完成。胺鹽也可以用鹽交換反應的方法制備，也就是說把所需胺的無機酸鹽(如鹽酸鹽)加到式(Ⅲ)化合物的金屬鹽的水溶液中。
式(Ⅲ)羧酸的氨基酸鹽可以通過將式(Ⅰ)的內酯和適當?shù)陌被嶙詈檬窃诤軇┲邢嘟佑|來制備。采用什么溶劑不是重要的，只要它對反應無不利影響即可。合適的溶劑是含水的溶劑如水本身以及水和一種或多種有機溶劑的混合物例如醇如甲醇或乙醇;或醚如四氫呋喃。反應溫度并不重要，但將試劑加熱，較好地是加熱到50-60℃可以得到最好的結果。
式(Ⅲ)的游離酸可將鹽本身和酸接觸來制備。該反應可以用本技術領域中熟知的通常方法來完成。例如使反應在溶劑中完成較好，溶劑性質并不重要，只要它對該反應無不利影響。合適的溶劑包括醇類如甲醇;酮類如丙酮;酰胺類如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。將式(Ⅲ)的羧酸鹽溶解在這樣的溶劑里，然后加入等當量的或稍過量的酸。對所采用酸的性質無特殊限制，可以使用任何有機或無機酸，只要它對所要得到的化合物無任何不利影響即可。合適的酸包括三氟乙酸、鹽酸及硫酸。
用任何上述方法制備的本發(fā)明的所得化合物，都能從反應混合物中回收，并且若需要的話，可用任何常規(guī)技術或這些技術的結合進一步提純。例如一個適當?shù)幕厥詹襟E包括將反應混合物傾入水中，用不溶于水的溶劑如苯、二乙醚或乙酸乙酯提取，若必要的話，在干燥萃取液后蒸掉溶劑，即得到所需化合物。若需要的話，還可以采用下述方法提純收附色譜技術，用活性炭或硅膠作吸附劑;離子交換色譜技術;凝膠過濾，采用適當?shù)奈絼┤鏢ephadex(商品名)，用有機溶劑如二乙醚，乙酸乙酯或氯仿重結晶。當然，若合適的話，也可將這些技術結合起來使用。
本發(fā)明的根瘤菌素衍生物，對移植到老鼠身上的P-388細胞腫瘤，比在美國專利No.4，791，128所述的化合物顯示了較強的抗腫瘤活性。
本發(fā)明的根瘤菌素衍生物可作為抗腫瘤劑治療溫血動物，特別是哺乳動物包括人類的腫瘤病，可將該化合物以任何適當?shù)姆绞浇o藥，例如非腸道方式(如靜脈、皮下或肌肉注射)或栓劑，或口服(例如片劑、膠囊、粉末或顆粒劑)。
若需要，本發(fā)明化合物可單獨給藥，但最好是和適于特定給藥方式的通常藥學上可接受的載體或稀釋劑一起使用。
例如，組合物可含有懸浮劑，穩(wěn)定劑，或分散劑，并能以粉劑提供，該粉劑可在給藥前溶解在一種適當?shù)娜軇┤鐭o熱源的消毒含水溶劑中。例如將該化合物的丙酮溶液移入到一管(形)瓶中，往其中加水再凍干該混合物就可以制備這種粉劑?？诜玫慕M合物能以含適當數(shù)量本發(fā)明化合物的片劑，膠囊劑、粉劑、顆粒劑或糖漿提供。
注射用組合物以含單位劑量的安瓿或以含多倍劑量的管(形)瓶方式提供較好。
假如需要，本發(fā)明的化合物可以同一種或多種其它抗癌劑一起使用。例如亞硝基脲系列的藥物如ACNU或BCNU、二氨二氯絡鉑、5-FU、紅必霉素、亞德里亞霉素、絲裂霉素C或鬼臼乙叉甙。
根據(jù)疾病的程度和性質及給藥的方式，次數(shù)和時間，本發(fā)明化合物的使用劑量有所不同，但對成人的合適劑量是每天1-100mg，可以一次給藥，也可分次給藥。
本發(fā)明化合物的制備方法用下述非限制性實施例進一步說明，制備本發(fā)明化合物所用的某些起始原料的制備方法，也在隨后的制備例中被說明。
實施例1根瘤菌素-13-基12-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)十二烷酸酯Rhz-OOC(CH2)11OCOOCH2CCl3將3.12g根瘤菌素和4.30g12-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)十二烷酸(按制備例2所述制備)溶解于二氯甲烷中。再將4.12gDCC(N，N-二環(huán)己基碳二亞胺)和催化劑量的4-吡咯烷基吡啶加到所得溶液中，將該溶液攪拌3小時，然后減壓蒸發(fā)除去二氯甲烷，將乙酸乙酯加到殘留物中。將所得混合物用0.2N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥所得混合物，減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜提純，用體積比為1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物為洗脫劑，得到4.62g標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.79(2H，單峰)4.26(1H，雙重雙峰，J＝10.3及4.6Hz);
4.24(2H，三重峰，J＝6.5Hz);
1.24-1.45(18H，寬單峰)。
實施例2根瘤菌素-13-基12-羥基十二烷酸酯Rhz-OOC(CH2)11-OH將4.26g根瘤菌素-13-基12-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)十二烷酸酯(按實施例1所述制備)溶于丙酮中，并將1M磷酸鈉水溶液加入所得溶液中，激烈攪拌。10g鋅粉加到所得溶液中，并將混合物攪拌2小時，此后濾去不溶物并減壓蒸發(fā)除去溶劑。將乙酸乙酯和水加到殘留物中使分層，乙酸乙酯層用碳酸氫鈉飽和水溶液及水洗滌，其后用無水硫酸鎂干燥混合物并減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純，用體積比為99.5∶0.5的二氯甲烷和甲醇的混合物為洗脫劑，得730mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
4.25(1H，四重峰，J＝10.3及4.6Hz);
3.64(2H，三重峰，J＝6.5Hz);
2.30-2.41(2H，多重峰);
1.50-1.85(2H，多重峰);
1.24-1.42(16H，寬單峰)。
實施例3根瘤菌素13-基12-(丙酰氧基)十二烷酸酯Rhz-OOC(CH2)11OCOCH2CH3將288mg根瘤菌素-13-基12-羥基十二烷酸酯(按實施例2所述制備)和112mg丙酰氯溶于甲苯中，并往所得溶液中加193mg吡啶和催化量的二甲氨基吡啶，同時用冰冷卻。然后使所得混合物溫度回升到室溫，其后將混合物攪拌3小時。此后將乙酸乙酯加到所得溶液中，依次用0.1N鹽酸水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液和水洗滌該混合物。洗后的混合物用水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用硅膠色譜提純，用體積比99.5∶0.5的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脫劑，得76mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.25(1H，雙重雙峰，J＝4.3Hz);
4.06(2H，三重峰，J＝6.6Hz);
2.30-2.42(2H，多重峰);
1.50-1.75(2H，多重峰);
1.14(3H，三重峰，J＝7.7Hz)。
實施例4根瘤菌素-13-基12-(戊酰氧基)十二烷酸酯
Rhz-OOC(CH2)11OCO(CH2)3CH3用288mg根瘤菌素-13-基12-羥基十一烷酸酯(按實施例2所述制備)和198mg戊酰溴其反應、處理及提純步驟按實施例3所述的同樣方法進行，得209mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.25(1H，雙重雙峰，J＝4.3Hz);
4.05(2H，三重峰，J＝6.8Hz);
2.34-2.42(2H，多重峰);
1.25-1.42(16H，多重峰);
0.91(3H，三重峰，J＝4.6Hz)。
實施例5雙根瘤菌素-13-基3，3′-二硫代二丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2SS(CH2)2COORhz將900mg根瘤菌素和605mg二硫代二丙酸溶于苯中，然后往所得混合物中加1.19g DCC和催化量的4-吡咯烷基吡啶，于室溫攪拌2小時，此后往所得混合物中加乙酸乙酯，依次用碳酸氫鈉飽和水溶液，0.1N鹽酸水溶液，碳酸氫鈉飽和水溶液和水洗滌。洗后的混合物用無水硫酸鎂干燥，蒸掉溶劑得含兩種產(chǎn)物的殘余物。將殘余物通入硅膠柱色譜，用體積比為1∶1的環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物為洗脫劑，收集后洗脫的餾份。減壓蒸發(fā)濃縮，從苯中凍干，得400mg標題化合物。核磁共振譜(270MHz CDCl3)δppm4.29(2H，雙重雙峰，J＝3.8及10.8Hz)2.99-3.05(4H，多重峰);2.83-2.88(4H，多重峰)。
實施例6根瘤菌素-13-基3-〔2-(2，4-二環(huán)己基脲羰基)乙基-二硫代〕丙酸酯Rh2-OOC(CH2)2-SS-(CH2)2CON(cHx)CONHcHx在實施例5末所述的柱色譜過程中，收集最先洗下的餾份，減壓蒸發(fā)濃縮并從苯中凍干，得350mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.29(1H，雙重雙峰，J＝3.8及11.1Hz);
3.95(1H，多重峰);
3.70(1H，多重峰);
2.80-2.90(4H，多重峰);
2.90-3.08(4H，多重峰)。
實施例7根瘤菌素-13-基3巰基丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2SH用330mg雙根瘤菌素-13-基3，3′-二硫代二丙酸酯(按實施例5所述制備)，反應，處理和提純按實施例2所述同樣方法進行，得220mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz CDCl3)δppm4.31(1H，雙重雙峰，J＝10.8及3.8Hz);
2.70-2.90(8H，多重峰)。
實施例8根瘤菌素-13-基3(癸酰硫基)丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2SCO(CH2)8CH3
將104mgDCC和催化量的4-吡咯烷基吡啶加入到120mg根瘤菌素3-巰基丙酸酯(按實施例7所述制備)和116mg癸酸中，將混合物于室溫攪拌2小時，此后按實施例1所述處理并提純反應混合物，得97mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.27(1H，雙重雙峰，J＝10.5及3.8Hz);
2.71(2H，三重峰，J＝6.9Hz);
2.57(2H，三重峰，J＝6.9Hz);
1.20-1.40(12H，寬單峰);
0.88(3H，三重峰，J＝6.5Hz)。
實施例9根瘤菌素-13-基3-(十二酰硫基)丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2SCO(CH2)10CH3反應按實施例8所述同樣方法進行，但使用120mg根瘤菌素-13-基3-巰基丙酸酯(按實施例7制備)，134mg月桂酸，104mgDCC和催化量的4-吡咯烷基吡啶。按實施例1處理并提純反應混合物，得85mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.27(1H，雙重雙峰，J＝10.8及3.8Hz);
2.70(2H，三重峰，J＝7.0Hz);
2.57(2H，三重峰，J＝7.0Hz);
1.45(4H，寬單峰);
1.26(12H，寬單峰);
0.88(3H，三重峰，J＝6.8Hz)。
實施例10根瘤菌素-13-基3-(十四酰硫基)丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2SCO(CH2)12CH3反應，處理及提純步驟均按實施例8所述相同的方法進行，但用90mg根瘤菌素-13-基3巰基丙酸酯(按實施例7所述方法制備)，109mg十四酰氯，70mg吡啶及5mg4-二甲氨基吡啶(DMAP)得到57mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.27(1H，雙重雙峰，J＝11.1及4.6Hz);
2.71(1H，三重峰，J＝6.8Hz);
2.57(1H，三重峰，J＝6.8Hz);
1.61(16H，寬單峰);
1.26(4H，寬單峰);
0.88(3H，三重峰，J＝6.5Hz)。
實施例11根瘤菌素-13-基3-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2NHCOOCH2CCl3將1.25g根瘤菌素和1.59g3-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)丙酸(按制備例1所述制備)溶于甲苯中，往所得溶液中加1.03gDCC，再將催化量的4-吡咯烷基吡啶加進該混合物中，于室溫攪拌2小時，此后將乙酸乙酯加入到該混合物中，依次用0.1N鹽酸水溶液，碳酸氫鈉飽和水溶液及水洗滌。洗后的混合物用無水硫酸鎂干燥，其后于減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘物用硅膠柱色譜提純，用體積比1∶1的環(huán)己烷-乙酸-乙酯混合物作洗脫液，得到1.25g標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm5.68(1H，寬單峰);
4.76(2H，單峰);
4.32(1H，雙重雙峰，J＝11.1及3.2Hz);
3.57(2H，四重峰，J＝6.2Hz);
2.66(2H，三重峰，J＝6.2Hz)。
實施例12根瘤菌素-13-基3(芐氧羰基氨基)丙酸酯。
Rhz-OOC(CH2)2NHCOOCH2C6H5反應，處理及提純步驟均按實施例11所述同樣方法進行，但用315mg根瘤菌素及560mg3(芐氧羰基氨基)丙酸，得415mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm7.28-7.40(5H，多重峰);
5.37(1H，寬三重峰，J＝6.2Hz);
5.11(2H，三重峰，J＝12.5Hz);
4.29(1H，雙重雙峰，J＝11.1及3.2Hz);
3.53(2H，四重峰，J＝6.2Hz);
2.63(2H，三重峰，J＝6.2Hz)。
實施例13根瘤菌素-13-基3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2NHCOOC(CH3)3反應，處理及提純步驟均按實施例11所述相同方法進行，使用315mg根瘤菌素和284mg3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸，得383mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm5.08(1H，寬單峰);
4.32(1H，雙重雙峰，J＝11.0及3.2Hz);
3.45(2H，四重峰，J＝6.2及6.2Hz);
2.60(2H，三重峰，J＝6.2Hz);
1.44(9H，單峰)。
實施例14根瘤菌素-13-基3氨基丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2NH21.046g根瘤菌素-13-基3-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)丙酸酯(按實施例11所述制備)溶于30ml四氫呋喃中，然后往所得溶液中加30ml1M磷酸鈉水溶液，隨后激烈攪拌。5.0g鋅粉分三份加入到該混合物中，每30分鐘加一份。反應完成后過濾，除去鋅粉，加進乙酯乙酸以分離，分出乙酸乙酯層，依次用碳酸氫鈉飽和水溶液及水洗滌，減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜提純，用體積比為90∶10的二氯甲烷-乙醇混合物作洗脫劑，得635mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.15-3.30(2H，多重峰)，2.75(2H，三重峰，J＝5.4Hz)。
實施例15根瘤菌素-13-基3-(癸酸氨基)丙酸酯
Rhz-OOC(CH2)2NHCO(CH2)8CH3將210mg根瘤菌素-13-基3-氨基丙酸酯及155mg癸酸溶于甲苯中，往所得溶液中加155mgDCC和催化劑量的4-吡咯烷基吡啶，攪拌2小時。處理及提純步驟按實施例1所述相同方法進行，得160mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm6.14(1H，寬三重峰，J＝8.0Hz);
4.31(1H，雙重雙峰，J＝11.1及3.2Hz);
3.59(2H，四重峰，J＝5.9Hz);
2.60(2H，三重峰，J＝5.9Hz);
1.51-1.73(4H，多重峰);
1.15-1.39(12H，寬單峰);
0.88(3H，三重峰J＝4.6Hz)。
實施例16根瘤菌素-13-基3(十二酰氨基)丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2NHCO(CH2)10CH3將270mg根瘤菌素-13-基3-氨基丙酸酯和800mg月桂酸溶于甲苯中，并將618mgDCC和催化劑量的4-吡咯烷基吡啶依次加到所得溶液中，攪拌2小時，處理和提純步驟均按實施例15所述同樣方法進行，得192mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm6.17(1H，寬三重峰，J＝8.0Hz);
4.32(1H，雙重雙峰，J＝11.1及3.2Hz);
3.58(2H，四重峰，J＝5.9Hz);
2.66(2H，三重峰，J＝7.6Hz);
1.52-1.70(2H，多重峰);
1.17-1.40(16H，寬單峰);
0.88(3H，三重峰，J＝4.6Hz)。
實施例17根瘤菌素-13-基3(十四酰氨基)丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2NHCO(CH2)12CH3將275mg根瘤菌素-13-基3氨基丙酸酯溶于甲苯中，再將0.39ml肉豆蔻酰氯加進所得溶液中用冰冷卻，再將0.23ml三乙胺及催化劑量的DMAP加到冷卻的混合物中，讓混合物溫度升至室溫，然后攪拌2小時。此后，往所得混合物中加乙酸乙酯，依次用0.1N鹽酸水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥該混合物，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘物用硅膠柱色譜提純，用體積比為1∶1的環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物為洗脫劑，得80mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm6.17(1H，寬三重峰，J＝8.1Hz);
4.31(1H，雙重雙峰，J＝11.1及3.2Hz);
3.58(2H，四重峰，J＝5.9Hz);
2.60(2H，三重峰，J＝5.9Hz);
2.34(2H，三重峰，J＝8.9Hz);
1.53-1.70(2H，多重峰);
1.20-1.40(20H，寬單峰);
0.88(3H，三重峰，J＝6.8Hz)。
實施例18根瘤菌素-13-基3(P-癸氧基-P-三氯乙氧基膦酰氨基)丙酸酯
將1.1ml癸醇加入到15ml干燥的二氯甲烷中制成一溶液，然后將1.4ml三乙胺加進該溶液中。再將1.33g三氯乙基偶磷二氯化物(trichloroethylPhosphorodichloridate)加入到所得混合物中，同時攪拌并用冰冷卻，后于室溫繼續(xù)攪拌3小時，然后混合物再用冰冷卻并加入690mg根瘤菌素-13-基3-氨基丙酸脂(按實施例14所述制備)，將混合物繼續(xù)攪5小時，同時除去潮氣。將二氯甲烷和水各30ml加入到反應混合物中，繼續(xù)攪30分鐘，分出有機層，依次用0.1N鹽酸水溶液，氯化鈉飽和水溶液及5%W/V碳酸氫鈉水溶液各20ml洗滌，其后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得一種像焦糖的物質。將該物質溶于20ml體積比為1∶1的環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物中，將該溶液通過用同樣溶劑飽和了的硅膠柱色譜，用體積比為2∶1的環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，主要餾份從苯中凍干，得380mg標題化合物是黃色粉末。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.55(1H，雙重峰，J＝1.0Hz);
4.53(1H，雙重峰，J＝1.0Hz);
4.31(1H，雙重雙峰，J＝11.1及3.2Hz);
4.09(2H，四重峰，J＝5.9Hz);
2.65(2H，三重峰，J＝5.9Hz);
1.15-1.43(12H，寬單峰)。
實施例19根瘤菌素-13-基3(P-癸氧基膦酰氨基)丙酸酯鈉鹽
將272mg根瘤菌素-13-基3(P-癸氧基-P-三氯乙氧基膦酰氨基)丙酸酯(按實施例18所述制備)溶于27ml四氫呋喃中，將27ml磷酸鈉緩沖液(1摩爾，PH4.2)加到所得溶液中，其后加2.7g鋅粉并激烈攪拌混合物，于室溫攪拌所得混合物1小時，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。將各30ml乙酸乙酯和5%W/V碳酸氫鈉水溶液加到殘留物中使其溶解，過濾除去不溶物質，分出有機層。用各20ml0.1N鹽酸水溶液，飽和氯化鈉水溶液，5%W/V碳酸氫鈉水溶液依次洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得殘物從苯中凍干，得202mg標題化合物是黃色粉末。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.22(1H，雙重雙峰，J＝11.1及3.2Hz);
3.73(2H，寬雙重峰，J＝5.9Hz);
2.56(2H，寬單峰);
1.12-1.48(10H，寬單峰);
0.82(3H，三重峰，J＝6.4Hz)。
實施例20根瘤菌素-13-基6(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)己酸酯Rhz-OOC(CH2)5NHCOOCH2CCl3將2.51g根瘤菌素和3.68g6-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)己酸(按制備例1所述的類似方法制備)溶于甲苯中，再將2.06gDCC和催化劑量的4-吡咯烷基吡啶依次加入到所得溶液中，室溫下攪拌2小時，處理及提純按實施例11所述同樣方法進行，得2.55g標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm5.67(1H，寬單峰);
4.71(2H，單峰);
4.24(1H，雙重雙峰，J＝11.1及3.2Hz);
3.15(2H，多重峰);
2.30-2.45(2H，多重峰)。
實施例21根瘤菌素-13-基6氨基己酸酯。
Rhz-OOC(CH2)5NH22.95g根瘤菌素-13-基6-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)己酸酯(按實施例20所述制備)溶于60ml四氫呋喃中，再將60ml1M磷酸鈉水溶液加入到所得溶液中，激烈攪拌。10.0g鋅粉分成三份每小時一次加入到所得混合物中，3小時后，按實施例14所述同樣方法進行處理和提純，得1.65g標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.25(1H，雙重雙峰，J＝11.1及3.2Hz);
2.96(2H，三重峰，J＝5.4Hz);
2.30-2.45(2H，多重峰)。
實施例22根瘤菌素-13-基6-(庚酰氨基)己酸酯Phz-OOC(CH2)5NHCO(CH2)5CH3將246mg根瘤菌素-13-基6-氨基己酸酯(按實施例21所述制備)和130mg庚酸溶于甲苯中，再將171mgDCC和催化劑量4-吡咯烷基吡啶加到所得溶液中，于室溫攪拌2小時，處理和提純按實施例1所述同樣方法進行，得187mg標題化合物。
核磁共振譜(270MH2，CDCl3)δppm5.83(1H，寬三重峰，J＝6.8Hz);
4.28(1H，雙重雙峰，J＝10.8及3.8Hz);
1.18-1.35(8H，寬單峰);
0.89(3H，三重峰，J＝6.8Hz)。
實施例23根瘤菌素-13-基6-(壬酰氨基)己酸酯Rhz-OOC(CH2)5NHCO(CH2)7CH3將246mg根瘤菌素-13-基6-氨基己酸酯(按實施例21所述制備)和158mg壬酸溶于甲苯中，再將171mgDCC和催化劑量的4-吡咯烷基吡啶加進所得溶液中，于室溫攪拌2小時。處理和提純按實施例1所述相同方法進行，得193mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm5.83(1H，寬三重峰，J＝6.8Hz);
4.27(1H，雙重雙峰，J＝10.8及3.8Hz);
1.23-1.36(12H，寬單峰);
0.88(3H，三重峰，J＝6.7Hz)。
實施例24根瘤菌素-13-基6-(十一?；被?己酸酯Rhz-OOC(CH2)5NHCO(CH2)9CH3將246mg根瘤菌素-13-基6-氨基己酸酯和186mg十一烷酸溶于甲苯中，再將171mgDCC和催化劑量的4-吡咯烷基吡啶加到所得溶液中，于室溫攪拌2小時。處理和提純按實施例1所述同樣方法進行，得175mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm5.82(1H，寬三重峰，J＝6.8Hz);
4.27(1H，雙重雙峰，J＝11.1及3.7Hz);
1.20-1.36(16H，寬單峰);
0.89(3H，三重峰，J＝6.7Hz)。
實施例25根瘤菌素-13-基12-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)十二烷酸酯Rhz-OOC(CH2)11NHCOOCH2CCl3將2.51g根瘤菌素和4.69g12-(2，2，2-三氯氧羰基氨基)月桂酸(按制備例1所述類似方法制備)溶于甲苯中，再將2.06gDCC，隨后將催化劑量的4-吡咯烷基吡啶加到所得溶液中，于室溫攪拌2小時。處理和提純按實施例1所述同樣方法進行，得2.55g標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm5.01(1H，寬單峰);
4.72(2H，單峰);
4.26(1H，雙重雙峰，J＝10.0及4.1Hz);
3.30(2H，四重峰，J＝8.1Hz);
2.38(2H，三重峰，J＝8.1Hz);
1.23-1.42(18H，寬單峰)。
實施例26根瘤菌素-13-基12-氨基十二烷酸酯Rhz-OOC(CH2)11NH2將1.70g根瘤菌素-13-基12-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)十二烷酸酯(按實施例25所述制備)溶于40ml四氫呋喃中，再將40ml1M磷酸鈉水溶液加入到所得溶液中，隨后激烈攪拌。60g鋅粉分三份加到上述混合物中，每小時加一份。三小時后，處理和提純按實施例14所述同樣方法進行，得1.0g標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.26(1H，雙重雙峰，J＝4.3及10.3Hz);
2.88(2H，寬三重峰，J＝8.1Hz);
2.35(2H，三重峰，J＝10.8Hz);
1.66-1.78(2H，多重峰);
1.25-1.42(16H，多重峰)。
實施例27根瘤菌素-13-基12-(丙酰氨基)十二烷酸酯Rhz-OOC(CH2)11NHCOCH2CH3411mg根瘤菌素-13-基12氨基十二烷酸酯和111mg丙酸溶于甲苯中，257mgDCC和催化劑量的4-吡咯烷基吡啶加到所得溶液中，隨后于室溫激烈攪拌。處理和提純按實施例1所述相同方法進行，得267mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm5.43(1H，寬單峰);
4.25(1H，雙重雙峰，J＝4.3及10.3Hz);
2.18(2H，四重峰，J＝7.6Hz);
1.15(3H，三重峰，J＝7.6Hz)。
實施例28根瘤菌素-13-基12-(戊酰氨基)十二烷酸酯Rhz-OOC(CH2)11NHCO(CH2)3CH3將411mg根瘤菌素-13-基12-氨基十二烷酸酯和153mg戊酸溶于甲苯中，再將257mgDCC和催化劑量的4-吡咯烷基吡啶加到所得溶液中，隨后于室溫攪拌。處理和提純按實施例1所述相同方法進行，得319mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm5.40(1H，寬單峰);
4.25(1H，雙重雙峰，J＝10.0及4.3Hz);
1.24-1.42(15H，多重峰);
0.91(3H，三重峰，J＝7.0Hz)。
實施例29根瘤菌素-13-基3(壬氧羰基)丙酸酯。
1.00g根瘤菌素溶于160ml無水甲苯中，3.2g琥珀酐，3.2g三乙胺和96mg吡咯烷基吡啶加到所得溶液中，于60℃攪拌22小時，同時除去潮氣。依次用各150ml0.2N鹽酸水溶液，氯化鈉飽和水溶液，5%W/V碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物。然后用無水硫酸鎂干燥有機層，并減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到一像焦糖樣的殘留物。該殘留物用硅膠柱色譜提純，用含5%體積甲醇的二氯甲烷作洗脫劑，然后從苯中凍干，得1.22g根瘤菌素-13-基3-羧基丙酸酯，是黃色粉末。
將363mg所生成的黃色粉末溶于30ml無水二氯甲烷中，將216mg壬醇、154mgDCC和37mg4-吡咯烷基吡啶加到所得溶液中，于室溫攪拌并同時除去潮氣。兩小時后，過濾除去不溶物，濾液用各30ml0.1N鹽酸水溶液，氯化鈉飽和水溶液及5%W/V碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)除去溶液，得一焦糖狀殘留物。將該殘留物用硅膠色譜提純，用體積比3∶2環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物為洗脫劑。收集先洗脫下的餾份，并蒸發(fā)除去溶劑。殘留物從苯中凍干，得214mg標題化合物，是淺黃色白色粉末。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
4.27(1H，雙重雙峰，J＝10.3及4.0Hz);
4.10(2H，三重峰，J＝6.8Hz);
2.60-2.75(4H，多重峰);
1.15-1.40(14H，寬單峰);
0.87(3H，三重峰，J＝7.0Hz)。
實施例30根瘤菌素-13-基3-(十一烷氧羰基)丙酸酯
重復類似于實施例29所述方法，除用十一醇代替壬醇，得177mg標題化合物，是淺黃白色粉末。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.27(1H，雙重雙峰，J＝10.8及3.8Hz);
4.10(2H，三重峰，J＝6.8Hz);
2.57-2.80(4H，多重峰);
1.15-1.40(18H，寬單峰);
0.88(3H，三重峰，J＝6.8Hz)。
實施例31根瘤菌素-13-基3-(十三烷氧羰基)丙酸酯
重復實施例29所述類似方法，除用258mg十三醇代替壬醇，得212mg標題化合物為淺黃白色粉末。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.27(1H，雙重雙峰，J＝10.3及3.2Hz);
4.10(2H，三重峰，J＝6.8Hz);
2.60-2.80(4H，多重峰);
1.15-1.40(22H，寬單峰);
0.88(3H，三重峰，J＝6.2Hz)。
實施例32根瘤菌素-13-基3-(芐基二硫代)丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2SSCH2C6H5322mg芐基2，4-二硝基苯基二硫化物和167mg乙酸銀加入到713mg根瘤菌素-13-基3-巰基丙酸酯的二甲基甲酰胺溶液中，所得混合物在室溫攪拌2小時。此后，過濾除去所得沉淀并蒸掉溶劑。將乙酸乙酯加到殘留物中并用2%W/V碳酸氫鈉水溶液，然后用水洗滌溫合物，然后用無水硫酸鎂干燥混合物，其后減壓蒸掉溶劑，殘留物用硅膠柱色譜提純，用體積比為1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物為洗脫劑，得450mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm7.20-7.40(5H，多重峰);
4.25(1H，雙重雙峰，J＝3.5及10.0Hz);
3.93(2H，單峰);
2.60-2.75(4H，寬單峰)。
實施例33根瘤菌素-13-基3-甲硫基丙酸酯
Rhz-OOC(CH2)2SCH3將0.45ml3-甲硫基丙酰氯，0.25ml吡啶和催化劑量的4-二甲基氨基吡啶加到625mg根瘤菌素的甲苯溶液中，于室溫將所得混合物攪拌3小時。此后，往混合物中加乙酸乙酯，依次用0.2N鹽酸水溶液，碳酸氫鈉飽和水溶液和水溶液和水洗混合物，用無水硫酸鎂干燥減壓蒸掉溶劑，用硅膠柱色譜提純殘留物，用體積比1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得450mg標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.28(1H，雙重雙峰，J＝4.0及10.2Hz);
2.65-2.85(4H，多重峰);
2.17(3H，單峰)。
實施例34根瘤菌素-13-基3-甲硫基丙酸酯Rhz-OOC(CH2)2SCH3將1.03gDCC及催化劑量的4-吡咯烷基吡啶加到1.25g根瘤菌素和1.20g3-碘代丙酸的甲苯溶液中，于室溫攪拌所得混合物2小時。此后按實施例1所述相同方法處理反應混合物，得1.33g根瘤菌素3-碘代丙酸酯。將全部該酯立即溶于20ml乙腈中，再加入使用時制備的0.92g甲硫醇的銀鹽，于室溫攪拌所得混合物8小時，然后過濾沉淀。減壓蒸去溶劑并將乙酸乙酯加入到殘留物中。依次用5%W/V碳酸氫鈉水溶液，氯化鈉飽和水溶液洗滌所得混合物并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸掉溶劑，殘留物用硅膠柱色譜提純，用體積比為1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物為洗脫劑，得970mg標題產(chǎn)物。
制備例13-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)丙酸15.06gβ-丙氨酸溶于170ml1N氫氧化鈉水溶液中，將75g2，2，2-三氯乙氧基碳酰氯和340ml1N氫氧化鈉水溶液于5小時內滴加到所得溶液中，同時用冰冷卻。滴加完后，使混合物升至室溫攪拌過夜。此后往混合物中加300ml水及200ml二乙醚，使不溶物溶解。其后分離有機層，水層用300ml乙酸乙酯洗兩次，加入濃含水鹽酸調PH值到1.5，同時用冰冷卻。再用300ml乙酸乙酯萃取，萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥，其后蒸掉溶劑。
將環(huán)己烷和乙酸乙酯各100ml加到殘留物中，使所得混合物于室溫放置過夜，過濾收集所得沉淀物，用50ml環(huán)己烷洗滌并干燥，得33.8g標題化合物，于89.4-91.0℃熔化。
6-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)己酸(87.3-89.0℃熔化)和12-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)十二烷酸(69.8-72.6℃熔化)用同樣的方法合成。
制備例212-三氯乙氧基羰氧基十二烷酸4.32g12-羥基十二烷酸溶于200ml乙酸乙酯及30ml水中，將5.5g二苯基重氮甲烷加到所得溶液中，于室溫攪拌過夜。此后將約10ml乙酸加到所得混合物中以分解過量的二苯基重氮甲烷，其后用100ml水洗滌混合物，分出有機層。將有機層洗兩次，每次用100ml5%W/V碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉飽和水溶液。用無水硫酸鎂干燥洗后的有機層，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得9.2g黃色粘稠油狀殘留物。將該殘留物用硅膠柱色譜提純，用含10%(體積)乙酸乙酯的環(huán)己烷為洗脫劑，得5.2g12-羥基十二烷酸二苯甲酯，是淺黃色的粘稠油狀物。
將全部上述12-羥基十二烷酸二苯甲酯溶于400ml無水乙酸乙酯中，并將13.7ml吡啶加到所得溶液中，同時用冰冷卻。然后于約15分鐘內滴加溶于10ml乙酸乙酯中的3.48g三氯乙氧碳酰氯，沉淀出不溶的鹽后讓混合物溫度回升到室溫，再將混合物攪拌2小時。用200ml0.5N鹽酸水溶液洗滌反應混合物，其后用飽和氯化鈉水溶液及5%W/V碳酸氫鈉水溶液各100ml洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層減壓蒸發(fā)除去溶劑。所得殘余物用硅膠色譜提純，用含20%(體積)乙酸乙酯的環(huán)己烷為洗脫劑，得無色透明粘油狀物。將全部油狀物溶于5ml苯甲醚中，將20ml三氟乙酸加到所得溶液中，同時用冰冷卻。然后將混合物放置1小時，此后減壓蒸發(fā)掉溶劑，加30ml甲苯和殘留物溶在100ml乙酸乙酯和水的混合物中的方法蒸發(fā)操作重復三次。然后，將100ml飽和碳酸氫鈉水溶液加到有機層中，乳化了所得到的混合物。然后加濃鹽酸將混合物的PH值調到大約1，分出有機層后，用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑，得一油狀殘留物。將該殘留物用硅膠柱色譜提純，用體積比2∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物為洗脫劑，然后從己烷中重結晶得3.96g標題化合物，類似白色片晶，于44.6-46.4℃熔化。
生物活性所采用實驗動物為CDF1種的8周齡的雌鼠，每只體重21-25g。將它們分為數(shù)組，每組6只。一組內的所有鼠用相同的方法處置。將鼠白血病P-388的1×106細胞用復膜內移植法移植到每只鼠體內。
下表中說明的實驗化合物先溶在少量二甲基乙酰胺中，然后立即往該溶液中加含1%W/VTWeen80(商品牌號)的生理鹽水形成懸浮液。在移植白血病細胞后的第一天，第五天和第九天將該懸浮液進行腹膜內給藥，測定老鼠存活的期限，控制組依同樣方法處置，除不用活性化合物給藥外。
抗腫瘤效果表示于下表中，以生存期〔ILS(%)〕的增長表示，它從下式計算出〔R.I.Geranetal，CancerChemother.Rept.，3(1972)〕ILS(%)＝(Dt/Dc-1)×100其中Dt＝試驗組存活的平均天數(shù);及Dc＝控制組存活的平均天數(shù)。
在本試驗中Dc為9-10天。
下表中確定本發(fā)明化合物的標號和前述表中的標號相同。化合物A和B分別是根瘤菌素和根瘤菌素-13-基十六烷酸酯(美國專利No4，791，128中的62號化合物)。
表化合物劑量ILS評價60天存活No.(mg/kg)(%)33284+0/6278217+++2/52816129++1/6318470+++4/6328227+++0/6333289+0/6474119++0/6494559+++4/55016267+++0/6514243+++1/6564139++0/5578206+++0/6584131++1/67816135++0/68332174++0/58416123++0/68516144++0/69132177++0/69216125++0/69316153++1/69816542+++3/6
表(續(xù))化合物劑量ILS評價60天存活No.(mg/kg)(%)1028253+++1/610516190++11/61068145++0/61078223+++0/61118403+++0/511416180++1/61158307+++3/61168471+++5/6A285+0/6B12162++0/6從上表結果可以看出所有實驗化合物比根瘤菌素本身都更有效，并且大多數(shù)化合物實質上比以前化合物，根瘤菌素-13-基十六烷酸酯，被認為是美國專利No.4，491，128中所公開的最好化合物，更為有效。
權利要求
1.通式(Ⅰ)化合物的制備方法
其中n表示1至25的整數(shù)，A表示一個額外的碳-碳鍵或氧原子，X表示氧、硫或氮原子或羰基，以及當X表示氧原子時，R表示氫原子；具有1至25個碳原子的脂族羧酰基，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a)中的一個取代基；烷氧羰基，其中烷氧基部分具有1至25個碳原子，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a)中的一個取代基；膦?；?；烷基膦?；?，其中烷基部分具有1至25個碳原子，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a)中的一個取代基；或二烷基膦?；渲忻恳煌榛糠志哂?至25個碳原子，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a)中的一個取代基；當X表示硫原子時，R表示，氫原子；具有1至25個碳原子的烷基，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(b)中的一個取代基；芳烷基，其中烷基部分具有1至25個碳原子，芳基部分為具有6至18個環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c)中的一個取代基；C3-C7環(huán)烷基，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c)中的一個取代基；具有5至7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，其中1至3個環(huán)原子為氮和/或氧和/或硫雜原子，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c)中的一個取代基；稠合的多環(huán)雜環(huán)基，其中雜環(huán)基部分具有5至7個環(huán)原子，其中的1至3個環(huán)原子為氮和/或氧和/或硫雜原子，該基團稠合到苯環(huán)上，所述基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c)中的一個取代基；具有1至25個碳原子的脂族羧?；摶鶊F為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a)中的一個取代基；烷氧羰基，其中烷氧基部分具有1至25個碳原子，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a)中的一個取代基；烷硫基，其中烷基部分具有1至25個碳原子，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a)中的一個取代基；芳烷硫基，其中烷基部分具有1至25個碳原子，芳基部分為C6-C10碳環(huán)芳基，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c)中的一個取代基；具有5至7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)硫基，其中的1至3個環(huán)原子為氮和/或氧和/或硫雜原子，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c)中的一個取代基；或稠合的多環(huán)雜環(huán)硫基，其中雜環(huán)基部分具有5至7個環(huán)原子，其中的1至3個環(huán)原子為氮和/或氧和/或硫雜原子，該基團稠合到苯環(huán)上，所述基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c)中的一個取代基；當X表示氮原子時，R表示R1和R2，R1和R2可相同或不同，每一個表示氫原子，烷基，脂族羧?；檠豸驶?，膦?；?，烷基膦?；蚨榛Ⅴ；?，其中所述的?；屯榛约八龅耐檠豸驶⑼榛Ⅴ；投榛Ⅴ；械耐榛糠志哂?至25個碳原子，它們?yōu)槲慈〈幕蛑辽倬哂腥缦露x的取代基(a)中的一個取代基；當X表示羧基時，R表示C1-C25烷氧基；取代基(a)鹵原子，羧基，羥基，式-COO-RhZ基，其中RhZ定義如下，2，4-二環(huán)己基脲羰基，C6-C10碳環(huán)芳基，它為未取代的或至少具有一個硝基和/或氰基取代基；取代基(b)鹵原子羧基；羥基；式-COO-RhZ基，其中RhZ定義如下；2，4-二環(huán)己基脲羰基；C6－以0碳環(huán)芳基，它為未取代的或至少具有一個硝基和/或氰基取代基；氨基；C1-C5烷基氨基；二烷基氨基，其中每一烷基部分為C1-C5烷基氨基；二烷基氨基，其中每一烷基部分為C1-C5；C2-C6脂族酰氨基；二酰氨基，其中每一?；糠譃镃2-C6羧?；?；C1-C5烷氧基；膦?；?；C1-C5烷基膦酰基；二烷基膦?；渲忻恳煌榛糠譃镃1-C5；巰基；C1-C5烷硫基；C2-C6羧酰硫基；C2-C6烷氧羰硫基；C2-C6烷硫羰基；氨基甲?；?；N-烷基氨基甲酰基，其中烷基部分為C1-C5；以及N，N-二烷基氨基甲酰基，其中每一烷基部分為C1-C5；取代基(c)C1-C5烷基；C1-C5烷氧基；羥基；巰基；氰基；硝基；C1-C5鹵代烷基；C1-C3亞烷基二氧在；鹵原子；C2-C6羧酰氧基；氨基；C1-C5烷基氨基；C2-C6羧酰氨基；C1-C5烷硫基；C2-C6羧酰硫基；羧基；氨基甲?；籒-烷基氨基甲?；?，其中烷基部分為C1-C5；N，N-二烷基氨基甲?；?，其中每一烷基部分為C1-C5；以及C2-C6烷硫羰基；RhZ表示式(Ⅱ)的基團
或所述的通式(Ⅰ)化合物的相應的開環(huán)酸或所述酸的鹽或酯，該方法包括用式R(CH2)nCOOH酸或它的活性衍生物?；鼍鼗蚋鼍?2-烯，然后，如果需要的話，將所得到的由R表示的任何基團轉化為任何其它基團。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中A表示氧原子。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中n為1至20的整數(shù)。
4.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示氧原子，R表示氫原子;具有2至22個碳原子的脂族羧?；?，該基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a1)中的一個取代基;烷氧羰基，其中烷氧基部分具有1至20個碳原子，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a1)中的一個取代基;膦酰基;烷基膦?；?，其中烷基部分具有1至10個碳原子，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a1)中的一個取代基;或二烷基膦?；渲忻恳煌榛糠志哂?至10個碳原子，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a1)中的一個取代基;取代基(a1)鹵原子，羥基，式-COO-RhZ基，其中RhZ定義如下，2，4-二環(huán)己基脲羰基，以及苯基，它為未取代的或至少具有一個硝基和/或氰基取代基。
5.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示硫原子，R表示氫原子;具有1至20個碳原子的烷基，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(b1)中的一個取代基;芳烷基，其中烷基部分具有1至4個碳原子，芳基部分為苯基，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c1)中的一個取代基;具有5至7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，其中的1或2個環(huán)原子為氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團為未取代的或至少具有如下述定義的取代基(c1)中的一個取代基;具有2至24個碳原子的脂族羧酰基，該基團為未取代的或至少具有在權利要求4中定義的取代基(a1)中的一個取代基;烷氧羰基，其中烷氧基部分具有1至20個碳原子，該基團為未取代的或至少具有權利要求4中定義的取代基(a1)中的一個取代基;烷硫基，其中烷基部分具有1至10個碳原子，它為未取代的或至少具有在權利要求4中定義的取代基(a1)中的一個取代基;芳烷硫基，其中烷基部分具有1至4個碳原子，芳基部分為苯基，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c1)中的一個取代基;或具有5至7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)硫基，其中的1或2個環(huán)原子為氮和/或氧和/或硫原子，所述基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c1)中的一個取代基;取代基(b1)鹵原子;羥基;式-COO-RhZ基，其中RhZ定義如下;2，4-二環(huán)己基脲羰基;苯基，它為未取代的或至少具有一個硝基和/或氰基取代基;氨基;C1-C5烷基氨基;二烷基氨基，其中每一烷基部分為C1-C5;C2-C6脂族酰氨基;C1-C5烷氧基;巰基;C1-C5烷硫基;C2-C6羧酰硫基;C2-C6烷氧羰硫基;C2-C6烷硫羰基;氨基甲?；?N-烷基氨基甲酰基，其中烷基部分為C1-C5;以及N，N-二烷基氨基甲?；?，其中每一烷基部分為C1-C5;以及取代基(c1)C1-C5烷基;C1-C5烷氧基;羥基;巰基;氰基;硝基;C1-C5鹵代烷基;鹵原子;C2-C6羧酰氧基;氨基;C1-C5烷基氨基;C2-C6羧酰氨基;C1-C5烷硫基;C2-C6羧酰硫基;氨基甲?；?N-烷基氨基甲?；渲型榛糠譃镃1-C5;N，N-二烷基氨基甲?；?，其中每一烷基部分為C1-C5;以及C2-C6烷硫羰基。
6.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示氮原子，R1和R2可相同或不同，每一個表示氫原子;C1-C10烷基;C2-C24脂族羧?；?烷氧羰基，其中烷氧基部分具有2至20個碳原子;膦?；?烷基膦酰基或二烷基膦?；?，其中烷基或每一烷基部分具有1至12個碳原子，其中所述的酰基和烷基以及所述的烷氧羰基，烷基膦酰基和二烷基膦?；械耐榛糠譃槲慈〈幕蛑辽倬哂性跈嗬?中定義的取代基(a1)中的一個取代基。
7.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示羧基和R表示C6-C20烷氧基。
8.根據(jù)權利要求1的方法，其中n為2至15的整數(shù)。
9.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示氧原子，R表示氫原子;具有2至14個碳原子的脂族羧?；摶鶊F為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a2)中的一個取代基;烷氧羰基，其中烷氧基部分具有2至16個碳原子，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a2)中的一個取代基;膦?；?烷基膦?；渲型榛糠志哂?至6個碳原子;或二烷基膦?；渲忻恳煌榛糠志哂?至6個碳原子;取代基(a2)鹵原子，羥基，式-COO-Rhz基，其中Rhz定義如下，以及2，4-二環(huán)己基脲羰基。
10.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示硫原子，R表示氫原子;具有1至10個碳原子的烷基，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(b2)中的一個取代基;芐基，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c2)中的一個取代基;具有5至6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，其中1個環(huán)原子為氮和/或氧和/或硫雜原子，所述基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c2)中的一個取代基;具有2至16個碳原子的鏈烷?；?烷氧羰基，其中烷氧基部分具有1至10個碳原子;烷硫基，其中烷基部分具有1至6個碳原子，它為未取代的或至少具有在權利要求9中定義的取代基(a2)中的一個取代基;芐硫基，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c2)中的一個取代基;或具有5至6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)硫基，其中的一個環(huán)原子為氮和/或氧和/或硫雜原子，所述的基團為未取代的或至少具有如下定義的取代基(c2)中的一個取代基;取代基(b2)鹵原子;羥基;式-COO-Rhz基，其中Rhz定義如下2，4-二環(huán)己基脲羰基;氨基;C1-C3烷基氨基;二烷基氨基，其中每一烷基部分為C1-C3;C1-C3烷氧基;巰基;C1-C5烷硫基;C2-C6羧酰硫基;C2-C6烷氧羰基;C2-C6烷硫羰基;氨基甲酰基;N-烷基氨基甲?；?，其中烷基部分為C1-C3;以及N，N-二烷基氨基甲?；渲忻恳煌榛糠譃镃1-C3;以及取代基(c2)C1-C5烷基;C1-C5烷氧基;羥基;氰基;硝基;C1-C5鹵代烷基;鹵原子;氨基;C1-C5烷基氨基;C2-C6羧酰氨基;氨基甲?；?N-烷基氨基甲?；渲型榛糠譃镃1-C5;N，N-二烷基氨基甲?；?，其中每一烷基部分為C1-C5;以及C2-C6烷硫羰基。
11.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示氮原子，R1和R2可相同或不同，每一個表示氫原子;C1-C6烷基;C2-C16脂族羧?；?烷氧羰基，其中烷氧基部分具有2至6個碳原子;膦?；?或C1-C10烷基膦?；?其中所述的?；屯榛约八龅耐檠豸驶屯榛Ⅴ；械耐榛糠譃槲慈〈幕蛑辽倬哂性跈嗬?中定義的取代基(a2)中的一個取代基。
12.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示羧基，R表示C6-C15烷氧基。
13.根據(jù)權利要求1的方法，其中n為2至11的整數(shù)。
14.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示氧原子，R表示氫原子;具有2至11個碳原子的脂族羧?；?烷氧羰基，其中烷氧基部分具有2至6個碳原子，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(a3)中的一個取代基;膦?；?烷基膦?；?，其中烷基部分具有1至6個碳原子;或二烷基膦酰基，其中每一烷基部分具有1至6個碳原子取代基(a3)鹵原子。式-COO-RhZ基，其中RhZ定義如下，以及2，4-二環(huán)己基脲羰基。
15.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示硫原子，R表示氫原子;具有1至10個碳原子的烷基，它為未取代的或至少具有如下定義的取代基(b3)中的一個取代基;具有5至6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，其中1個環(huán)原子為氮和/或氧和/或硫雜原子;具有2至16個碳原子的鏈烷?；?烷氧羰基，其中烷氧基部分具有1至10個碳原子;或烷硫基，其中烷基部分具有1至6個碳原子，它為未取代的或至少具有在權利要求14中定義的取代基(a3)中的一個取代基;取代基(b3)羥基;式-COO-RhZ基，其中RhZ定義如下;2，4-二環(huán)己基脲羰基;氨基;C1-C3烷基氨基;二烷基氨基，其中每一烷基部分為C1-C3;巰基;C2-C4烷氧羰基;C2-C4烷硫羰基;以及氨基甲酰基。
16.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示氮原子，R1和R2可相同或不同，每一個表示氫原子;C1-C4烷基;C2-C16脂族羧?；?烷氧羰基，其中烷氧基部分具有2至6個碳原子，它為未取代的或至少具有在權利要求14中定義的取代基(a3)中的一個取代基;膦酰基;或C1-C10烷基膦?；?，其中烷基部分為未取代的或至少具有一個鹵素取代基。
17.根據(jù)權利要求1至3中的任一權利要求的方法，其中X表示羧基，R表示C8-C14烷氧基。
18.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基12-羥基十二烷酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
19.根據(jù)權利要求1的方法，其中，選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基12-丙酰氧基十二烷酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
20.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基12-戊酰氧基十二烷酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
21.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基3-(芐二硫基)丙酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
22.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備二根瘤菌素-13-基3，3′-二硫二丙酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
23.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基3-(十二烷酰硫基)丙酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
24.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基3-氨基丙酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
25.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基3-(癸酰氨基)丙酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
26.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基6-氨基己酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
27.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基6-(2，2，2-三氯代乙氧羰基氨基)己酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
28.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基6-十一烷酰氨基己酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
29.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基12-氨基十二烷酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
30.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基12-戊酰氨基十二烷酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
31.根據(jù)權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件制備根瘤菌素-13-基3-〔2-(2，4-二環(huán)己基脲羰基)乙二硫基〕丙酸酯或它的藥學上可接受的鹽或酯。
32.藥劑組合物的制備方法，它包括混合抗腫瘤劑和藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中抗腫瘤劑至少為上述任一權利要求所定義的通式(Ⅰ)化合物，所述通式(Ⅰ)化合物的相應開環(huán)酸或藥學上可接受的所述的開環(huán)酸的鹽或酯中的一種化合物。
全文摘要
通式(I)的根瘤菌素和根瘤菌素-2-烯衍生物，
文檔編號C07D493/22GK1040982SQ8910671
公開日1990年4月4日 申請日期1989年7月6日 優(yōu)先權日1988年7月6日
發(fā)明者金子正滕, 鴨狩誠, 小林知雄, 笹川和彥 申請人:三共株式會社