專利名稱：博寧霉素在治療乳頭瘤病毒所致疾病中的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的抗腫瘤抗生素在治療乳頭瘤病毒所致疾病中的新用途。
背景技術(shù)：
由乳頭瘤病毒(Papilloma virus)引起的皮膚腫疣簡稱為疣(Warts)。該病毒廣泛存在于自然環(huán)境中，對各種物理、化學(xué)因素的抵抗力強。病毒的基因組為雙股環(huán)狀DNA。一方面，該病常見于乳牛，其發(fā)病率可達30％以上，甚至可高達59％。生長于牛乳頭皮膚的瘤體，可呈各種形狀，如蕨狀、指狀、扁平狀等。患有此病的乳牛，由于乳汁中含有該病毒而影響奶質(zhì)甚至成為乳牛被淘汰的直接原因。另一方面，人類乳頭瘤病毒(HPV)能夠引起尋常疣、尖銳濕疣(又稱生殖器疣或性病疣)、尋常疣和扁平疣等。尖銳濕疣的發(fā)病率在許多國家和地區(qū)日趨上升，現(xiàn)在已成為發(fā)達國家最常見的一種病毒性性傳播疾病。在我國，其發(fā)病率已占性病傳播疾病的第二位。目前認為，尖銳濕疣的傳染源不僅是患者，病毒攜帶者及亞臨床感染者均具傳染性。傳統(tǒng)的物理性治療和激光、冷凍等手段由于不能消除亞臨床感染，愈后極易復(fù)發(fā)，治療非常棘手。研究還發(fā)現(xiàn)了許多生殖器腫瘤的形成與HPV有關(guān)的證據(jù)。目前用于治療尖銳濕疣的藥物如足葉毒甙等，因毒副作用較大，影響了治療效果，特別是刺激性強為患者難以接受。針對該病的疫苗，因制苗繁瑣，免疫期短，保護率低也未得到推廣應(yīng)用。研究還發(fā)現(xiàn)了許多生殖器腫瘤的形成與HPV有關(guān)的證據(jù)。所以尋找一種療效顯著、毒副作用小的治療乳頭狀瘤病的藥物十分必要。本實研室此前的研究表明，博寧霉素(亦稱Z-893)具有良好的抗腫瘤活性，特別是對動物移植性肝癌的作用與博安霉素相當(dāng)，但其急性毒性比博安霉素低一倍，尤其是其肺毒性極低，該項研究成果已申請了中國專利[發(fā)明專利公報，15(41)，公開號CN1231340A]。本發(fā)明人隨后的研究進一步證明，博寧霉素對乳頭瘤病毒引起的各種疣腫也顯示出良好的作用，為將其開發(fā)成為一種治療乳頭瘤病毒所致疾病的有效藥物提供了依據(jù)。本發(fā)明所使用的博寧霉素(Boningmycin)是一種新的糖肽類抗生素，屬博來霉素(Bleomycin)族藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 R＝NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NHCOCH3MW1540(M+1，F(xiàn)AB-MS)C62H98N20O22S2博寧霉素是從爭光霉素(博萊霉素)復(fù)合物中分離得到的一個新化合物。爭光霉素是由輪枝鏈霉菌平陽變種(Streptomyces verticillus var.pingyangensis n.sp)[微生物學(xué)報，1979；19(4)361-364]產(chǎn)生的一組具有抗腫瘤活性的復(fù)合物。博寧霉素可由輪枝鏈霉菌平陽變種經(jīng)深層發(fā)酵培養(yǎng)、分離提取得到。
本發(fā)明的目的在于提供一種博寧霉素在治療乳頭瘤病毒所致疾病特別是在治療尖銳濕疣、尋常疣和扁平疣病中的新用途。

發(fā)明內(nèi)容
博寧霉素的生物學(xué)試驗本發(fā)明用于治療乳頭瘤病毒所致疾病的藥物為博寧霉素，其劑型可以是博寧霉素霜劑，也可以是軟膏、凝膠劑、搽劑或注射劑等。所說的劑型可按常規(guī)的制備方法得到。
1、安全性試驗動物北京黑白花乳牛公犢1頭，7日齡。
藥品0.5％的博寧霉素霜劑，以霜劑基質(zhì)作對照。
方法于所選公犢左右后肢內(nèi)側(cè)皮膚上分別選取3×3cm2面積各一塊，其中左后肢涂博寧霉素霜劑，右后肢相應(yīng)部位涂博寧霉素霜劑之基質(zhì)，作為對照。每日上下午各涂藥1次，連續(xù)進行7天。
觀察每日兩次(上午8:30，下午15:30)觀察試驗牛用藥部位皮膚有無紅、腫、熱、痛及機能障礙變化；有無起泡、破潰、壞死、結(jié)痂等病變，以判定所說藥物對試驗牛皮膚的生物安全性。
結(jié)果通過7天試驗，不論左后肢股內(nèi)側(cè)對照皮膚還是右后肢相應(yīng)部位的皮膚，均未發(fā)生顏色改變，也未發(fā)生起泡、潰瘍等病變，與未涂藥部位皮膚沒有區(qū)別。在試驗期內(nèi)，受試犢牛采食、飲水、體溫、呼吸及精神狀態(tài)均正常。說明，博寧霉素霜劑臨床使用是安全的。
2、藥效學(xué)試驗動物將臨床患病牛隨即分為兩組，每組6頭，其中一組作為實驗組，另一組作為對照組，實驗組中有兩頭乳牛的瘤體呈指狀，其余病例的瘤體均呈扁平狀。
藥品0.5％的博寧霉素霜劑，霜劑基質(zhì)作為對照。
方法將牛群中自然發(fā)病的乳牛從原群體中調(diào)出，集中飼養(yǎng)，使實驗組與對照組條件一致，即飼養(yǎng)環(huán)境、飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)、飼養(yǎng)的數(shù)量與質(zhì)量基本一致。每次擠奶之后，立即將藥物和基質(zhì)涂抹于實驗牛和對照牛乳頭皮膚的腫瘤上，連續(xù)進行10天。
觀察逐日統(tǒng)計、記錄受試牛及對照牛病變情況如腫瘤發(fā)生的部位、瘤體大小變化(用卡尺量最大瘤體的直徑)、形狀、顏色、有無脫落跡象等(表1)。
表1 0.5％博寧霉素霜劑治療奶牛乳頭狀瘤的效果實驗組對照組牛號 日期 瘤體*形狀 剝蝕 脫落 牛號日期瘤體*形狀 剝蝕 脫落大小(mn)大小(mn)95261 實驗前4.1 指狀- -96022實驗前 3.2指狀- -實驗后脫落- + 實驗后 3.2指狀- -95034實驗前3.8 指狀--96162 實驗前 3.5扁平--實驗后 脫落-+ 實驗后 3.5扁平--96072實驗前6.3 扁平--96028 實驗前 2.7扁平--實驗后6.1 扁平+- 實驗后 2.8扁平--96306實驗前3.6 扁平--95274 實驗前 4.3扁平--實驗后3.6 扁平+- 實驗后 4.3扁平--96047實驗前4.4 扁平--96061 實驗前 3.1扁平--實驗后4.3 扁平+- 實驗后 3.0扁平--96059實驗前0.2 扁平--1515 實驗前 8.7扁平--實驗后0.2 扁平+- 實驗后 8.8扁平--*指最大瘤體基部直徑實驗結(jié)果表明，0.5％博寧霉素霜劑對乳頭狀瘤有良好的治療作用。在10天的療程中，兩例指狀乳頭瘤分別于第6天和第9天脫落，脫落處皮膚雖然微皺但與周圍皮膚無明顯界限，無瘢痕形成。對照組的指狀瘤實驗結(jié)束時與實驗前無明顯區(qū)別，沒有脫落現(xiàn)象。
由于扁平瘤呈角化狀態(tài)表面較硬，雖然博寧霉素霜劑未能使其脫落，也未引起瘤體縮小(瘤體基部直徑無明顯變化)，但所有實驗組的瘤體表面均發(fā)生明顯的剝蝕，表現(xiàn)為瘤體表面粗糙、脫皮、外觀呈剝蝕狀，使瘤體在皮膚表面的突起程度明顯縮小，腫瘤的高度下降。以上現(xiàn)象，在實驗組4頭奶牛的表現(xiàn)是一致的，而對照組的5頭奶牛的扁平瘤體均未發(fā)生剝蝕、脫皮現(xiàn)象，且個別瘤體的高度較實驗前增加，說明，0.5％博寧霉素霜劑可引起扁平狀乳頭瘤的剝蝕、脫皮，能抑制其生長。
發(fā)明效果本發(fā)明的優(yōu)點在于所使用的藥物博寧霉素具有很低毒性，尤其肺毒性極低，且具抗病毒作用的重要特點，既可全身用藥，也可局部外用。外用霜劑治療乳頭瘤病毒所致的腫疣，療效顯著，無局部刺激作用，克服了臨床用于治療同類疾病的抗腫瘤藥或?qū)ｉT藥物存在的缺陷，具有良好的應(yīng)用前景。
權(quán)利要求
1.博寧霉素在制備治療乳頭瘤病毒所致疾病藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征是指在制備治療尖銳濕疣、扁平疣和尋常疣藥物中的應(yīng)用。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征是優(yōu)選在制備治療尖銳濕疣藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新抗腫瘤抗生素博寧霉素在治療乳頭瘤病毒所致疾病中的新用途，該病是一種皮膚腫疣，既常見于乳牛等動物，也廣泛存在于人類，如人類尋常疣、尖銳濕疣(又稱生殖器疣或性病疣)、尋常疣和扁平疣等，目前尚無滿意地治療手段，本發(fā)明是將抗腫瘤抗生素博寧霉素制備成所需劑型如霜劑，用以治療乳頭瘤病毒引起的腫疣等疾病，獲得了滿意的效果，療效顯著，毒性很低，未發(fā)現(xiàn)對皮膚的刺激作用或其它不良反應(yīng)，有望開發(fā)成為治療乳頭瘤病毒引發(fā)的各種疾病的新藥。
文檔編號A61P17/00GK1481893SQ0314137
公開日2004年3月17日 申請日期2003年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月6日
發(fā)明者許鴻章, 陳汝賢, 張瑞, 魯敏 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所