專(zhuān)利名稱(chēng)：一種緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別是一種降血糖藥格列齊特的緩釋微丸制劑。
背景技術(shù)：
格列劑特(1-(3-氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛基)-3-對(duì)甲苯磺由酰脲)是一種理想的降血糖藥。它兼具降低血糖和改善凝血功能的雙重作用，不僅改善糖尿病的糖代謝，減少血小板凝集，其還可改善或延緩糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生(MartindaleTheExtra Pharmacopoeia，30thEd，The Pharmaceutical Press，London)。
格列齊特的降血糖作用與其血藥濃度成正比，服用單劑量格列齊特片80mg后3-5小時(shí)出現(xiàn)最大降血糖效應(yīng)，血糖水平降至最低點(diǎn)，約7-9小時(shí)后血糖基本恢復(fù)到用藥前水平。達(dá)美康(格列齊特片)1片于用藥后1-6小時(shí)出現(xiàn)降白糖效應(yīng)，最大降糖效應(yīng)在給藥后5小時(shí)出現(xiàn)，約8小時(shí)后血糖恢復(fù)到用藥水平(徐榕青，鄧思珊，夏志林.格列齊特在健康中國(guó)人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。中國(guó)新藥雜志，1999，8(11)246-748)。因此格列齊特片或膠囊需一日服至少二次方能24小時(shí)平穩(wěn)控制血糖，避免晨間高血糖反應(yīng)。普通格列齊特片或膠囊由于口服進(jìn)入胃腸系統(tǒng)后即迅速崩解，迅速釋放出格列齊特，隨即被吸收使血藥峰濃度過(guò)高，易于導(dǎo)致顯性或隱性的低血糖反應(yīng)。糖尿病人多為中年老年者，且為終身性疾病，服藥的依從性特別重要。因此日服一次的緩釋制劑可以提高患者服藥的依從性。
目前上市格列齊特制劑有普通膠囊劑、普通片劑和緩釋片。
緩釋片主要含有羥丙甲纖維素等，屬于單體釋藥緩釋體系。如市售的Diamicron MR。專(zhuān)利WO0018373亦提供了一種格列齊特緩釋片，主要含有高、低兩種粘度的羥丙甲纖維素，在體外溶劑中或進(jìn)入胃腸道后緩慢被溶蝕而釋放出藥物。迄今為止，市場(chǎng)或文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)列齊特緩釋微丸的制劑。
由包覆緩釋膜的含藥微丸為口服多元釋藥體系，與單元釋藥緩釋體系如緩釋片等相比，有以下幾個(gè)特點(diǎn)(1)個(gè)體差異小。微丸和片劑相比，片劑胃排空時(shí)間在120～640分鐘之間變化，尤其受到食物的影響明顯，而微丸劑為120～180分鐘。故其胃腸道吸收受生理因素影響較小。
(2)安全性高。緩釋微丸得到的制劑其釋藥行為為各個(gè)微丸行為的集合，個(gè)別微丸的失控對(duì)整個(gè)制劑的釋藥行為影響不大，故相對(duì)單元釋藥體系，其安全性更高。
本發(fā)明根據(jù)格列齊特的特點(diǎn)和緩釋微丸技術(shù)的特點(diǎn)，提供一種格列齊特緩釋微丸，根據(jù)需要制成不同的制劑，如膠囊劑，分裝于小袋的顆粒劑，片劑等口服制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種格列齊特緩釋微丸，這些微丸廷遲釋放的程度相同，也可以不同廷遲釋放的程度的微丸構(gòu)成一種多劑量制劑。這些微丸在體外釋放介質(zhì)中或在動(dòng)物或人體胃腸道表現(xiàn)為緩慢釋放的特征。
本發(fā)明還提供生產(chǎn)格列齊特緩釋微丸的方法，所述方法包括a)提供由格列齊特和一種或多種可藥用賦形劑組成的核芯；b)選擇性地在核芯上涂覆一層含有一種或多種可藥用賦形劑的隔離層；c)涂覆含有非水溶性聚合物的緩釋膜層。
在本申請(qǐng)文件中，除非另有說(shuō)明，所有百分比、比、比例等表述方式均為重量單位。本發(fā)明的微丸及其所制備的藥物制劑所含藥物活性成分為格列齊特，其處方組成可以如下核芯蔗糖-淀粉微丸 50-200g格列齊特層格列齊特 40-160g羥丙甲纖維素(5cps) 2-10g十二烷基硫酸鈉 0.5-1.5g歐巴代Y-1-7000 5-20g隔離層歐巴代Y-1-7000 2-5g緩釋膜層Surelease(按其中的乙基纖維素計(jì))10-27g
羥丙甲纖維素(5cps) 1.2-1.6g以下將分別闡述微丸的各種成份和藥物層，并同時(shí)闡述添加各種成份并逐步制造格列齊特緩釋微丸的方法。
優(yōu)選地，微丸的核芯通過(guò)將含有格列齊特的藥物層涂覆在惰性核芯(空白微丸)上而制得。所述惰性核芯(空白微丸)在藥學(xué)領(lǐng)域中常用，可通過(guò)商業(yè)路徑買(mǎi)到。例如Suglets(NP Pharm，法國(guó))，Celshpere(Asahi Chemical，日本)，Nu-PareilPG(Crompton & Knowles，美國(guó))，還有中國(guó)一些企業(yè)生產(chǎn)的供市售的惰性核芯等。最優(yōu)選的核芯是由可服用的蔗糖粉和淀粉制備，易溶于水，能產(chǎn)生滲透壓。當(dāng)然，也可使用任何可藥用的賦形劑形成的核芯，賦形劑包括微晶纖維素、羥丙甲纖維素等。惰性核芯的特征是，對(duì)藥物成分格列齊特而言是惰性的，不會(huì)影響藥物成分，也可由患者服用。
當(dāng)然，上述成份的惰性核芯也可根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的方法如擠出滾圓法、造粒滾圓法等自行制得。
惰性核芯的大小通常可小至0.1mm，大至4mm。優(yōu)選的惰性核芯為約0.3-約0.7mm。
通常優(yōu)選的核芯應(yīng)有較均勻的粒徑分布，以使涂覆藥物、緩釋膜層和最終產(chǎn)品的均一性。例如核芯粒徑范圍0.3-0.5mm，0.5-0.7mm，這可以通過(guò)過(guò)篩來(lái)取得某一較均勻的粒徑的惰性核芯。所用核芯的量取決于要添加藥物層的量。本發(fā)明中，核芯占已涂覆藥物層微丸約20-90％，優(yōu)選地核芯占已涂覆藥物層微丸約50-70％。
用空白微丸生產(chǎn)格列齊特微丸時(shí)，可將格列齊特涂覆在空白微丸上以使藥物濃度為產(chǎn)物的20-60％，優(yōu)選地30-50％，其余為支持物的量。格列齊特的量取決于所需藥物劑量以及患者的所需服用的微丸重。對(duì)于每一制劑單位，格列齊特在其中的量通常為20-120mg，優(yōu)選40-80mg，其余為支持物的量。微丸通常裝入硬膠囊中。所述每一制劑單位通常是指一種劑型單位，如每片片劑、每粒膠囊、每支注射劑、每瓶口服液等。在使用過(guò)程中也可指每次服用劑量，如每次使用量為50-100mg等。
用格列齊特對(duì)空白的微丸進(jìn)行涂覆方法可以是混懸液涂覆法，將含有格列齊特的混懸液通過(guò)噴霧涂覆在空白微丸上。為了增加格列齊特的混懸性和粘附性，可在混懸液中加入適宜量的粘附劑，應(yīng)與藥物充分?jǐn)嚢杈鶆虿⒃趪婌F過(guò)程中維持?jǐn)嚢?。為了增加分散性，可在混懸液中加入適宜量的表面活性劑如聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉等。本發(fā)明中優(yōu)選十二烷基硫酸鈉，通常為液量的0.2-2％，優(yōu)選地約0.4-1％?；鞈乙旱娜軇┛梢允撬蚱渌帉W(xué)上可接受的有機(jī)溶劑例如低級(jí)醇乙醇、異丙醇、丙酮等，優(yōu)選50-80％的乙醇。上述成分在攪拌下充分?jǐn)噭颉?br> 涂覆該混懸液的優(yōu)選方法是使用經(jīng)典的流化床底噴包衣裝置，例如Wurster裝置或其類(lèi)似裝置。該類(lèi)裝置是底部可透氣的特定圓錐形筒式流化床，其內(nèi)有一垂直的小圓套筒，在小圓套筒中心裝有固定在底部的向上的噴嘴。當(dāng)然也可以使用不帶內(nèi)置小圓套筒的帶向下的噴嘴的類(lèi)似裝置，但其涂覆效率和效果要差些。向套筒中加入待涂覆藥物層的空白微丸，通過(guò)圓筒底部通入足夠的適宜溫度的熱空氣使微丸懸浮(空氣級(jí)別應(yīng)符合制藥要求)，將混懸液噴霧在微丸上。流化空氣的流速和溫度應(yīng)與噴霧速度相平衡，以使微丸保持所需的濕度和粘度，不致于粘連，也不致于涂覆效率過(guò)低。
在本發(fā)明方法中的許多步驟均使用上述Wurster或類(lèi)似底噴流化裝置。
另一種將格列齊特和其他賦形劑涂覆在空白微丸上的方法是采用所謂粉末層積法(Powder layering.Isaac Ghebre-Sellassie.Pharmaceutical PelletizationTechnology.Marcel Dekker，Inc.，New York，1989)?？墒褂眯D(zhuǎn)滾圓裝置。一種是由底部可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)的圓筒組成，類(lèi)似于旋轉(zhuǎn)造粒機(jī)，另一種是底部為旋轉(zhuǎn)平臺(tái)的圓筒式流化床。底部平臺(tái)高速旋轉(zhuǎn)帶動(dòng)微丸在圓筒內(nèi)壁或流化體壁和旋轉(zhuǎn)底部摩擦滾動(dòng)使待涂覆的微丸產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)。可用熱空氣干燥微丸，使在微丸上噴涂的藥液干燥。
當(dāng)涂覆微丸時(shí)，向微丸噴入含粘附劑的溶液，保持微丸一定程度的粘濕，向其連續(xù)或周期性地加入待涂覆的藥粉(格列齊特)并通過(guò)滾動(dòng)使其粘附在微丸上。涂覆完畢后用熱空氣干燥微丸。用此種方法也可以將格列齊特和其他惰性賦形劑一起涂覆在微丸上。
為了助流、減少靜電荷、減少粘結(jié)、有助于聚集和微丸表面光滑，可使用一些惰性賦形劑，如滑石粉、二氧化硅。所述賦形劑為產(chǎn)物的1％-約20％。
為了將藥物粘附在微丸上，可使用粘附賦形劑。在藥學(xué)領(lǐng)域?yàn)槿耸熘囊恍┱掣絼┐蟛糠譃樗苄跃酆衔?，包括羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等。
優(yōu)選低粘度(5-50cps)羥丙甲纖維素，粘附劑的量為液量的約2-12％，優(yōu)選約5-8％。胃溶型的歐巴代如Y-1-7000(Opadry Y-1-7000，Colorcon Inc.)是一種主要含低粘度羥丙甲纖維素的預(yù)混劑，已含有一定量的抗粘結(jié)劑，可以在此情況下方便地用作粘附劑。
另一種將格列齊特形成微丸的方法是，將格列齊特與合適的賦形劑，優(yōu)選蔗糖、淀粉，混合在一起，然后用水或上述粘附劑溶液將其濕潤(rùn)，通過(guò)擠壓、滾圓或上述旋轉(zhuǎn)筒離心滾圓，制得合適丸徑的微丸(Isaac Ghebre-Sellassie.Pharmaceutical Pelletization Technology.Marcel Dekker，Inc.，New York，1989)。
在含格列齊特的核芯與緩釋控制膜外層之間可以有隔離層。其功能是使含格列齊特的核芯更為光滑；增加微丸的強(qiáng)度，不易于破碎；避免因核芯的突起及不規(guī)則而使緩釋膜層在某些點(diǎn)形成薄的點(diǎn)，從而利于涂覆外層的緩釋控制膜層。同時(shí)也可以阻隔格列齊特與外層緩釋膜之間的直接接觸。某些情況下，格列齊特與緩釋膜層直接接觸會(huì)產(chǎn)生對(duì)格列齊特不利的影響。
通常，隔離層由水溶性粘附聚合物和滑石粉、二氧化鈦等賦形劑組成。常見(jiàn)水溶性粘附聚合物為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素。用量通常為含格列齊特核芯的約0.5-5％，優(yōu)選2％左右。
通過(guò)上述流化床底噴霧方式可以方便的將隔離層涂覆在含有格列齊特的微丸上，當(dāng)然，也可用上述提到的其他合適裝置。
緩釋控制膜層含有非水溶性的聚合物，優(yōu)選乙基纖維素或丙烯酸酯聚合物。
可以將購(gòu)買(mǎi)的乙基纖維素溶于有機(jī)溶劑如乙醇后使用，也可以購(gòu)買(mǎi)配好、可供直接噴霧使用的乙基纖維素混合物，如Aquacoat(Asahi Chemical，日本；FMC，美國(guó))和Surelease(Colorcon Inc.，美國(guó))。后者為水分散體，已添加有增塑劑和其他抗粘劑、穩(wěn)定劑，可以用水稀釋后噴霧使用。直接用有機(jī)溶劑如低級(jí)醇乙醇、異丙醇、丙醇等配制成乙基纖維素溶液和使用Aquacoat時(shí)，通常要加入一定量的增塑劑，例如枸椽酸三乙酯、癸二酸二丁酯等，一般的量為乙基纖維素的20％，這些為藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知(陳挺，陳慶華.乙基纖維素水性包衣技術(shù)I.水分散體與有機(jī)溶液包衣方法的比較。中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31(1)7-12)。
在本發(fā)明中，乙基纖維素的量為使含有格列齊特的微丸增重約5-20％，優(yōu)選地8-12％。單純使用乙基纖維素形成的膜層，其滲透性較差，導(dǎo)致藥物的釋放較緩慢；而沒(méi)有足夠的膜增重(厚度)又易導(dǎo)致微丸破裂，產(chǎn)生突釋(dumping)和藥物釋放過(guò)快。因此本發(fā)明，在緩釋膜包衣液中加入相當(dāng)于乙基纖維素約2-40％的水溶性聚合物，優(yōu)選低粘度(5或6cps)羥丙甲纖維素、聚乙二醇，用量?jī)?yōu)選約5-12％。其作用是在衣膜中形成水化通道從而提高衣膜的透性。
可供使用的丙烯酸酯及丙烯酸和丙烯酸酯混合物，包括含季胺鹽基團(tuán)的甲基丙烯酸酯陽(yáng)離子聚合物、中性的甲基丙烯酯、甲基丙烯酸與丙烯酸丁酯混合物、甲基丙烯酸與丙烯酸甲酯混合物。這些可以從商業(yè)途徑買(mǎi)到。如Eudragit E、Eudragit RL，Eudagit RS和Eudragit NE30D，中國(guó)出產(chǎn)的丙烯酸樹(shù)脂I號(hào)、丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)和丙烯酸樹(shù)脂III號(hào)。一般用有機(jī)溶劑如低級(jí)醇乙醇、異丙醇、丙醇等配制，同時(shí)需要添加增塑劑，而Eudragit NE30D為水分散體，不需添加增塑劑，使用方便。
本發(fā)明中，丙烯酸酯或混合物的量為使含有格列齊特的微丸增重約4-20％，優(yōu)選地約6-15％。同樣在膜中滲入一些水溶性的聚合物可以在膜中形成水化通道，從而提高衣膜的滲透性。這些聚合物包括粘度(5-6cps)的羥丙甲纖維素、聚乙二醇，一般相當(dāng)于丙烯酸聚合物的約2-40％，優(yōu)選地約5-20％。
通常包衣液中還要使用一些次要成分，例如消泡劑。通?？墒褂镁酃柰橄輨┤缍坠栌?，表面活性劑如聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉，一般用量為非水溶性聚合物的約0.05-1％。
包衣液中另外一些次要成份如抗粘結(jié)劑，如滑石粉、二氧化硅，有利于包衣時(shí)減少微丸之間的粘結(jié)，減少靜電荷的產(chǎn)生，利于包衣操作的進(jìn)行。
當(dāng)然，也可在緩釋膜包衣液加入一些藥學(xué)可以接受的色素，這樣可以得到有鑒識(shí)色的微丸和形成產(chǎn)品形象。
按照以上述及的流化床底噴裝置進(jìn)行噴霧包涂含上述一種非水溶性聚合物和至少一種水溶性聚合物以及一些次要成分的混懸液，在微丸上涂覆形成緩釋膜層。干燥空氣的溫度和流動(dòng)的微丸溫度應(yīng)保持在非水溶性聚合物廠家建議的溫度范圍內(nèi)。過(guò)高的溫度將導(dǎo)致粘性過(guò)大、涂覆困難和膜變性，而過(guò)低的溫度特別是在涂覆乙基纖維素時(shí)不利于膜的玻璃化形成“愈合”的膜。
根據(jù)周知的資料，涂覆丙烯酸酯的微丸應(yīng)在40℃下烘干至少12小時(shí)，以使膜層“愈合”以達(dá)到理想的膜強(qiáng)度和適當(dāng)?shù)臐B透性。而涂覆乙基纖維素的微丸則不需進(jìn)行上述處理。
根據(jù)以上制得的微丸可以有選擇性的緩釋程度，這由涂覆不同厚度的非水溶性的聚合物和其中的水溶性的聚合物比例所決定，或者由于不同的非水溶性的聚合物而不同。
如有必要，也可在已涂覆緩釋膜層的微丸上涂上前述的隔離層，以防止微丸之間的粘結(jié)和防止機(jī)械損傷。該層可在胃中迅速溶解，并不影響微丸中藥物的釋放速度。
本發(fā)明的最終微丸直徑約為0.4-3mm，優(yōu)選約0.5-1.5mm。
以上得到的微丸可通過(guò)藥學(xué)常用方法進(jìn)行分裝、配制成而口服的制劑，如膠囊或分裝成小袋。用丙烯酸酯合物包覆的的微丸也可壓成片劑。以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。格列齊特的釋放度由下述方法測(cè)定照中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第一法溶出度測(cè)定法，以磷酸鹽緩沖液(pH8.6)1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘150轉(zhuǎn)。經(jīng)相應(yīng)時(shí)間取樣，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IVA)測(cè)定。
實(shí)施例1方法制備，以3個(gè)不同量的乙基纖維素和羥丙甲纖維素增重，制成3種不同乙基纖維素增重微丸，微丸按含格列齊特80mg裝填硬膠囊，測(cè)定釋放度，結(jié)果見(jiàn)下表。
表1.不同乙基纖維素增重微丸的釋放度(％，n＝6)序號(hào) 乙基纖維素 1h 3h 6h 9h 12h 14h增重1 4.754.980.389.395.098.1100.02 9.823.946.257.966.976.684.53 12.5 22.744.650.961.572.576.5可見(jiàn)通過(guò)不同緩釋膜增重可以得到不同速度的微丸。
取序號(hào)2的微丸，給Beagle犬口服80mg，與普通格列齊特片80mg作自身前后對(duì)比，以高效液相色譜法測(cè)定格列齊特的血藥濃度，微丸的Tmax延長(zhǎng)，Cmax降低，MRT和T1/2延長(zhǎng)，呈現(xiàn)明顯的緩釋特征。
表2格列齊特微丸與普通片主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較(n＝6)Tmax(h) Cmax(ug/ml) T1/2(h) MRT0-t(h)微丸 4.833±2.137*6.098±5.135*17.397±8.83*18.061±3.437*普通片 1.833±1.169 26.890±5.309 9.218±1.514 12.539±1.600*P＜0.0具體實(shí)施例方式以下提供一些實(shí)施例來(lái)闡述本發(fā)明微丸及其制備方法。但不應(yīng)作為對(duì)本發(fā)明主題的限定。實(shí)施例1

將格列齊特以40％懸浮于含4％歐巴代2％的羥丙纖維素的50％乙醇中，其中尚含0.4％的十二烷基硫酸鈉?；鞈乙嚎捎脭嚢杵骰蚣羟腥榛鬟M(jìn)行充分?jǐn)嚢?。在流化床底噴裝置中傾入核芯，調(diào)節(jié)合適的進(jìn)風(fēng)速度和溫度將懸浮液噴涂到核芯上。
然后配制含歐巴代Y-1-7000 8.7％的80％乙醇溶液，在充分?jǐn)嚢枰粤骰驳讎娧b置噴涂到格列齊特核芯微丸上。在噴涂所需量的溶液后，將微丸在流化床中徹底干燥。
將Surelease用純化水配成含乙基纖維素約17％的溶液，攪勻，加入約1％的羥丙甲纖維素(5cps)，充分?jǐn)嚢杈鶆?。在流化床底噴裝置中倒入格列齊特微丸，在合適溫度下將上述液噴涂到微丸上。在噴涂所需的量的溶液后，將微丸在流化床中徹底干燥。
上述得到的微丸全部能過(guò)20目篩(相當(dāng)于1mm)，不能過(guò)30目篩(相當(dāng)于0.5mm)。實(shí)施例2

將格列齊特以40％懸浮于含4％歐巴代2％的羥丙纖維素的50％乙醇中，其中尚含0.4％的十二烷基硫酸鈉?；鞈乙嚎捎脭嚢杵骰蚣羟腥榛鬟M(jìn)行充分?jǐn)嚢琛Ｔ诹骰驳讎娧b置中傾入核芯，調(diào)節(jié)合適的進(jìn)風(fēng)速度和溫度將懸浮液噴涂到核芯上。
然后配制含歐巴代Y-1-7000 8.7％的80％乙醇溶液，在充分?jǐn)嚢枰粤骰驳讎娧b置噴涂到格列齊特核芯微丸上。在噴涂所需量的溶液后，將微丸在流化床中徹底干燥。
將Eudragit NE30D用純化水配成含丙烯酸酯約12％的溶液，攪勻，加入約0.4％的聚乙二醇6000，0.9％十二烷基硫酸鹽和12.4％滑石粉，充分?jǐn)嚢杈鶆?。在流化床底噴裝置中倒入格列齊特微丸，在合適溫度下將上述液噴涂到微丸上。在噴涂所需的量的溶液后，將微丸在流化床中徹底干燥。
上述得到的微丸全部能過(guò)20目篩(相當(dāng)于1mm)，不能過(guò)30目篩(相當(dāng)于0.5mm)。
將微丸按含格列齊特80mg裝填硬膠囊，測(cè)定釋放度，結(jié)果見(jiàn)下表。
表3.包覆丙烯酸酯緩釋膜后格列齊特微丸釋放度(％)1h 3h 6h41.75 78.81 95.85實(shí)施例3

以80％乙醇配制6％歐巴代Y-1-7000溶液，充分?jǐn)噭?。將惰性核芯置于造粒包衣機(jī)中，送入熱空氣，在下粉料斗中加入混勻的藥粉格列齊特和十二烷基硫酸鈉。開(kāi)動(dòng)設(shè)備，向微丸噴入歐巴代溶液，保持微丸一定程度的粘濕，向其連續(xù)或周期性地加入待涂覆的藥粉(格列齊特)并通過(guò)滾動(dòng)使其粘附在微丸上。涂覆完畢后用熱空氣干燥微丸。過(guò)篩選取恰當(dāng)丸徑的微丸。
然后配制含約8％歐巴代Y-1-7000的80％乙醇溶液，在充分?jǐn)嚢柙炝０聶C(jī)中連續(xù)或間斷噴涂到格列齊特核芯微丸上。在噴涂所需量的溶液后，將徹底干燥。
將Surelease用純化水配成含乙基纖維素約17％的溶液，攪勻，加入約1％的羥丙甲纖維素(5cps)，充分?jǐn)嚢杈鶆?。在造粒包衣機(jī)中倒入格列齊特微丸，在合適溫度下將上述液連續(xù)或間斷噴涂到微丸上。在噴涂所需的量的溶液后，將微丸徹底干燥。
上述得到的微丸過(guò)篩后得到20目篩(相當(dāng)于1mm)至30目篩(相當(dāng)于0.5mm)的微丸。實(shí)施例4

以80％乙醇配制6％羥丙甲纖維素溶液，充分?jǐn)噭?。將惰性核芯成分置于造粒包衣機(jī)中，送入熱空氣，開(kāi)動(dòng)設(shè)備，向微丸噴入羥丙甲纖維素溶液，保持微丸一定程度的粘濕，高速轉(zhuǎn)動(dòng)造粒包衣機(jī)，直至合適直徑的微丸產(chǎn)生。干燥微丸。過(guò)篩選取恰當(dāng)丸徑的微丸。
將Surelease用純化水配成含乙基纖維素約17％的溶液，攪勻，加入約1％的羥丙甲纖維素(5cps)，充分?jǐn)嚢杈鶆?。在造粒包衣機(jī)中倒入格列齊特微丸，轉(zhuǎn)動(dòng)設(shè)備，在合適溫度下將上述溶液連續(xù)或間斷噴涂到微丸上。在噴涂所需的量的溶液后，將微丸徹底干燥。
上述得到的微丸過(guò)篩后得到20目篩(相當(dāng)于1mm)至30目篩(相當(dāng)于0.5mm)的微丸。
權(quán)利要求
1.一種緩釋微丸制劑，由具有緩釋功能的微丸制成，其特征在于，所述微丸由a)由格列齊特和一種或多種可藥用賦形劑組成的核芯；和b)至少含有一種非水溶性具滲透性的聚合物緩釋膜層組成。
2.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，核芯中格列齊特的量是10％-70％。
3.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，組成緩釋膜層的非水溶性具滲透性聚合物選自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的混合物、乙基纖維素。
4.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，微丸中含有的非水溶性具滲透性聚合物的量按重量計(jì)是微丸總重量的4-25％。
5.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，微丸平均直徑在0.5-3.0mm。
6.權(quán)利要求1的制劑，是膠囊劑、片劑、顆粒劑。
7.權(quán)利要求6的制劑，是膠囊劑，由具有緩釋功能的微丸填入硬膠囊制成。
8.權(quán)利要求6的制劑，其處方組成為，核芯蔗糖-淀粉微丸 50-200g格列齊特層格列齊特 40-160g羥丙甲纖維素(5cps) 2-10g十二烷基硫酸鈉 0.5-1.5g歐巴代Y-1-7000 5-20g隔離層歐巴代Y-1-7000 2-5g緩釋膜層Surelease(按其中的乙基纖維素計(jì))10-27g羥丙甲纖維素(5cps) 1.2-1.6g。
9.權(quán)利要求8的制劑的制備方法，其特征在于，按以下步驟將其處方組成的原料制成緩釋微丸制劑，a)將格列齊特以40％懸浮于含4％歐巴代2％的羥丙纖維素的50％乙醇中，其中尚含0.4％的十二烷基硫酸鈉，混懸液可用攪拌器或剪切乳化器進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，在流化床底噴裝置中傾入核芯，調(diào)節(jié)合適的進(jìn)風(fēng)速度和溫度將懸浮液噴涂到核芯上；b)然后配制含歐巴代Y-1-7000 8.7％的80％乙醇溶液，在充分?jǐn)嚢枰粤骰驳讎娧b置噴涂到格列齊特核芯微丸上，在噴涂所需量的溶液后，將微丸在流化床中徹底干燥；c)將Surelease用純化水配成含乙基纖維素17％的溶液，攪勻，加入約1％的羥丙甲纖維素(5cps)，充分?jǐn)嚢杈鶆?，在流化床底噴裝置中倒入格列齊特微丸，在合適溫度下將上述液噴涂到微丸上，在噴涂所需的量的溶液后，將微丸在流化床中徹底干燥；d)上述得到的微丸全部能過(guò)20目篩(相當(dāng)于1mm)，不能過(guò)30目篩(相當(dāng)于0.5mm)；e)將微丸制成膠囊劑、片劑、顆粒劑。
10.權(quán)利要求9的制劑的制備方法，其特征在于，步驟e)中將微丸制成膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種緩釋制劑，如降血糖藥格列齊特的緩釋制劑，該制劑為微丸的形式，微丸至少含有由格列齊特和賦形劑形成的核芯和含非水溶性聚合物的緩釋膜層。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1483401SQ03141368
公開(kāi)日2004年3月24日 申請(qǐng)日期2003年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月5日
發(fā)明者謝俊雄, 貝慶生 申請(qǐng)人:廣州貝氏藥業(yè)有限公司