專利名稱：：穩(wěn)健的緩釋制劑的制作方法穩(wěn)健的緩釋制劑1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了穩(wěn)健(robust)的緩釋藥物制劑以及制備和使用方法。本發(fā)明的制劑飽和至少一種藥物以及緩釋遞送系統(tǒng)。2.
背景技術(shù)：
：緩釋藥物制劑常常比速釋制劑包含更多藥物。緩釋制劑的功能和安全性是基于在給藥后延長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)(例如8-24小時(shí))內(nèi)，藥物從制劑釋放的已知的受控速率。制劑藥物釋放曲線常常取決于緩釋制劑的化學(xué)環(huán)境，例如pH、離子強(qiáng)度以及溶劑如乙醇的存在。在一些情況下，如果制劑中藥物的釋放比指定受控釋放速率更快，緩釋制劑中存在的相對(duì)大量的藥物可能對(duì)患者有害。如果制劑在低于指定受控速率下釋放藥物，則藥物的治療效力降低。在大多數(shù)情況下，緩釋制劑的失效導(dǎo)致藥物快速釋放進(jìn)入血流。快速釋放通常比藥物從制劑的指定緩釋更快，有時(shí)稱為"劑量?jī)A瀉(dosedumping)"。劑量?jī)A瀉可導(dǎo)致嚴(yán)重結(jié)果，包括永久性傷害，甚至死亡。例如通過劑量?jī)A瀉引起的超過治療有益劑量時(shí)可能致死的藥物的例子包括鎮(zhèn)痛藥，例如阿片類鎮(zhèn)痛藥。口服劑型常常與常規(guī)飲料，例如水、果汁、碳酸飲料或者有時(shí)是含乙醇飲料一起服用。含乙醇飲料常常稱為酒精飲品，酒精飲料或簡(jiǎn)稱為酒。如本文所用，"酒"是指乙醇、或含乙醇("含酒精")飲料，如啤酒、葡萄酒和烈性酒如伏特加酒、朗姆酒或威士忌酒。乙醇存在下的劑量?jī)A瀉產(chǎn)生安全性問題，因?yàn)榇嬖诨颊邔⒑凭嬃吓c制劑一起服用的可能。當(dāng)藥物與酒精相互作用時(shí)可能加重這種作用。另一個(gè)安全性問題是在用制劑中的藥物對(duì)患者進(jìn)行治療的同時(shí)患者攝取含酒精飲料，即使制劑和含酒精飲料不是同時(shí)攝取的。渴望過度使用藥物(例如產(chǎn)生欣快作用的藥物)的患者可能希望故意誘發(fā)劑量?jī)A瀉以放大藥物的欣快作用。而且，渴望過度使用藥物的人可能已經(jīng)存在酗酒問題，使得緩釋制劑中的藥物與含酒精飲料同時(shí)攝取或服用的可能增加。2005年，因?yàn)橐掖紝?duì)藥物緩釋制劑的影響，一些藥物或是退出市場(chǎng)或是更多地貼上警告標(biāo)簽。例如，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)要求普杜制藥公司(PurduePharma)的Palladone⑧(鹽酸氫化嗎啡酮)緩釋膠囊下架，因?yàn)檠芯勘砻鳟?dāng)Palladone與酒精一起服用時(shí)，其緩釋制劑受損且可能導(dǎo)致劑量?jī)A瀉(參見2005年7月13日的FDA公報(bào))。FDA還警告與單一含酒精飲品一起服用Palladone⑧時(shí)可能導(dǎo)致患者死亡結(jié)局。Alpharma的通訊稿報(bào)道，F(xiàn)DA已要求該公司在KADIAN⑧的標(biāo)簽上擴(kuò)大關(guān)于酒精的警告信息(參見2005年7月22日的Alpharma通訊稿)。強(qiáng)化警告是體外研究的結(jié)果，該研究表明酒精的存在導(dǎo)致KADIAN⑧的緩釋特征受損。發(fā)現(xiàn)當(dāng)AVINZA(硫酸嗎啡緩釋)與乙醇一起服用時(shí)，劑量?jī)A瀉的風(fēng)險(xiǎn)增加。FDA進(jìn)行的體外研究表明，當(dāng)30毫克AVINZA與900毫升含乙醇的緩沖溶液(20%和40%)混合時(shí)，釋放的嗎啡的劑量是醇濃度依賴性的，導(dǎo)致嗎啡更快釋放，體內(nèi)可能導(dǎo)致潛在致死劑量嗎啡的吸收。結(jié)果，2005年10月期間或10月左右，配體制藥有限公司(LigandPharmaceuticalsInc.)修改了一部分AVINZA⑧的處方信息，突出和強(qiáng)調(diào)患者不應(yīng)與酒精一起服用AVINZA⑧的警告。此外，對(duì)于接受AVINZA⑧治療的患者警告其不能使用含酒精的處方或非處方藥物。FDA還指出，對(duì)于未來的緩釋產(chǎn)品，建議將酒精誘導(dǎo)的緩釋特征的削弱的體外測(cè)試作為常規(guī)特征測(cè)試。而且，F(xiàn)DA的立場(chǎng)是，對(duì)于某些藥物(例如治療指數(shù)窄的藥物或者存在高Q^或低Q^的極端結(jié)果的藥物)，不應(yīng)批準(zhǔn)醇敏感的緩釋制劑。FDA偏向于設(shè)計(jì)上乙醇耐受的制劑，而不是通過體外研究簡(jiǎn)單地證明不會(huì)發(fā)生劑量?jī)A瀉(參見2005年10月26日藥物科學(xué)咨詢委員會(huì)會(huì)議(PharmaceuticalSciencesAdvisoryCommitteeMeeting)上提交的FDA對(duì)醇誘導(dǎo)劑量?jī)A瀉的立場(chǎng)的綜述)。根據(jù)FDA的立場(chǎng)，體內(nèi)醇耐受性試驗(yàn)不是優(yōu)選的方法，因?yàn)樵撛囼?yàn)可能對(duì)人體造成潛在的有害結(jié)果。根據(jù)FDA，優(yōu)選的方法是在40%乙醇存在下的7體外溶出試驗(yàn)。該方法可能是優(yōu)選的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)常用"烈性酒"的強(qiáng)度約為80標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度，或含有約40%乙醇。FDA提出將制劑分成三類牢固(rugged)、易碎和不確定。在2005年10月26日的藥物科學(xué)咨詢委員會(huì)會(huì)議上，CDER(藥物評(píng)價(jià)與研究中心)的OPS(藥物科學(xué)辦公室)工作人員提出數(shù)據(jù)，表明在易碎制劑中，較高濃度的乙醇(如，40%)比較低濃度的乙醇(如，20%或4%)可能更快啟動(dòng)藥物釋放。在FDA的牢固制劑的例子中，溶解在40%乙醇中的制劑的藥物釋放實(shí)際上比溶解在無乙醇介質(zhì)中的對(duì)照制劑稍慢(但類似)。(2005年10月26曰藥物科學(xué)咨詢委員會(huì)會(huì)議的陳述)。產(chǎn)品標(biāo)簽的改變(即增加與酒精一起服用藥物的危險(xiǎn)性警告)不僅作用有限，而且不能阻止故意濫用藥物的患者。疼痛是最常報(bào)道的癥狀，是臨床醫(yī)師面臨的普遍臨床問題。數(shù)以百萬的美國(guó)人患有長(zhǎng)期治療不足或不當(dāng)處理導(dǎo)致的嚴(yán)重疼痛。對(duì)阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛性質(zhì)的臨床有用性已認(rèn)可幾百年，嗎啡及其衍生物已在許多臨床疼痛狀態(tài)的鎮(zhèn)痛治療中廣泛應(yīng)用幾十年。鹽酸羥嗎啡酮(14-羥基二氫嗎啡鹽酸鹽)是半合成菲衍生的阿片類激動(dòng)劑，易于急性和慢性疼痛的治療，鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)于其他阿片類鎮(zhèn)痛藥。羥嗎啡酮是目前市售的用于肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)給藥的注射劑(l毫克/毫升，lml安瓿)。曾經(jīng)銷售過鹽酸羥嗎啡酮的10毫克的口服速釋片制劑。鹽酸羥嗎啡酮主要在肝中代謝，與葡糖醛酸偶聯(lián)并還原成6-a和6-p羥基差向異構(gòu)體。鎮(zhèn)痛治療的一個(gè)重要目的是實(shí)現(xiàn)慢性疼痛的連續(xù)緩解。鎮(zhèn)痛藥的常規(guī)給藥通常要求確保在前一劑量的作用消失之前給予下一劑量。阿片樣物質(zhì)的順應(yīng)性隨給藥頻率的降低而增加。順應(yīng)性差導(dǎo)致未達(dá)最佳標(biāo)準(zhǔn)的疼痛控制和生活質(zhì)量較差。目前的指導(dǎo)方針建議在慢性非惡性疼痛的治療應(yīng)用中，按計(jì)劃而不是"按需"給予阿片樣物質(zhì)。不幸地，過去臨床試驗(yàn)的證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)提示，速釋羥嗎啡酮的作用持續(xù)時(shí)間短，可能需要每4小時(shí)進(jìn)行給藥以維持鎮(zhèn)痛藥在慢性疼痛患者中的最佳水平。而且，因?yàn)榱u嗎啡酮在肝中廣泛代謝，導(dǎo)致速釋羥嗎啡酮的口服生物利用度低。因?yàn)楫?dāng)緩釋制劑失效時(shí)，許多藥物(如阿片樣物質(zhì)，如羥嗎啡酮)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用或者甚至導(dǎo)致患者死亡，本領(lǐng)域需要與目前可獲得緩釋制劑相比，更穩(wěn)健或牢固，因而更安全的藥物制劑。美國(guó)專利5,399,358報(bào)道了一些緩釋制劑，其內(nèi)容被納入本文作為參考。現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，親水膠(如黃原膠)的粒度影響緩釋制劑的穩(wěn)健性和溶出性質(zhì)。本申請(qǐng)第2部分中的引用并不是認(rèn)可這些參考文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)。3.發(fā)明概述本發(fā)明提供了緩釋藥物制劑以及包含緩釋制劑的固體劑型。本發(fā)明還提供了用緩釋制劑治療患者的方法以及防止劑量?jī)A瀉的方法，例如，該方法包括向患者提供治療有效量的緩釋藥物制劑。與常規(guī)緩釋制劑相比，本文所述的藥物制劑發(fā)生劑量?jī)A瀉的可能性較低，它們更牢固、更安全且適用于許多類型的藥物。本發(fā)明還提供了耐乙醇的藥物制劑，以及提高藥物安全性和降低藥物濫用可能的方法。這可通過提供、處方和/或給予患者有效量的耐乙醇的藥物制劑來實(shí)現(xiàn)。與市售制劑相比，耐乙醇的藥物制劑更安全且濫用可能較低，因?yàn)樗谒匀芤夯蚝掖既芤褐械木忈屓艹龇植紙D基本相同。在一個(gè)實(shí)施方式中，耐乙醇的制劑中藥物包括阿片類化合物或其衍生物。本發(fā)明還提供了耐乙醇的藥物制劑以及防止劑量?jī)A瀉的方法。這可通過提供、處方和/或給予患者有效量的耐乙醇的藥物制劑來實(shí)現(xiàn)。本文所述的耐乙醇的藥物制劑在濃乙醇飲料的存在下不會(huì)發(fā)生劑量?jī)A瀉。在一個(gè)實(shí)施方式中，耐乙醇的制劑中的藥物包括阿片類化合物、阿片類化合物藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種緩釋制劑，其包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含親水膠、同多糖膠和藥用稀釋劑，其中，至少約30%用于制備緩釋制劑的親水膠可通過#270網(wǎng)篩，與無乙醇或含乙醇飲料一起攝取后緩釋制劑在2小時(shí)內(nèi)釋放的藥物小于約70%。在另一方面，本發(fā)明提供了一種緩釋制劑，其包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含親水膠、選自單價(jià)陽(yáng)離子、多價(jià)陽(yáng)離子或鹽的陽(yáng)離子交聯(lián)化合物以及藥用稀釋劑，其中，至少約30%用于制備緩釋制劑的親水膠可通過#270網(wǎng)篩，與無乙醇或含乙醇飲料一起攝取后緩釋制劑在2小時(shí)內(nèi)釋放的藥物小于9約70%。在一些實(shí)施方式中，親水膠是雜多糖膠。在一些實(shí)施方式中，親水膠是黃原膠。在一個(gè)實(shí)施方式中，緩釋遞送系統(tǒng)還包含選自單價(jià)陽(yáng)離子、多價(jià)陽(yáng)離子或鹽的陽(yáng)離子交聯(lián)化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，陽(yáng)離子交聯(lián)劑是鈉鹽。在又一方面，本發(fā)明提供了一種緩釋制劑，其包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含親水膠、同多糖膠和藥用稀釋劑，其中，至少約30%用于制備緩釋制劑的親水膠顆粒的直徑小于53微米，與無乙醇或含乙醇飲料一起攝取后緩釋制劑在2小時(shí)內(nèi)釋放的藥物小于約70%。在另一方面，本發(fā)明提供了一種緩釋制劑，其包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含親水膠、選自單價(jià)陽(yáng)離子、多價(jià)陽(yáng)離子或鹽的陽(yáng)離子交聯(lián)化合物以及藥用稀釋劑，其中，至少約30%用于制備緩釋制劑的親水膠顆粒的直徑小于約53微米，與無乙醇或含乙醇飲料一起攝取后緩釋制劑在2小時(shí)內(nèi)釋放的藥物小于約70%。在一些實(shí)施方式中，緩釋遞送系統(tǒng)還包含疏水聚合物。在一些實(shí)施方式中，緩釋制劑還包含外衣。在一些實(shí)施方式中，外衣包含疏水聚合物和/或增塑劑。在一些實(shí)施方式中，藥物是水溶性藥物。在一些實(shí)施方式中，藥物是抗抑郁藥、用于治療雙相型障礙、驚恐性障礙、癲癇癥、偏頭痛和/或伴多動(dòng)的注意缺陷障礙的藥物。在一些實(shí)施方式中，藥物選自阿普唑侖、碳酸鋰、雙丙戊酸鈉、右旋安非他明和安非他明與安非他明蔗糖鹽的右旋異構(gòu)體和d,l-安非他明天冬氨酸一水合物的中性硫酸鹽、鹽酸曲馬多、以及活性藥物成分的其他藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方式中，藥物是阿片樣物質(zhì)，例如，阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐基嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、乙氧硝唑、芬太尼、海洛英、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡垸、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、6-羥基羥嗎啡酮、阿片全堿、鎮(zhèn)痛新、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪(pr叩heptazine)、三甲利定、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、替利定、其立體異構(gòu)體、其代謝物、其醚、其酯、以及其衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽。此外，本發(fā)明還提供了制備緩釋藥物制劑和包含緩釋制劑的固體劑型的方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備緩釋制劑的方法，該制劑包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，其中所述緩釋遞送系統(tǒng)包含親水膠、同多糖膠和藥用稀釋劑，所述方法包括提供親水膠，至少一部分顆粒的直徑小于約53微米；對(duì)親水膠、同多糖膠和藥用稀釋劑進(jìn)行造粒以形成顆粒；將該顆粒與藥物混合以形成顆?；M合物；和對(duì)顆粒化組合物施加壓力以制備制劑。在另一方面，本發(fā)明提供了制備緩釋制劑的方法，所述制劑包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，其中，所述緩釋遞送系統(tǒng)包含親水膠、選自單價(jià)陽(yáng)離子、多價(jià)陽(yáng)離子或鹽的陽(yáng)離子交聯(lián)化合物以及藥用稀釋劑，所述方法包括提供親水膠，至少一部分顆粒的直徑小于約53微米；對(duì)親水膠、同多糖膠和藥用稀釋劑進(jìn)行造粒以形成顆粒；將該顆粒與藥物混合以形成顆?；M合物；和對(duì)顆?；M合物施加壓力以制備制劑。在一些實(shí)施方式中，提供步驟包括接受、制造和/或加工親水膠。在一些實(shí)施方式中，加工步驟包括測(cè)定至少一部分親水膠顆粒的粒度和/或使至少一部分親水膠通過篩。在一些實(shí)施方式中，篩是#270網(wǎng)篩。在一些實(shí)施方式中，制備緩釋制劑和固體劑型的方法還包括在至少一部分緩釋制劑上施加外衣。在一些實(shí)施方式中，造粒步驟包括將各成分與含水溶液混合。在其它實(shí)施方式中，造粒步驟包括將各成分與醇溶液，例如含乙醇的溶液混合。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備緩釋制劑的方法，所述制劑包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，其中，所述緩釋遞送系統(tǒng)包含親水膠、同多糖膠和藥用稀釋劑，所述方法包括將中值和/或平均(averageand/ormean)粒度大于約53微米的親水膠、同多糖膠和藥用稀釋劑與含水溶液混合以形成顆粒；將該顆粒與藥11物混合以形成顆?；M合物；和對(duì)顆?；M合物施加壓力以制備制劑。在另一方面，本發(fā)明提供了制備緩釋制劑的方法，所述制劑包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，其中，所述緩釋遞送系統(tǒng)包含親水膠、選自單價(jià)陽(yáng)離子、多價(jià)陽(yáng)離子或鹽的陽(yáng)離子交聯(lián)化合物以及藥用稀釋劑，所述方法包括將中值和/或平均粒度大于約53微米的親水膠、陽(yáng)離子交聯(lián)化合物和藥用稀釋劑與含水溶液混合以形成顆粒；將該顆粒與藥物混合以形成顆?；M合物；和對(duì)顆?；M合物施加壓力以制備制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了制備緩釋制劑的方法，該方法還包括記錄緩釋制劑或包含緩釋制劑的固體劑型在含乙醇溶液中的溶出分布圖。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了緩解疼痛的方法，該方法包括給予患者治療有效量本文所述的緩釋制劑或包含緩釋制劑的固體劑型。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了患有病癥的患者的方法，該方法包括給予患者治療有效量本文所述的緩釋制劑或包含緩釋制劑的固體劑型。在另一方面，本發(fā)明提供了減少緩釋藥物制劑發(fā)生劑量?jī)A瀉的方法，該方法包括向患者提供本文所述的緩釋制劑。在又一方面，本發(fā)明提供了包含本文所述的緩釋制劑的固體劑型。在一些實(shí)施方式中，固體劑型是粉末劑、顆粒劑、片劑或膠囊。在一個(gè)方面，緩釋制劑包含約5-80毫克鹽酸羥嗎啡酮和約80-360毫克的緩釋遞送系統(tǒng)；其中所述緩釋遞送系統(tǒng)包含約8.3-41.7重量％刺槐豆膠、約8.3-41.7重量％黃原膠，其中至少約30%的黃原膠顆粒能夠通過#270網(wǎng)篩，約20-55重量％右旋糖，約5-20重量％硫酸鈣二水合物和約2-10%乙基纖維素，與無乙醇或含乙醇飲料一起攝取后所述緩釋制劑釋放在2小時(shí)內(nèi)釋放的藥物小于70%。在一個(gè)方面，緩釋制劑包含約5-80毫克鹽酸羥嗎啡酮和約300-420毫克的緩釋遞送系統(tǒng)；其中所述緩釋遞送系統(tǒng)包含約8.3-41.7重量％刺槐豆膠、約8.3-41.7重量％黃原膠，至少約30%黃原膠顆粒的直徑小于約53微米；約20-55重量％右旋糖，約5-20重量％硫酸鈣二水合物和約2-10%乙基纖維素，與無乙醇或含乙醇飲料一起攝取后所述緩釋制劑釋放在2小時(shí)內(nèi)釋放的藥物小于70%。在一個(gè)實(shí)施方式中，緩釋制劑包含約20毫克鹽酸羥嗎啡酮。在另一實(shí)施方式中，緩釋制劑包含約160毫克緩釋遞送系統(tǒng)。在又一實(shí)施方式中，緩釋制劑包含約360毫克緩釋遞送系統(tǒng)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，緩釋遞送系統(tǒng)包含約25%刺槐豆膠，約25%黃原膠，約35%右旋糖，約10%硫酸鈣二水合物和約5%乙基纖維素。在另一方面，本發(fā)明提供了防止在乙醇的存在下發(fā)生藥物劑量?jī)A瀉的方法，該方法包括向進(jìn)行藥物治療時(shí)可能攝入乙醇的患者提供有效量耐乙醇的緩釋制劑形式的藥物，所述制劑包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，該遞送系統(tǒng)包含至少一種親水膠、至少一種同多糖膠和至少一種藥用稀釋劑，其中，至少約30%用于制備緩釋制劑的親水膠能夠通過#270網(wǎng)篩，與無乙醇或含乙醇飲料一起攝取后緩釋制劑在2小時(shí)內(nèi)釋放的藥物小于約70%。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了防止在乙醇存在下發(fā)生藥物劑量?jī)A瀉的方法，該方法包括向進(jìn)行藥物治療時(shí)可能攝入乙醇的患者提供有效量耐乙醇的緩釋制劑形式的藥物，所述制劑包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，所述遞送系統(tǒng)包含至少一種親水膠、至少一種選自單價(jià)陽(yáng)離子、多價(jià)陽(yáng)離子或鹽的陽(yáng)離子劑量化合物以及至少一種藥用稀釋劑，其中，至少約30%用于制備緩釋制劑的親水膠能夠通過#270網(wǎng)篩，與無乙醇或含乙醇飲料一起攝取后緩釋制劑在2小時(shí)內(nèi)釋放的藥物小于約70%。在另一方面，本發(fā)明提供了提高藥物制劑安全性的方法，該方法包括向進(jìn)行藥物治療時(shí)可能攝入乙醇的患者提供有效量耐乙醇的緩釋制劑形式的藥物，所述制劑包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，所述緩釋遞送系統(tǒng)包含至少一種親水膠、至少一種同多糖膠和至少一種藥用稀釋劑，其中所述安全性的提高是受控的親水膠粒度和制劑耐乙醇的緩釋性質(zhì)的結(jié)果。在另一方面，本發(fā)明提供了提高藥物制劑安全性的方法，該方法包括向進(jìn)行藥物治療時(shí)可能攝入乙醇的患者提供有效量耐乙醇的緩釋制劑形式的藥物，所述制劑包含藥物；和緩釋遞送系統(tǒng)，所述遞送系統(tǒng)包含至少一種親水膠、至少一種選自單價(jià)陽(yáng)離子、多價(jià)陽(yáng)離子或鹽的陽(yáng)離子劑量化合物以及至少一種藥用稀釋劑，其中所述安全性的提高是受控的親水膠粒度和制劑耐乙醇的緩釋性質(zhì)的結(jié)果。13在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種緩釋羥嗎啡酮制劑，其包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，其中，與約200-300毫升約4-40%的乙醇同時(shí)單劑量口服給予患者后，并且給藥后約12小時(shí)制劑提供羥嗎啡酮血藥濃度次級(jí)峰，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)的痛覺缺失。在一些實(shí)施方式中，制劑包含約20-60毫克羥嗎啡酮或約40毫克羥嗎啡酮。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑是固體劑型，例如片劑、顆粒劑、膠囊或粉末劑。在另一方面，本發(fā)明提供了一種緩釋羥嗎啡酮制劑，該制劑包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，其中，患者單劑量口服給藥后，與約200-300毫升最高達(dá)約40%乙醇一起攝取時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度不到無乙醇攝取時(shí)的約5倍，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)的痛覺缺失。在一個(gè)實(shí)施方式中，與約200-300毫升最高達(dá)約40%的乙醇一起攝取時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度不到無乙醇攝取時(shí)的約2.5倍。在一些實(shí)施方式中，制劑包含約20-60毫克羥嗎啡酮或約40毫克羥嗎啡酮。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑是固體劑型，例如片劑、顆粒劑、膠囊或粉末劑。在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種緩釋羥嗎啡酮制劑，其包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，其中，患者單劑量口服給藥后，與約200-300毫升約40%的乙醇一起攝取制劑時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度與無乙醇高脂飲食后攝取制劑時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度的比率約為0.5-2，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)的痛覺缺失。在一個(gè)實(shí)施方式中，與約200-300毫升約40%的乙醇一起攝取制劑時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度與無乙醇高脂飲食后攝取制劑時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度的比率約為0.8-1.5。在一些實(shí)施方式中，制劑包含約20-60毫克羥嗎啡酮或約40毫克羥嗎啡酮。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑是固體劑型，例如片劑、顆粒劑、膠囊或粉末劑。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種緩釋羥嗎啡酮制劑，該制劑包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，其中，與約200-300毫升約4-40%的乙醇一起單劑量口服給予患者后，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.1-15納克/毫升，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)的痛覺缺失。在一些實(shí)施方式中，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.5-7.5納克/毫升或約l-4納克/毫升。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包含約10-20毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.3-3.2納克/毫升或約0.4-2.8納克/毫升。在一些實(shí)施方式中，制劑包含約10毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.3-1.8納克/毫升或約0.5-1.5納克/毫升。在另一實(shí)施方式中，制劑包含約20-40毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.5-7納克/毫升或約0.9-6納克/毫升。在又一實(shí)施方式中，制劑包含約20毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.5-3.2納克/毫升或約0.75-2.8納克/毫升。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包含約40-80毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為1-15納克/毫升或約1.9-12納克/毫升。在另一實(shí)施方式中，制劑包含約40毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為1-7納克/毫升或約1.4-5納克/毫升。在又一實(shí)施方式中，制劑包含約80毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為3.5-15納克/毫升或約4-13納克/毫升。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種緩釋羥嗎啡酮制劑，該制劑包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，與約200-300毫升約4-40%的乙醇一起單劑量口服給予患者后，約12小時(shí)處制劑提供羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.013納克/毫升，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)的痛覺缺失。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包含約5毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.07納克/毫升。在另一實(shí)施方式中，制劑包含約10毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.15納克/毫升。在又一實(shí)施方式中，制劑包含約20毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.3納克/毫升。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包含約40毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.6納克/毫升。在又一實(shí)施方式中，制劑包含約80毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為1.2納克/毫升。在一些實(shí)施方式中，制劑是固體劑型，例如片劑、膠囊、顆粒劑或粉末劑。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種緩解疼痛的方法，該方法包括給予患者一種緩釋羥嗎啡酮制劑，所述制劑包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，與200-300毫升約4-40%的乙醇一起單劑量口服給予患者后，給藥后約12小時(shí)提供羥嗎啡酮血藥濃度次級(jí)峰，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)的痛覺缺失。在一些實(shí)施方式中，制劑包含約20-60毫克羥嗎啡酮或約40毫克羥嗎啡酮。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑是固體劑型，例如片劑、顆粒劑、膠囊或粉末劑。在另一方面，本發(fā)明提供了緩解疼痛的方法，該方法包括給予患者一種緩釋羥嗎啡酮制劑，該制劑包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，單劑量口服給予患者后，與200-300毫升最高達(dá)約40%的乙醇一起攝取時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度不到無乙醇攝取時(shí)的約5倍，給藥后所述制劑向患者提供至少約12小時(shí)的痛覺缺失。在一個(gè)實(shí)施方式中，攝取約200-300毫升最高達(dá)約40%乙醇時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度不到無乙醇攝取時(shí)的約2.5倍。在一些實(shí)施方式中，制劑包含約20-60毫克羥嗎啡酮或約40毫克羥嗎啡酮。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑是固體劑型，例如片劑、顆粒劑、膠囊或粉末劑。在另一方面，本發(fā)明提供了緩解疼痛的方法，該方法包括給予患者一種緩釋羥嗎啡酮制劑，該制劑包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，單劑量口服給予患者后，與約200-300毫升約40%的乙醇一起攝取時(shí)嗎啡酮的最大血藥濃度與無乙醇高脂飲食后攝取時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度的比率約為0.5-2，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)的痛覺缺失。在一個(gè)實(shí)施方式中，與約200-300毫升約40%的乙醇一起攝取時(shí)嗎啡酮的最大血藥濃度與無乙醇高脂飲食后攝取時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度的比率約為0.8-1.5。在一些實(shí)施方式中，制劑包含約20-60毫克羥嗎啡酮或約40毫克羥嗎啡酮.在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑是固體劑型，例如片劑、顆粒劑、膠囊或粉末劑。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了緩解疼痛的方法，該方法包括給予患者一種緩釋羥嗎啡酮制劑，該制劑包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，與200-300毫升約4-40%的乙醇一起單劑量口服給予患者后，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.1-15納克/毫升，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)的痛覺缺失。在一些實(shí)施方式中，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.5-7.5納克/毫升或約l-4納克/毫升。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包含約10-20毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.3-3.2納克/毫升或約0.4-2.8納克/毫升。在一些實(shí)施方式中，制劑包含約IO毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.3-1.8納克/毫升或約0.5-1.5納克/毫升。在另一實(shí)施方式中，制劑包含約20-40毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.5-7納克/毫升或約0.9-6納克/毫升。在又一實(shí)施方式中，制劑包含約20毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.5-3.2納克/毫升或約0.75-2.8納克/毫升。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包含約40-80毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為1-15納克/毫升或約1.9-12納克/毫升。在另一實(shí)施方式中，制劑包含約40毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為1-7納克/毫升或約1.4-5納克/毫升。在又一實(shí)施方式中，制劑包含約80毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為3.5-15納克/毫升或約4-13納克/毫升。在另一方面，本發(fā)明提供了緩解疼痛的方法，該方法包括給予患者一種緩釋羥嗎啡酮制劑，該制劑包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，與200-300毫升約4-40%的乙醇一起單劑量口服給予患者后，約12小時(shí)時(shí)羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.013納克/毫升，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)的痛覺缺失。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包含約5毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.07納克/毫升。在另一實(shí)施方式中，制劑包含約IO毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.15納克/毫升。在又一實(shí)施方式中，制劑包含約20毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.3納克/毫升。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包含約40毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.6納克/毫升。在又一實(shí)施方式中，制劑包含約80毫克羥嗎啡酮，羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為1.2納克/毫升。本文所述的緩釋制劑可以在治療中應(yīng)用。而且，本文所述的緩釋制劑可用于制造治療病癥的藥物。在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的緩釋制劑可用于制造緩解疼痛的藥物。在一些實(shí)施方式中，制劑是固體劑型，例如片劑、膠囊、顆粒劑或粉末劑。本文將詳細(xì)描述本發(fā)明的這些和其他方面以及實(shí)施方式。4.發(fā)明詳述4丄定義如本文所述，除非另有說明，連接詞"或"表示"和/或"的包含性涵義，而不是"或者/或"的排他性涵義。如本文所述，術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)健"表示緩釋制劑的性質(zhì)使其溶出分布圖不太可能發(fā)生顯著改變、受損或失效。緩釋制劑發(fā)生失效的一個(gè)例子是劑量?jī)A瀉。"穩(wěn)健"和"牢固"是同義詞。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"精細(xì)"表示直徑小于約53微米，或者粒子能夠通過#270網(wǎng)篩的聚合物的粒度。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"劑量?jī)A瀉"是指藥物或活性成分從緩釋制劑快速釋放進(jìn)入血流。這種快速釋放通常比藥物從制劑緩釋更快。劑量?jī)A瀉也表示藥物在血漿中的峰濃度比藥物指定緩釋的峰濃度高的釋放。在一些情況下，劑量?jī)A瀉可能發(fā)生危險(xiǎn)的超劑量，導(dǎo)致死亡結(jié)局。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"緩釋"表示藥物以受控速率從制劑釋放，從而在延長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)維持藥物的治療有益水平(但低于毒性水平)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"緩釋"、"延遲釋放"和"控釋"是同義詞，即具有相同的涵義。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"速釋"表示給予制劑后藥物在短時(shí)間內(nèi)從制劑釋放，例如約4小時(shí)內(nèi)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"AUC"表示濃度-時(shí)間曲線下面積。18如本文所用，術(shù)語(yǔ)"Cn^"表示最大觀測(cè)濃度。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"RSD"表示相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"CI"表示置信區(qū)間。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"高脂飲食"表示約50%總的含熱量來自脂肪的飲食。高脂飲食的例子是兩個(gè)黃油煎蛋、兩片熏肉、兩片烤面包加黃油、四盎司碎褐土豆和八盎司全脂奶。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"液體"包括例如，胃腸液、水性溶液(如用于體外溶出試驗(yàn)的那些)和粘液(如，口腔、鼻腔、肺部和食道等的粘液)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"耐乙醇的"表示根據(jù)USP藥物釋放規(guī)程USP23，在0.1NHC1和40%乙醇溶液中進(jìn)行溶出分布圖測(cè)定時(shí)，1小時(shí)內(nèi)釋放的活性成分不到50%。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥物"包括用于緩解癥狀、治療或預(yù)防病癥的任何藥學(xué)活性化合物或生物化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。適用于本文所述的穩(wěn)健的緩釋制劑的藥物包括但不限于阿普唑侖(XANAXXR)，碳酸鋰(LITHOBID),雙丙戊酸鈉(DEPAKOTE),右旋安非他明和安非他明與安非他明蔗糖鹽的右旋異構(gòu)體和d,l-安非他明天冬氨酸一水合物的中性硫酸鹽(ADDERALLXR)，鹽酸曲馬多(TRAMADOLER②)和阿片樣物質(zhì)如嗎啡(AVINZA⑧和KADIAN⑧)和羥考酮(OXYCONTIN⑧)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"阿片類"包括其立體異構(gòu)體、代謝物、鹽、醚、酯和/或其衍生物(如，藥學(xué)上可接受的鹽)。阿片類可以是p-拮抗劑和/或混合的^激動(dòng)劑/拮抗劑。示例性的阿片樣物質(zhì)包括阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐基嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、乙氧硝唑、芬太尼、海洛英、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、6-羥基羥嗎啡酮、阿片全堿、鎮(zhèn)痛新、苯嗎庚酮、非諾啡19垸、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、替利定、它們的立體異構(gòu)體、代謝物、醚、酯、和/或它們的衍生物。在一些實(shí)施方式中，阿片樣物質(zhì)是嗎啡、可待因、氫嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、二氫可待因、二氫嗎啡、羥嗎啡酮、6-羥基羥嗎啡酮(包括6-a-羥基羥嗎啡酮和/或6-P-羥基羥嗎啡酮)或曲馬多。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"羥嗎啡酮"包括羥嗎啡酮、其代謝物及其衍生物。羥嗎啡酮的代謝物包括例如，6-羥基羥嗎啡酮(如，6-a-羥基羥嗎啡酮和/或6-|3-羥基羥嗎啡酮)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"病癥"包括需要用藥物進(jìn)行治療的任何疾病或癥狀的集合。示例性的病癥包括驚恐性障礙(伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖)、雙相型障礙(躁狂抑郁癥)、與雙相型障礙有關(guān)的急性躁狂或混合型發(fā)作、癲癇癥、偏頭痛、伴多動(dòng)的注意缺陷障礙(ADHD)、抑郁和疼痛。疼痛可以是輕度到中度，或中度到重度。疼痛可以是急性或慢性的。疼痛也可能持久并要求在延長(zhǎng)時(shí)間范圍內(nèi)的連續(xù)無休止緩解。疼痛可能與(例如)癌癥、自身免疫病、感染、手術(shù)外傷或意外外傷有關(guān)?；颊呖梢允莿?dòng)物、哺乳動(dòng)物或人。藥物可以是本領(lǐng)域已知的任何藥學(xué)上可接受的鹽的形式。示例性的藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸銀、磷酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、撲酸鹽、月桂酸鹽、硬脂酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、萘磺酸鹽、亞油酸鹽、亞麻酸±卜禁給予穩(wěn)健的藥物緩釋制劑，給藥量足以在例如約8-24小時(shí)，或約12-24小時(shí)的延長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)緩解癥狀、治療或預(yù)防病癥。本文所述穩(wěn)健的緩釋口服固體劑型制劑可每天四次，每天三次，每天兩次或每天一次給藥。給予阿片樣物質(zhì)的緩釋制劑，給藥量足以在例如約8-24小時(shí)，或約12-24小時(shí)的延長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)緩解疼痛。本文所述的阿片樣物質(zhì)的緩釋口服固體劑型制劑可每天四次、每天三次、每天兩次或每天由此給藥。藥物的治療有效量是足以消除或緩解疾病癥狀的量(例如與給予阿片類緩釋制劑之前存在的疼痛相比降低疼痛)。組合物中的藥物含量可約為0.5-1000毫克，約1-800毫克，約1-200毫克，或約1-100毫克。4.2.粒度對(duì)緩釋制劑穩(wěn)健性的影響意外地發(fā)現(xiàn)，親水膠，如黃原膠，的粒度影響緩釋制劑和包含緩釋制劑的固體劑型的溶出性質(zhì)，從而影響其穩(wěn)健性。迄今為止尚不了解這種質(zhì)量-設(shè)計(jì)原則及其如何應(yīng)用于藥物(例如阿片樣物質(zhì))的緩釋制劑的溶出分布圖。具體說，發(fā)現(xiàn)親水膠的粒度將影響乙醇/乙基纖維素顆?；苿┑姆€(wěn)健性。例如，當(dāng)直徑小于53微米的粒子分?jǐn)?shù)等于或大于約30%時(shí)，包含黃原膠作為親水膠的乙醇/乙基纖維素顆?；苿┦欠€(wěn)健的。對(duì)于其他親水膠，該分?jǐn)?shù)可更高或更低，例如約為20-80%，約40-60%,或約50%。而且，如果親水膠粒子能夠篩分通過不同的網(wǎng)篩濾器，則產(chǎn)生穩(wěn)健的緩釋制劑所要求的親水膠的粒徑分布可不同。本文所述緩釋制劑的穩(wěn)健性可能是親水膠的選擇和粒度分布的組合。通常，親水膠越粗糙，則穩(wěn)健制劑所要求的小顆粒的分?jǐn)?shù)越大。類似地，親水膠越精細(xì)，穩(wěn)健制劑所要求的小顆粒的分?jǐn)?shù)越小。在一些情況下，可能希望制劑中親水膠的百分含量大于使制劑穩(wěn)健所需的量。如果親水膠是黃原膠，制劑可包含超過30%小于53微米的黃原膠顆粒，例如約40%，約50%，或約60%。不希望受任何理論的限制，某些親水膠(如，黃原膠)的親水性有助于緩釋制劑和固體劑型的最初水合，在一個(gè)實(shí)施方式中，所述制劑或劑型包含藥物、一種或多種雜多糖膠以及一種或多種同多糖膠，在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述制劑或劑型包含藥物、一種或多種雜多糖膠以及一種或多種選自單價(jià)陽(yáng)離子、多價(jià)陽(yáng)離子或鹽的陽(yáng)離子交聯(lián)化合物。發(fā)現(xiàn)包含親水膠(如黃原膠)的緩釋制劑的完整性對(duì)包含黃原膠顆粒的制劑的造粒方法敏感。如果選擇用非水溶劑，如醇、甘油、丙二醇或其他非水溶劑進(jìn)行濕法造粒的造粒方法，則黃原膠的粒度對(duì)顆粒化緩釋制劑和固體劑型的水合作用和完整性具有顯著性影響。黃原膠在冷水中快速水合有助于本文所述非水顆?；忈屩苿┖妥罱K的固體劑型的完整性。發(fā)現(xiàn)黃原膠的水合速率取決于黃原膠的粒度。小直徑的黃原膠顆粒比大直徑的黃原膠顆粒更快水合。因此，與包含平均直徑較大的黃原膠的顆?；忈屩苿┖凸腆w劑型相比，包含平均直徑較小的黃原膠的非水顆?；忈屩苿┖凸腆w劑型將更快水合且更穩(wěn)健。在一些實(shí)施方式中，非水溶劑濕法造粒包括接觸環(huán)境流體時(shí)能夠有效減慢制劑水合的一定量的一種或多種疏水材料(例如，烷基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、蠟、紫膠、玉米醇溶蛋白、氫化植物油以及任意上述物質(zhì)的混合物)的分散體。例如，如果選擇的造粒方法是用乙醇和乙基纖維素濕法造粒，黃原膠顆粒的大小將影響顆?；忈屩苿┖凸腆w劑型的水合限制和完整性。當(dāng)選擇的造粒方法是用水或任何其他水性溶液濕法造粒時(shí)，利用來自水性溶液的水實(shí)現(xiàn)水合，黃原膠的粒徑對(duì)固體劑型水合作用的影響較小、可忽略或者甚至不存在。由于它們?cè)诶渌械娜芙舛炔?，預(yù)計(jì)某些同多糖膠(例如刺槐豆膠)對(duì)緩釋制劑和固體劑型的初始水合沒有促進(jìn)作用。因此，這些同多糖膠的平均粒度不會(huì)影響緩釋制劑和固體劑型的水性限制和完整性。粒度可采用本領(lǐng)域已知的任何合適的方法進(jìn)行測(cè)定?？赡茏畛Ｓ玫臏y(cè)定粒度的方法包括使顆粒篩分通過網(wǎng)篩。其他示例性的方法包括光學(xué)方法，例如激光衍射測(cè)定、光學(xué)顯微鏡檢查、表面積測(cè)定(例如，汞孔隙率測(cè)定、氮?dú)馕?、氪氣吸?。也可采用其他物理測(cè)量方法來計(jì)算粒度?？刹捎靡恍┘词?，例如溶出分布圖測(cè)定來確定固體劑型(例如片劑、膠囊、顆粒劑和粉末劑)的穩(wěn)健性和完整性。示例性的溶出分布圖測(cè)定包括采用USPI型、II型、III型或IV型溶出裝置進(jìn)行藥物釋放測(cè)定。4.3.乙醇對(duì)緩釋制劑穩(wěn)健性的影響已發(fā)現(xiàn)，本文所述的緩釋制劑在乙醇的存在下保留其緩釋溶出性制。不希望受到任何理論的束縛，用交聯(lián)劑(例如刺槐豆膠)交聯(lián)的親水化合物(例如黃原膠)的物理化學(xué)性質(zhì)使得它們一起形成在乙醇中不溶解或基本上不溶解的樹膠或類似樹膠的基質(zhì)。制劑的這種溶解度性質(zhì)有助于緩釋遞送系統(tǒng)的親水性，在一個(gè)實(shí)施方式中，所述遞送系統(tǒng)包含一種或多種親水膠以及一種或多種同多糖膠，在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述遞送系統(tǒng)包含一種或多種親水膠以及一種或多種單價(jià)陽(yáng)離子、多價(jià)陽(yáng)離子和/或鹽。少量疏水試劑(例如，疏水聚合物如乙基纖維素)不會(huì)對(duì)制劑在乙醇中的溶出性質(zhì)造成顯著影響，可能是因?yàn)榫忈屵f送系統(tǒng)保留了親水特征。藥物性質(zhì)不太可能影響基質(zhì)的樹膠或類似樹膠的性質(zhì)，使得本文所述的制劑適合和/或適應(yīng)各種藥物。相信以下一些因素會(huì)影響乙醇存在下藥物從制劑的釋放藥物在乙醇中的溶解度，制劑的構(gòu)成材料(例如親水化合物比疏水化合物更耐受乙醇)以及制劑的劑型(例如，片劑比膠囊更耐受乙醇)。詳細(xì)其他因素也會(huì)影響乙醇存在下藥物從制劑的釋放劑型的壓縮程度(例如，較硬的片劑比較軟的片劑更耐受乙醇)，片劑組成(例如，單片組合物的乙醇耐受性不如包裹在明膠膠囊內(nèi)的多粒子顆粒單位劑型)，以及耐受乙醇溶出的類似膠凝的包衣的存在(例如，某些纖維素)。因此，本文所述緩釋制劑可用于防止或顯著降低乙醇對(duì)藥物從制劑釋放的不良影響。示例性的不良影響包括劑量?jī)A瀉和緩釋溶出分布圖的改變。緩釋曲線的改變可表現(xiàn)在(例如)藥物生物利用度曲線中，例如與含乙醇飲料一起給予或單獨(dú)給予后血漿濃度時(shí)間曲線的改變。常規(guī)測(cè)定的參數(shù)是藥物濃度峰值(Cn^)，Cmax的升高可能提高藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)；治療階段結(jié)束時(shí)的濃度(Qnin)，C^的減小可能降低藥物療效。與0%酒精相比，與40%酒精一起攝取時(shí)本文所述的緩釋制劑的C^x平均升高約1.7倍。認(rèn)為這是可以接受的，因?yàn)檫M(jìn)食(標(biāo)準(zhǔn)高脂飲食)個(gè)體與禁食個(gè)體給藥后的C^x比率可在約0.7到約3.5之間變化，平均Cmax比率約為1.5。因此，與40%乙醇一起攝取藥物與高脂飲食后服藥具有相似的作用。與20%或4%乙醇一起攝取藥物與高脂飲食相比對(duì)Qnax的影響較小，表現(xiàn)為平均C咖x比率分別約為1.2和約1.1。在示例性的情況下，乙醇改變緩釋曲線的制劑可能(例如)在給藥后(例如0-6小時(shí)內(nèi))釋放較大量的藥物，導(dǎo)致C^x比指定Cmax更高。如果藥物有毒，比指定Cn^更高的C,可能導(dǎo)致患者毒副作用，包括死亡。這種快速釋放的結(jié)果是，后續(xù)釋放藥物較少，導(dǎo)致治療階段結(jié)束時(shí)(即剛好在給予后續(xù)劑量之前)的C^比指定C^低。Q^比指定Cmin低可導(dǎo)致療效降低，或者甚至導(dǎo)致藥物失效，引起患者疾病復(fù)發(fā)。23高于指定藥物峰濃度的C,可以例如是比指定Cm^高四倍的濃度。低于指定cmin的濃度可以例如是比指定Cmin的三分之一更低的濃度。在2005年10月26日藥物科學(xué)咨詢委員會(huì)會(huì)議上，F(xiàn)DA的工作人員給出了已知藥物的批準(zhǔn)后體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)表明，與含40%酒精的飲料一起攝取藥物可導(dǎo)致C,升高5倍，與含20%酒精的飲料一起攝取藥物可導(dǎo)致Cmax加倍。與含5%酒精的飲料一起攝取藥物導(dǎo)致的平均效應(yīng)較小，但至少一個(gè)對(duì)象的C,加倍。因此，可利用本文所述的緩釋制劑來提高具有潛在有害作用的藥物在高濃度下的安全性并減少產(chǎn)生欣快作用的藥物(例如阿片樣物質(zhì))的濫用。在藥物水平降低(例如低于治療有益水平)可能對(duì)患者健康造成不良影響的情況下，本文所述的制劑也可用于降低或防止對(duì)患者的傷害。本文所述的制劑可用于配制有效濃度較窄的藥物，有時(shí)稱為治療指數(shù)較窄的藥物。如果本文所述的制劑與含酒精飲料一起攝取，或者在飲用含酒精飲料之前或之后攝取，該制劑基本上保留其緩釋性質(zhì)，并且藥物將從所得親水凝膠基質(zhì)緩慢釋放。因?yàn)楸疚乃龅闹苿┰谝掖嫉拇嬖谙虏粫?huì)發(fā)生劑量?jī)A瀉，它們可用于與乙醇一起攝取時(shí)存在風(fēng)險(xiǎn)的藥物制劑，例如濫用可能的藥物和開具給酒精和/或藥物濫用者的藥物，或過量時(shí)將產(chǎn)生有害或致死副作用的藥物。這些藥物的例子包括阿片樣物質(zhì)。此外，與一般人群相比，患有驚恐性障礙(伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖)、雙相型障礙(躁狂抑郁癥)、與雙相型障礙有關(guān)的急性躁狂或混合型發(fā)作、癲癇癥、偏頭痛、伴多動(dòng)的注意缺陷障礙(ADHD)、抑郁和/或疼痛疾病的患者飲酒的可能性更高。這就導(dǎo)致患者渴望通過醉酒產(chǎn)生欣快感和/或消除或緩解疾病(例如疼痛)癥狀。由于藥物從本文所述制劑的緩慢釋放，口服吸入/攝取或與含酒精飲料一起口服攝取時(shí)患者(例如藥物成癮者)不會(huì)感覺濫用常規(guī)制劑(例如阿片類制劑)時(shí)立即產(chǎn)生的欣快感。因此，本文所述的藥物制劑不會(huì)被患者濫用或者濫用可能顯著降低(例如，與常規(guī)阿片類制劑相比)。例如，本文所述的緩釋制劑能夠抵抗制劑中藥物的提取，該提取過程包括將固體劑型研磨成粉末，倒入95%乙醇中，用水將所得溶液稀釋成飲料強(qiáng)度的乙醇，過濾通過咖啡濾紙或其他濾紙以去除未溶解物質(zhì)。烈性酒中的乙醇含量通常為40-45%。認(rèn)為該提取過程可能被藥物成癮者利用，希望從緩釋制劑提取藥物(例如阿片樣物質(zhì))后濫用，用從制劑提取的藥物進(jìn)行注射。此外，因?yàn)樵谘娱L(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)藥物從緩釋制劑緩慢釋放，許多緩釋制劑包含較高含量的藥物。與通常含有較少量藥物的速釋制劑相比，失效時(shí)含有大量藥物的緩釋制劑可能對(duì)患者更加有害。因此，本文所述的藥物制劑能夠提高在高于治療有益水平時(shí)有害和/或致死的藥物的安全性。4.4.緩釋遞送系統(tǒng)緩釋遞送系統(tǒng)包含至少一種親水化合物。在一些實(shí)施方式中，親水化合物是樹膠，例如雜多糖膠，形成接觸液體時(shí)以持續(xù)速率釋放藥物的凝膠基質(zhì)。藥物從凝膠基質(zhì)的釋放速率取決于藥物在凝膠基質(zhì)組件與胃腸道水相之間的分配系數(shù)。在本文所述的組合物，藥物與親水化合物的重量比通常約為1:0.5至U約1:25，或者約為1:0.5到約1:20。緩釋遞送系統(tǒng)中親水化合物的含量通常約為20-80重量％，約為20-60重量％，約為40-60重量％，或約50重量%。親水化合物可以是任何本領(lǐng)域已知的化合物。親水化合物的例子包括樹膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、蛋白衍生的化合物以及它們的混合物。示例性的樹膠包括雜多糖膠和同多糖膠，例如黃原膠、黃蓍膠、果膠、阿拉伯膠、刺梧桐樹膠、藻酸膠、瓊脂、瓜耳膠、羥丙基瓜耳膠、角叉菜膠、刺槐豆膠和膠凝糖膠。示例性的纖維素醚包括羥烷基纖維素和羧烷基纖維素，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素以及它們的混合物。示例性的丙烯酸樹脂包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物。在一些實(shí)施方式中，親水化合物是樹膠，例如雜多糖膠，例如黃原膠或其衍生物。黃原膠的衍生物包括例如，脫乙酰黃原膠、黃原膠的羧甲基酯和黃原膠的丙二醇酯。在另一個(gè)實(shí)施方式中，緩釋遞送系統(tǒng)還包含至少一種交聯(lián)劑。所述交聯(lián)劑可以是能使親水化合物在液體存在下交聯(lián)形成凝膠基質(zhì)的化合物。緩釋遞送系統(tǒng)中交聯(lián)劑的含量通常約為0.5-80重量％，約為2-54重量％，約為20-30重量%，或約25重量％。示例性的交聯(lián)劑包括同多糖。示例性同多糖包括半乳甘露聚糖膠，例如瓜耳膠、羥丙基瓜耳膠和刺槐豆膠。在一些實(shí)施方式中，交聯(lián)劑是刺槐豆膠、瓜耳膠或它們的衍生物。在其他實(shí)施方式中，交聯(lián)劑是藻酸衍生物或水膠體。當(dāng)緩釋遞送系統(tǒng)包含至少一種親水化合物和至少一種交聯(lián)劑時(shí)，親水化合物與交聯(lián)劑的比率通常約為1:9到約9:1，或約1:3到約3:1。在一些實(shí)施方式中，緩釋遞送系統(tǒng)還包含一種或多種陽(yáng)離子交聯(lián)化合物。在一些實(shí)施方式中，可使用陽(yáng)離子交聯(lián)化合物代替交聯(lián)劑或與交聯(lián)劑聯(lián)用。陽(yáng)離子交聯(lián)化合物的用量能使親水化合物在液體存在下交聯(lián)形成凝膠基質(zhì)。陽(yáng)離子交聯(lián)劑在緩釋遞送系統(tǒng)中的用量約為0.5-30重量％，或約5-20重量%。示例性的陽(yáng)離子交聯(lián)化合物包括單價(jià)金屬陽(yáng)離子、多價(jià)金屬陽(yáng)離子和無機(jī)鹽，包括堿金屬和/或堿土金屬硫酸鹽、氯化物、硼酸鹽、溴化物、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽以及它們的混合物。例如，陽(yáng)離子交聯(lián)混合物可以是以下一種或多種硫酸鈣、氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鎂、檸檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂、氟化鈉或它們的混合物。當(dāng)緩釋遞送系統(tǒng)包含至少一種親水化合物和至少一種陽(yáng)離子交聯(lián)化合物時(shí)，親水化合物與陽(yáng)離子交聯(lián)化合物的比率通常約為1:9到約9:1，或約1:3到約3:1。接觸液體形成凝膠基質(zhì)的兩種性質(zhì)的化合物(例如至少一種親水化合物和至少一種交聯(lián)劑，或至少一種親水化合物和至少一種陽(yáng)離子交聯(lián)化合物)能使化合物/交聯(lián)劑快速水合，形成具有高凝膠強(qiáng)度的凝膠基質(zhì)。實(shí)現(xiàn)緩釋凝膠基質(zhì)所需的這兩種性質(zhì)根據(jù)化合物的具體組合最大化(例如至少一種親水化合物和至少一種交聯(lián)劑，或至少一種親水化合物和至少一種陽(yáng)離子交聯(lián)化合物)。例如，親水化合物(例如黃原膠)具有快速水合的優(yōu)異的水分芯吸性質(zhì)。親水化合物與能使親水化合物的剛性螺旋有序結(jié)構(gòu)發(fā)生交聯(lián)的材料(例如交聯(lián)劑和/或陽(yáng)離子交聯(lián)化合物)聯(lián)用將產(chǎn)生協(xié)同作用以提高比預(yù)期粘度更高的凝膠基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，緩釋遞送系統(tǒng)還包含一種或多種本領(lǐng)域已知的藥用稀釋劑。示例性的藥用稀釋劑包括單糖、雙糖、多羥基醇以及它們的組合，例如淀粉、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纖維素、山梨糖醇、木糖醇、果糖以及它們的混合物。在其他實(shí)施方式中，藥用稀釋劑是水溶性的，例如乳糖、右旋糖、蔗糖或它們的混合物。藥用稀釋劑與親水化合物的比率通常約為1:8到約8:1，或約1:3到約3:1。緩釋遞送系統(tǒng)通常包含含量約為20-80重量％，例如約35重量％的一種或多種藥用稀釋劑。在其他實(shí)施方式中，緩釋遞送系統(tǒng)包含含量約為40-80重量％的一種或多種藥用稀釋劑。在一些實(shí)施方式中，緩釋遞送系統(tǒng)還包含一種或多種疏水聚合物。疏水聚合物的用量應(yīng)足以減緩親水化合物的水合而不會(huì)破壞它。例如，緩釋遞送系統(tǒng)中疏水聚合物的含量通常約為0.5-20重量％，約為2-10重量％，約為3-7重量%，或約5重量％。示例性的疏水聚合物包括垸基纖維素(例如，Q—6烷基纖維素、羧甲基纖維素)，其他疏水纖維素材料或化合物(例如，醋酸-鄰苯二甲酸纖維素酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯)，聚醋酸乙烯酯聚合物(例如，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯)，丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物，玉米醇溶蛋白，蠟，紫膠，氫化植物油以及它們的混合物。疏水聚合物例如可以是甲基纖維素、乙基纖維素或丙基纖維素。本文所述的組合物可進(jìn)一步與一種或多種潤(rùn)濕劑(例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氫化蓖麻油、源自蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸、源自氫化蓖麻油的聚乙氧基脂肪酸)，一種或多種潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)，一種或多種緩沖劑，一種或多種著色劑，和/或其他常規(guī)成分進(jìn)行混合。在一些實(shí)施方式中，包含藥物的穩(wěn)健的緩釋制劑是固體制劑，例如口服固體制劑，例如片劑、包含許多顆粒的膠囊、舌下片、粉末劑、顆粒劑、片劑或膠囊或顆粒。在一些實(shí)施方式中，口服固體制劑是片劑。片劑任選地包含腸衣或疏水包衣。4.5.包含羥嗎啡酮的穩(wěn)健的緩釋制劑在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的穩(wěn)健的緩釋制劑包含鎮(zhèn)痛有效量的羥嗎啡酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。27羥嗎啡酮的給予常常受到羥嗎啡酮口服速釋制劑生物利用度非常低的限制，需要每4小時(shí)進(jìn)行頻繁給藥。本文所述穩(wěn)健的緩釋制劑的生物利用度足夠高，使得穩(wěn)健的緩釋制劑可用于治療疼痛患者，每天僅需給藥一次或兩次。穩(wěn)健的羥嗎啡酮緩釋制劑的給藥量足以在例如約8-24小時(shí)，或約12-24小時(shí)的延長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)緩解疼痛。本文所述羥嗎啡酮緩釋口服固體劑型制劑可每天四次，每天三次，每天兩次或每天一次給藥。在某些實(shí)施方式中，包含羥嗎啡酮的穩(wěn)健的緩釋制劑口服攝取后，制劑與胃腸液相接觸，穩(wěn)健的緩釋制劑發(fā)生溶脹和膠凝而形成親水凝膠基質(zhì)，羥嗎啡酮從該親水凝膠基質(zhì)釋放。凝膠基質(zhì)的溶脹導(dǎo)致制劑堆密度降低，提供使凝膠基質(zhì)漂浮在胃內(nèi)容物上以實(shí)現(xiàn)羥嗎啡酮緩慢釋放所需的浮力。親水基質(zhì)的尺寸取決于原始制劑的尺寸，可顯著溶脹而在幽門入口附近形成阻塞。因?yàn)榱u嗎啡酮分散在整個(gè)制劑(因而分散在整個(gè)凝膠基質(zhì))中，由于親水凝膠基質(zhì)外部的分散或溶蝕，每單位時(shí)間體內(nèi)釋放恒定量的羥嗎啡酮。凝膠基質(zhì)保持漂浮在胃中，上述過程繼續(xù)發(fā)生直到羥嗎啡酮全部釋放。在某些實(shí)施方式中，制劑中某些組分，例如親水化合物(例如黃原膠)的化學(xué)性質(zhì)使得該組分被視作自緩沖劑，對(duì)羥嗎啡酮的溶解度以及沿胃腸道路徑的pH變化基本上不敏感。而且，認(rèn)為該組分的化學(xué)性質(zhì)類似于某些已知的粘膜粘附物質(zhì)，例如聚卡波非。粘膜粘附性質(zhì)是口服遞送系統(tǒng)所需要的。因此，穩(wěn)健的緩釋制劑可與胃腸道中的粘蛋白發(fā)生松散的相互作用，從而提供實(shí)現(xiàn)羥嗎啡酮恒定遞送速率的另一種模式。在一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)USP藥物釋放規(guī)程USP23(其內(nèi)容被納入本文作為參考)，本文所述穩(wěn)健的緩釋制劑的體外溶出速率為1小時(shí)后溶出約15-50重量％羥嗎啡酮，4小時(shí)后溶出約45-80重量％羥嗎啡酮，IO小時(shí)后溶出至少約80重量％羥嗎啡酮。本文所述穩(wěn)健的緩釋制劑的體外和體內(nèi)釋放特征可利用一種或多種不同的不溶于水的和/或水溶性化合物，利用不同的增塑劑，改變緩釋薄膜的厚度，包括在包衣中提供調(diào)節(jié)釋放的化合物，和/或提供通過包衣的通路來進(jìn)行調(diào)節(jié)。一些實(shí)施方式提供包含約1-200毫克鹽酸羥嗎啡酮，或約5-80毫克鹽酸羥嗎啡酮；和約80-200毫克緩釋遞送系統(tǒng)，或約120-200毫克緩釋遞送系統(tǒng)，或約160毫克緩釋遞送系統(tǒng)的穩(wěn)健的緩釋固體劑型制劑；其中，所述緩釋遞送系統(tǒng)包含約8.3-41.7%刺槐豆膠，或約25%刺槐豆膠；至少約30%顆粒的直徑小于約53微米的約8.3-41.7%黃原膠，或至少約30%顆粒的直徑小于約53微米的約25%黃原膠；約20-55%右旋糖，或約35%右旋糖；約5-20%硫酸鈣二水合物，或約10%硫酸鈣二水合物；和約2-10%乙基纖維素，或約5%乙基纖維素。其他實(shí)施方式提供包含約1-200毫克鹽酸羥嗎啡酮，或約5-80毫克鹽酸羥嗎啡酮；和約80-200毫克緩釋遞送系統(tǒng)，或約120-200毫克緩釋遞送系統(tǒng)，或約160毫克緩釋遞送系統(tǒng)的穩(wěn)健的緩釋固體劑型制劑；其中，所述緩釋遞送系統(tǒng)包含約8.3-41.7%刺槐豆膠，或約25%刺槐豆膠；至少約30%的黃原膠顆粒能夠通過#270網(wǎng)篩的約25-41.7%黃原膠，或者至少約30%的顆粒能夠通過#270網(wǎng)篩的約25%黃原膠；約20-55%右旋糖，或約35%右旋糖；約5-20°/。硫酸鈣二水合物，或約10%硫酸鈣二水合物；和約2-10%乙基纖維素，或約5%乙基纖維素。一些實(shí)施方式提供包含約1-200毫克鹽酸羥嗎啡酮，或約5-80毫克鹽酸羥嗎啡酮；和約200-420毫克緩釋遞送系統(tǒng)，或約300-420毫克緩釋遞送系統(tǒng)，或約360毫克緩釋遞送系統(tǒng)的穩(wěn)健的緩釋固體劑型制劑；其中，所述緩釋遞送系統(tǒng)包含約8.3-41.7%刺槐豆膠，或約25%刺槐豆膠；至少約30%顆粒的直徑小于約53微米的約8.3-41.7%黃原膠，或者至少約30%顆粒的直徑小于約53微米的約25%黃原膠；約20-55%右旋糖，或約35%右旋糖；約5-20%硫酸鈣二水合物，或約10%硫酸鈣二水合物；和約2-10%乙基纖維素，或約5%乙基纖維素。其他實(shí)施方式提供包含約1-200毫克鹽酸羥嗎啡酮，或約5-80毫克鹽酸羥嗎啡酮；和約200-420毫克緩釋遞送系統(tǒng)，或約300-420毫克緩釋遞送系統(tǒng)，或約360毫克緩釋遞送系統(tǒng)的穩(wěn)健的緩釋固體劑型制劑；其中，所述緩釋遞送系統(tǒng)包含約8.3-41.7%刺槐豆膠，或約25%刺槐豆膠；至少約30%的黃原膠顆粒能夠通過#270網(wǎng)篩的約8.3-41.7%黃原膠，或者至少約30%的顆粒能夠通過#270網(wǎng)篩的約25%黃原膠；約20-55%右旋糖，或約35%右旋糖；約5-20%硫酸鈣二水合物，或約10%硫酸鈣二水合物；和約2-10%乙基纖維素，或約5%乙基纖維素?？诜o予時(shí)，患者本文所述的穩(wěn)健的緩釋制劑具有以下體內(nèi)特征(a)給藥后約2-6小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)羥嗎啡酮的血漿峰濃度；(b)羥嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果的持續(xù)時(shí)間約為8-24小時(shí)；和(c)與口服給藥的羥嗎啡酮的水性溶液相比，羥嗎啡酮的相對(duì)生物利用度約為0.5-1.5。雖然本文所述的羥嗎啡酮組合物可以在本文所述的方法中以單一活性藥物化合物的形式給予，它們也可與已知對(duì)抗疼痛治療有效的一種或多種化合物聯(lián)用。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了藥盒，藥盒包括一個(gè)或多個(gè)容器，容器中裝有一種或多種本文所述的穩(wěn)健的緩釋羥嗎啡酮制劑。藥盒還可包括本領(lǐng)域中已知對(duì)抗疼痛治療有效的其他藥物化合物，以及使用說明。4.6.穩(wěn)健的緩釋制劑的制備本文所述的穩(wěn)健的緩釋制劑可通過濕造粒法進(jìn)行制備。本文所述的固體劑型可通過直接壓制或濕造粒法進(jìn)行制備。在一些實(shí)施方式中，緩釋制劑可通過濕造粒技術(shù)進(jìn)行制備。在濕造粒技術(shù)中，將各組分(例如親水化合物(如黃原膠)、交聯(lián)劑、藥用稀釋劑、陽(yáng)離子交聯(lián)化合物、疏水聚合物等)混合在一起，然后用一種或多種液體(例如水、丙二醇、甘油、酒精)潤(rùn)濕以制備潤(rùn)濕物料，然后再干燥。用常規(guī)設(shè)備將干燥的物料研磨成緩釋遞送系統(tǒng)的顆粒。然后，將緩釋遞送系統(tǒng)以所需用量與藥物，任選的一種或多種潤(rùn)濕劑，一種或多種潤(rùn)滑劑，一種或多種緩沖劑，一種或多種著色劑，或其他常規(guī)成分混合以制備顆?；M合物?？捎酶咚偌羟谢旌蠙C(jī)混合緩釋遞送系統(tǒng)和藥物。藥物可精細(xì)且均勻地分散在緩釋遞送系統(tǒng)中。將足以制備均勻批量片劑的一定量的顆?；M合物在常規(guī)制備規(guī)模的壓片機(jī)中以普通壓制力(即2,000-16,000psi.)進(jìn)行壓片。不應(yīng)將混合物壓制成后續(xù)接觸液體時(shí)難以水合的程度。制備緩釋遞送系統(tǒng)的示例性方法可參見美國(guó)專利4,994,276，5,128,143,5,135,757,5,455,046,5,512,297和5,554,387，其內(nèi)容被納入本文作為參考。意外地發(fā)現(xiàn)，用非水溶液(例如乙醇/乙基纖維素懸浮液)濕造粒法制備緩釋遞送系統(tǒng)時(shí)，親水化合物(例如黃原膠)的粒度影響制劑和固體劑型的穩(wěn)健性和完整性。具體說，小顆粒親水化合物(例如黃原膠)(例如，直徑小于53微米)的分?jǐn)?shù)影響用非水溶劑濕造粒方法制備的緩釋制劑和固體劑型的穩(wěn)健性和完整性。例如，如果用于制備制劑的黃原膠包含的小顆粒黃原膠低于某一分?jǐn)?shù)(例如約30%)，則緩釋制劑易于失效。當(dāng)用于制備制劑的小顆粒黃原膠的分?jǐn)?shù)達(dá)到或超過某一閾值，制劑穩(wěn)健而不易失效。例如，如果達(dá)到或超過約30%的黃原膠顆粒制劑小于53微米的分?jǐn)?shù)閾值，則制劑和固體劑型的穩(wěn)健性和完整性無變化(參見表4)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，也可采用黃原膠顆粒大小與閾值分?jǐn)?shù)的其他組合來制造本文所述穩(wěn)健的緩釋制劑。例如，當(dāng)閾值分?jǐn)?shù)小于約30%，例如約為5-25%，或約10-20%時(shí)，包含直徑小于45、38、32、25或20微米的黃原膠顆粒的制劑是穩(wěn)健的。當(dāng)閾值分?jǐn)?shù)大于約30%，例如約為30-100%，或約50-90%時(shí)，包含直徑小于63、75、90、106、125或150微米的黃原膠顆粒的制劑是穩(wěn)健的。用非水溶液造粒的緩釋制劑和固體劑型的穩(wěn)健性和完整性可通過控制親水化合物(例如黃原膠)的粒度分布來進(jìn)行控制。親水化合物的粒度分布的控制可通過以下方式實(shí)現(xiàn)，例如由網(wǎng)篩(例如#270網(wǎng)篩)篩選親水化合物(例如黃原膠)的粒度，使粒度小于某一標(biāo)準(zhǔn)(例如直徑53微米)的顆粒通過網(wǎng)篩。具有所需分?jǐn)?shù)的所需大小的批量、批次及其組合可用于與其他組分混合以制備穩(wěn)健的緩釋制劑?；蛘?，可制備具有所需粒度分布的親水化合物(例如黃原膠)，在這種情況下無需篩選或其他加工過程。而且，具有所需粒度分布的親水化合物(例如，平均粒度、最小粒度、最大粒度或其組合物)可通過外界獲得，例如從生產(chǎn)商或經(jīng)銷商購(gòu)買。用水或任何其他水性溶液濕造粒法制備緩釋遞送系統(tǒng)時(shí)，親水化合物(例如黃原膠)的粒度不會(huì)對(duì)緩釋制劑和固體劑型的穩(wěn)健性和完整性造成影響(參見表5)。壓片之前藥物制劑的平均粒度約為50-400微米，或約185-265微米。藥物制劑的平均密度約為0.3-0.8g/ml，或約0.5-0.7g/ml。通常由藥物制劑形成31的片劑的硬度約為6-8kg。在制備固體劑型的過程中利用濕造粒法而不是直接壓片法來執(zhí)行壓片步驟時(shí)，親水化合物(例如黃原膠)的粒度不會(huì)對(duì)固體劑型的穩(wěn)健性和溶出性質(zhì)造成影響。在一些實(shí)施方式中，內(nèi)芯上的緩釋包衣包含至少一種藥物。例如，可用緩釋薄膜包裹含藥內(nèi)芯，一旦接觸液體將以持續(xù)速率從內(nèi)芯釋放藥物。在一個(gè)實(shí)施方式中，緩釋包衣包含至少一種不溶于水的化合物。不溶于水的化合物可以是疏水聚合物。疏水聚合物可與緩釋遞送系統(tǒng)中采用的疏水聚合物相同或不同。示例性的疏水聚合物包括垸基纖維素(例如，CL6垸基纖維素、羧甲基纖維素)，其他疏水纖維素材料或化合物(例如，醋酸-鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)，聚醋酸乙烯酯聚合物(例如，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯)，丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物，玉米醇溶蛋白，蠟(單獨(dú)使用或與脂肪醇聯(lián)用)，紫膠，氫化植物油以及它們的混合物。疏水聚合物例如可以是甲基纖維素、乙基纖維素或丙基纖維素?？捎貌蝗苡谒幕衔锇€(wěn)健的緩釋制劑，重量增加約1-20重量％。緩釋包衣還可包含至少一種增塑劑，例如檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、丙二醇、聚乙二醇或它們的混合物。緩釋包衣還可包含至少一種水溶性化合物，例如聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素或它們的混合物。緩釋遞送系統(tǒng)可包含至少一種水溶性化合物，含量約為1-6重量％，例如約3重量％?？赏ㄟ^將不溶于水的化合物的水性分散體噴灑到藥芯上而將緩釋包衣施加到藥芯上。藥芯可以是通過混合的藥物粉末與至少一種粘合劑的干或濕造粒法制備的顆?；M合物，通過用藥物和至少一種粘合劑包裹惰性珠粒，或者通過將混合的藥物粉末與至少一種球體化試劑進(jìn)行球體化得到的顆?；M合物。示例性的粘合劑包括羥丙基甲基纖維素。示例性的球體化試劑包括微晶纖維素。內(nèi)芯可以是通過壓制顆?；蛲ㄟ^壓制含藥粉末制備的片劑。在其他實(shí)施方式中，可用本文所述的緩釋包衣包裹本文所述包含至少一種藥物和緩釋遞送系統(tǒng)的組合物。在其他實(shí)施方式中，可用本文所述的疏水聚合物包裹本文所述包含至少一種藥物和緩釋遞送系統(tǒng)的組合物。在另一些實(shí)施方32式中，可用腸衣，例如醋酸-鄰苯二甲酸纖維素酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、紫膠、琥珀酸羥丙基甲基纖維素酯、醋酸-偏苯三酸纖維素酯或它們的混合物包裹本文所述含有至少一種藥物和緩釋遞送系統(tǒng)的組合物。在其他實(shí)施方式中，可用本文所述的疏水聚合物包裹，用本文所述的腸衣進(jìn)一步包裹本文所述包含至少一種藥物和緩釋遞送系統(tǒng)的組合物。在任意本文所述的實(shí)施方式中，可任選地用親水包衣包裹本文所述包含藥物和緩釋遞送系統(tǒng)的組合物，該親水包衣可施加在緩釋膜上面或下面，在疏水包衣上面或下面，和/或在腸衣上面或下面。示例性的親水包衣包括羥丙基甲基纖維素。不受本發(fā)明任何理論的限制，口服攝取緩釋藥物制劑后，制劑與胃腸液接觸，緩釋制劑溶脹并膠凝而形成親水凝膠基質(zhì)，藥物從親水凝膠基質(zhì)釋放。凝膠基質(zhì)的溶脹導(dǎo)致制劑堆密度降低，提供使凝膠基質(zhì)漂浮在胃內(nèi)容物上以實(shí)現(xiàn)藥物緩慢釋放所需的浮力。親水基質(zhì)的尺寸取決于原始制劑的尺寸，可顯著溶脹而在幽門入口附近形成阻塞。因?yàn)樗幬锓稚⒃谡麄€(gè)制劑(因而分散在整個(gè)凝膠基質(zhì))中，由于親水凝膠基質(zhì)外部的分散或溶蝕，可在每單位時(shí)間體內(nèi)釋放恒定量的藥物。該現(xiàn)象被稱為零級(jí)釋放曲線或零級(jí)動(dòng)力學(xué)。凝膠基質(zhì)保持漂浮在胃中，上述過程繼續(xù)發(fā)生直到藥物全部釋放。不希望受本發(fā)明任何理論的束縛，制劑中某些組分，例如親水化合物(例如黃原膠)的化學(xué)性質(zhì)使得該組分被視作自緩沖劑，對(duì)藥物的溶解度以及沿胃腸道路徑的pH變化基本上不敏感。而且，認(rèn)為該組分的化學(xué)性質(zhì)類似于某些已知的粘膜粘附物質(zhì)，例如聚卡波非。粘膜粘附性質(zhì)是口服遞送系統(tǒng)所需要的。因此，緩釋制劑潛在地與胃腸道中的粘蛋白發(fā)生松散的相互作用，從而提供實(shí)現(xiàn)藥物恒定遞送速率的另一種模式。上述兩種現(xiàn)象(親水凝膠基質(zhì)和粘膜粘附限制)是本文所述穩(wěn)健的緩釋制劑與胃腸道中的粘蛋白和流體相互作用并提供恒定的藥物遞送速率的可能機(jī)制。4.7.穩(wěn)健的緩釋制劑的用途本文所述穩(wěn)健的緩釋制劑和固體劑型可用于配制制劑失效時(shí)對(duì)患者造成危險(xiǎn)的藥物。本文所述的制劑和包含制劑的固體劑型可用于提供制劑失效時(shí)對(duì)患者造成危險(xiǎn)的(例如處方、給予)藥物。這種藥物的例子包括例如阿片樣物質(zhì)，例如羥嗎啡酮。本文所述穩(wěn)健的緩釋制劑和固體劑型可用于治療疾病(例如疼痛)，通過對(duì)用藥物進(jìn)行治療的同時(shí)服用乙醇的患者處方和/或給予治療有效量的穩(wěn)健的緩釋藥物制劑(例如，阿片樣物質(zhì)如羥嗎啡酮)。治療有效量是足以消除或緩解病癥的量(即，與給予穩(wěn)健的緩釋制劑之前存在的癥狀相比減輕癥狀)。雖然本文所述的制劑和固體劑型可以在本文所述的方法中以單一活性藥物組合物的形式給予，它們也可與已知對(duì)抗疾病的治療有效的一種或多種化合物和/或組合物聯(lián)用。提供了藥盒，藥盒包括一種或多種本文所述的藥物制劑。藥盒例如可包含一個(gè)或多個(gè)容器，容器中裝有一種或多種本文所述的穩(wěn)健的緩釋制劑和/或固體劑型。藥盒還可包括本領(lǐng)域中已知對(duì)抗疾病的治療有效的其他藥物化合物，以及使用說明。5.實(shí)施例下面的實(shí)施例僅僅是為了闡述的目的，而不是為了限制所附權(quán)利要求書的范圍。一些實(shí)驗(yàn)用硫酸沙丁胺醇進(jìn)行，硫酸沙丁胺醇的劑量、溶解度和其他物理化學(xué)性質(zhì)類似于阿片樣物質(zhì)，例如羥嗎啡酮和羥考酮。實(shí)施例1用乙醇/乙基纖維素造粒液制備TIMERx-N⑧緩釋遞送系統(tǒng)根據(jù)美國(guó)專利4，994,276、5,128,143和5，554，387(這些專利的內(nèi)容被納入本文作為參考)中所鑒別方法的相關(guān)方法制備多批TIMERx-N⑧緩釋遞送系統(tǒng)。禾U用一系列網(wǎng)篩對(duì)多批黃原膠(澳大利亞普文的占布萊公司(Jungbunzlauer,Perhoven，Austria)或伊利諾斯州芝加哥的CPK公司CPKelco,Chicago,IL))進(jìn)行粒度測(cè)試。這些網(wǎng)篩包括#270網(wǎng)篩，其允許直徑小于53微米的粒子通過(細(xì)粒)。測(cè)定通過網(wǎng)篩的黃原膠顆粒的重量分?jǐn)?shù)(即黃原膠細(xì)粒的分?jǐn)?shù))。然后制備黃原膠細(xì)粒重量分?jǐn)?shù)已知的批料。將必需量的黃原膠、刺槐豆膠、硫酸鈣和右旋糖在高速混合機(jī)/造粒機(jī)中干摻混3分鐘以制備TIMERx-N。將乙基纖維素溶解在乙醇中制備疏水聚合物(乙基纖維素)漿液。將該漿液加入上述干摻混混合物中，然后在切碎機(jī)/葉輪運(yùn)行的同時(shí)對(duì)該材料進(jìn)行造粒4分鐘。在流化床干燥器中將造粒液干燥至LOD(干燥損失)小于9重量％(例如，通常LOD約為3-5%)。然后用1.0mm(0.040")篩子研磨顆粒。緩釋賦形劑成分如表1所示表lTIMERx-N⑧組合物組分%1.黃原膠252.剌槐豆膠253.硫酸鈣104.右旋糖355.乙基纖維素56.乙醇約20**加工過程中去除實(shí)施例2用水造粒液制備TIMERx-M50A⑧緩釋遞送系統(tǒng)根據(jù)美國(guó)專利5,399,358(該專利的內(nèi)容被納入本文作為參考)中所鑒別方法的相關(guān)方法制備多批TIMERx-M50A⑧緩釋遞送系統(tǒng)。根據(jù)實(shí)施例1制備細(xì)粒分?jǐn)?shù)已知的黃原膠批料。將必需量的黃原膠、刺槐豆膠、硫酸鈣和甘露醇在高速混合機(jī)/造粒機(jī)中干摻混3分鐘以制備TIMERx-M50A。在切碎機(jī)/葉輪運(yùn)行的同時(shí)，將水加入干摻混混合物中，將混合物再進(jìn)行造粒3分鐘。然后在流化床干燥器中將造粒液干燥至干燥損失(LOD)小于約6重量％。通常LOD約為3-5%。然后用0.065"篩子研磨顆粒。該緩釋遞送系統(tǒng)的成分如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>*加工過程中去除實(shí)施例3用可變量的黃原膠細(xì)粒制備緩釋制劑和固體劑型使硫酸沙丁胺醇、ProSolvSMCC⑧90(硅化微晶纖維素，紐約州帕特森的JRS制藥公司(JRSPharmaLP,Patterson,NewYork))和TIMERx-N⑧或TIMERx-M50A⑧分別篩分通過弁20目網(wǎng)篩以制備緩釋制劑。將硫酸沙丁胺醇、ProSolvSMCC卯和分別根據(jù)實(shí)施例1和2制備的TIMERx-N⑧或TIMERx-M50A⑧在帕特森-凱里(Patterson-Kelley)P/KBlendmasterV-混合機(jī)中混合11分鐘。將PruvTM(硬脂酰延胡索酸鈉，NF，紐約州帕特森的JRS制藥公司(JRSPharmaLP,Patterson,NewYork))加入該混合物中，將混合物混合5分鐘。在壓片機(jī)上用5/16"圓形標(biāo)準(zhǔn)凹面斜邊裝置將摻混的造粒液壓制成224.0毫克、硬度約為llKp的片劑。所得片劑的組成如表3所示。表3片劑組成組分%毫克/片硫酸沙丁胺醇17.9楊TIMERx-N⑧或TIMERx-M50A⑧71.4160.0ProsolvSMCC卯8.920.0Pruv1.84.0實(shí)施例4用可變量的黃原膠細(xì)粒制備的固體劑型的溶出分布圖測(cè)定根據(jù)實(shí)施例3所述制備TIMERx-N⑧和TIMERx-M50A⑧緩釋遞送系統(tǒng)的硫酸沙丁胺醇片劑。采用USP裝置2溶出測(cè)試，在900毫升50mM的磷酸鉀緩沖液(pH4.5)中評(píng)價(jià)片劑的溶出分布圖。溶液在50r.p.m.下進(jìn)行攪拌。在預(yù)定的時(shí)間間隔取樣，取樣體積約為1.5毫升，一直持續(xù)約14小時(shí)。采用WatersSymmetryC18柱(4.6x250mm)(或等價(jià)形式)及該柱之前的PhenomenexSecurityGuardC18(4x3.0mm)保護(hù)柱，通過RP-HPLC監(jiān)測(cè)所有片劑的藥物釋放。測(cè)定波長(zhǎng)設(shè)定為226nm。流動(dòng)相由體積比為85:10:5的乙腈:甲醇緩沖液構(gòu)成。緩沖液由在1升水中的1毫升三乙胺和1毫升三氟乙酸構(gòu)成。柱溫為30°C，流速設(shè)定為1.5毫升/分鐘。為了測(cè)定在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)藥物釋放百分比，將各個(gè)時(shí)間段獲取樣品的濃度與標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度進(jìn)行比較。標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備包括:將45毫克流速沙丁胺醇溶解在100毫升50mM的磷酸鉀緩沖液(pH4.5)中，然后取5毫升溶液并用更多50mM的磷酸鉀緩沖液(pH4.5)稀釋至50毫升。表4顯示了用包含不同粒度分布的黃原膠的乙醇/乙基纖維素造粒的TIMERx-N制備的片劑的溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>在乙醇/乙基纖維素中造粒的TIMERx-N⑧的包含13.7%禾卩27.9%黃原膠細(xì)粒的片劑幾乎立即釋放接近全部藥物質(zhì)量。這是不希望的劑量?jī)A瀉的一個(gè)例子。含31.6%及以上黃原膠細(xì)粒的片劑以預(yù)期的緩釋方式溶出。表4的數(shù)據(jù)表明，含有約31.6%和約88.8%黃原膠細(xì)粒的制劑的溶出分布圖無顯著性差異。表5顯示了用包含不同粒度分布的黃原膠的水造粒的TIMERx-M50A⑧制備的片劑的溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果。表5緩釋遞送系統(tǒng)硫酸沙丁胺醇釋放百分比TIMERx-M50A⑧(水-造粒)黃原膠粒度<#80網(wǎng)篩<#200網(wǎng)篩時(shí)間(<180微米)(<75微米)0.5小時(shí)17.519.81小時(shí)29.529.92小時(shí)47.645.43小時(shí)62.658.14小時(shí)74.268.66小時(shí)88.483.08小時(shí)96.891.610小時(shí)101.096.512小時(shí)103.499.014小時(shí)104.899.9包含黃原膠的水-造粒TIMERx-M50A⑧制劑的直接壓制片對(duì)黃原膠粒度不敏感。表5的數(shù)據(jù)表明，在制劑的制備過程中用水對(duì)黃原膠進(jìn)行造粒時(shí)，用粒度小于180微米和粒度小于75微米的黃原膠制備的片劑的溶出分布圖之間無顯著性差異。表6顯示了直接壓制法制備的片劑和用不同分?jǐn)?shù)的#270(細(xì)粒)目黃原膠顆粒的乙醇/乙基纖維素-造粒的緩釋制劑的溶出分布圖。表6緩釋硫酸沙丁胺醇釋放百分比遞送系統(tǒng)TIMERx-N⑧(乙醇/乙基纖維素-造粒)黃原膠27.9%27.9%34.8%42.0%細(xì)粒分?jǐn)?shù)(直接壓制法(濕造粒法(直接壓制法(直接壓制法制備的片劑)制備的片劑)制備的片劑)制備的片劑)時(shí)間0.5小時(shí)80.117.317.217.91小時(shí)92.825.628.729.02小時(shí)39.245.246.33小時(shí)50.757.859.74小時(shí)59.668.070.56小時(shí)72.582.683.98小時(shí)81.291.792.110小時(shí)88.197.297.212小時(shí)91.9100.599.214小時(shí)102.799.7在壓片步驟中用直接壓制法或濕造粒法制備的包含TIMERx-N⑧的片劑的38溶出分布圖的比較表明，通過直接壓制法制備片劑時(shí)片劑的穩(wěn)健性似乎對(duì)黃原膠的粒度敏感，而通過濕造粒法制備的片劑對(duì)粒度不敏感。用濕造粒法制備片劑時(shí)，用含27.9%細(xì)粒的乙醇/乙基纖維素造粒的TIMERx-N⑧制備的片劑具有所需的溶出分布圖，而用直接壓制法制備的片劑沒有這種結(jié)果。當(dāng)黃原膠細(xì)粒分?jǐn)?shù)超過約30%時(shí)，乙醇/乙基纖維素-造粒的制劑的直接壓制產(chǎn)生具有所需溶出分布圖的片劑。實(shí)施例5用可變量的黃原膠細(xì)粒制備的固體劑型的耐乙醇性根據(jù)實(shí)施例3所述制備硫酸沙丁胺醇的TIMERx-N⑧制劑的片劑。根據(jù)實(shí)施例4所述測(cè)定每種制劑的溶出分布圖。采用40%乙醇和60%0.1MHC1的介質(zhì)作為乙醇存在下的溶出模型。選擇0.1MHC1模擬上消化道/胃部的生物環(huán)境，緩釋制劑在這些部位開始釋放藥物。根據(jù)上文所述采用USPII型溶出裝置進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。表7顯示了用包含不同粒度分布的黃原膠的醇/乙基纖維素造粒的TIMERx-N⑧制備的片劑的溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>在乙醇/乙基纖維素中造粒的TIMERx-N⑧的包含28%黃原膠細(xì)粒的片劑幾乎立即釋放接近全部藥物質(zhì)量。這是不希望的劑量?jī)A瀉的一個(gè)例子。含35%及以上黃原膠細(xì)粒的片劑以預(yù)期的緩釋方式溶出。表7中的數(shù)據(jù)表明，含有約35-86%黃原膠細(xì)粒的制劑的溶出分布圖之間無顯著性差異，雖然含86%黃原膠細(xì)粒的制劑在40%乙醇中的溶出比在標(biāo)準(zhǔn)緩沖液中稍慢。因此，含30%及以上黃原膠細(xì)粒的制劑具有穩(wěn)健的溶出性質(zhì)，不論是否存在飲料強(qiáng)度的乙醇都能以持續(xù)釋放的方式溶出。實(shí)施例6穩(wěn)健的緩釋羥嗎啡酮制劑和固體劑型的制備將黃原膠、刺槐豆膠、硫酸鈣二水合物和右旋糖在高速混合機(jī)/造粒機(jī)中干摻混幾分鐘以制備控釋遞送系統(tǒng)。將乙基纖維素與乙醇混合以制備漿液。在切碎機(jī)/葉輪運(yùn)行的同時(shí)，將上述漿液加入干摻混混合物中，并進(jìn)行造粒幾分鐘。然后將造粒液干燥至LOD(干燥損失)小于約10重量％。然后用篩子研磨顆粒。用于制備緩釋遞送系統(tǒng)的各成分的相對(duì)用量如表8A所示。表8A<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>利用表8A所示的控釋遞送系統(tǒng)制備含40毫克鹽酸羥嗎啡酮的片劑。每個(gè)片劑中各成分的含量如表8B所示。表8B<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實(shí)施例7粉末化緩釋羥嗎啡酮片劑的耐提取性測(cè)試含40毫克羥嗎啡酮的TIMERx-N⑧緩釋制劑的片劑經(jīng)靜脈內(nèi)途徑給藥的濫用可能。試圖濫用制劑的藥物成癮者等患者可能嘗試從片劑提取阿片樣物質(zhì)并注射所得溶液。根據(jù)實(shí)施例的方法制備含40毫克羥嗎啡酮的TIMERx-N⑧緩釋制劑的片劑并將其研磨成粉末。在水提取試驗(yàn)中，將所得粉末分散在30毫升水中并攪拌5秒。在95%乙醇/水提取試驗(yàn)中，將所得粉末分散到15毫升95%乙醇中，攪拌5秒中，然后用另外的15毫升水進(jìn)行稀釋。在95%乙醇提取試驗(yàn)中，將所得粉末分散到30毫升95的乙醇中并攪拌5秒。在各種試驗(yàn)中，使所得溶液靜置15分鐘，然后用濾紙過濾。采用HPLC，在40。C、利用ZorbaxXDB-C18柱和UV檢測(cè)器，在230nm測(cè)定從濾液回收的羥嗎啡酮。各個(gè)試驗(yàn)中羥嗎啡酮的回收率如表9所示。表9片劑在以下溶液HP提取后回收的劑量百分率水95%乙醇/水95%乙醇13.314.887.323.813,385.333.311,382.5平均3.513.085.0用至少30%顆粒能夠通過#270網(wǎng)篩的黃原膠制備的TIMERx-N⑧配制含40毫克羥嗎啡酮的緩釋片，將該緩釋片研磨成粉末并用水提取，15分鐘后約3_4%羥嗎啡酮釋放到水中。為模擬濫用，將片劑滴加到95%乙醇中，然后稀釋至可攝取濃度，粉末化的片劑首先懸浮在95%乙醇中保持5秒，然后用水稀釋以提供47.5%的乙醇溶液。在該試驗(yàn)中，15分鐘后約11-15%羥嗎啡酮釋放到水/乙醇溶液中。因此，用至少30%顆粒能夠通過#270網(wǎng)篩的黃原膠配制的40毫克粉末化的緩釋羥嗎啡酮片劑在一種以上潛在的濫用情況下耐提取。實(shí)施例8飲料強(qiáng)度乙醇的存在下緩釋羥嗎啡酮片的溶出分布圖41根據(jù)實(shí)施例6所述制備40毫克羥嗎啡酮緩釋片。分別將12個(gè)片劑放入500毫升0.1NHC1和乙醇濃度為4%、20%和40%的乙醇/0.1NHC1溶液中，進(jìn)行溶出試驗(yàn)。如上所述，通過HPLC測(cè)定羥嗎啡酮的釋放。片劑在整個(gè)溶出試驗(yàn)過程中在所有介質(zhì)中保持完整。釋放的羥嗎啡酮的平均濃度如表10A所示。用標(biāo)準(zhǔn)方法計(jì)算乙醇溶出介質(zhì)與O.INHC1介質(zhì)的相似系數(shù)(f2)，結(jié)果表明，藥物釋放速率與溶出介質(zhì)中的乙醇含量逆相關(guān)。溶出介質(zhì)中乙醇含量的增加適度地降低藥物釋放速率。溶出試驗(yàn)結(jié)果如表IOA所示。表10A介質(zhì)釋放的羥嗎啡酮的平均百分比(n-12)0小時(shí)0.5小時(shí)1小時(shí)2小時(shí)4小時(shí)8小時(shí)12小時(shí)0.1NHC102233497097102RSD%*03.22.71.81.00.60.6范圍021-2332-3548-5069-7196-97101-1024%乙醇02233496996102RSD%*03.33.02.52.01.61.8范圍021-2331-3446-5066-7093-9999-10620%01828426189畫乙醇02.12.42.52.92.01.9RSDo/o*017-1827-2940-4559-6686-9397-10340%0152437547894乙醇06,02.21.81.92.33.2RSD%*014-1823-2535-3852-5674-81卯-101*RSD=相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差最高40%乙醇的存在不會(huì)顯著性影響40毫克羥嗎啡酮緩釋片的溶出分布圖。與無乙醇存在下的溶出分布圖相比，4%乙醇的存在對(duì)40毫克羥嗎啡酮緩釋片的溶出分布圖具有顯著性影響。羥嗎啡酮的釋放與溶出介質(zhì)中的乙醇含量逆相關(guān)。溶出介質(zhì)中20%和40%乙醇的存在使得羥嗎啡酮的釋放減緩，但仍以受控方式釋放。乙醇濃度在0%到40%之間未觀察到劑量?jī)A瀉。因此，本文所述緩釋制劑配制的片劑在最高至少40%乙醇的存在下能夠以受控的方式釋放羥嗎啡酮。42表10B40毫克羥嗎啡酮緩釋片在0.1NHC1和乙醇溶液中的溶出分布圖的相似系數(shù)(f2)介質(zhì)4%乙醇20%乙醇40%乙醇相對(duì)于0.1NHC1976045對(duì)于4%、20%和40%的乙醇溶液而言，含乙醇介質(zhì)相對(duì)于O.lNHC1介質(zhì)(乙醇含量為0%)的相似系數(shù)分別為97、60和45。因此，羥嗎啡酮片耐飲料強(qiáng)度濃度的乙醇，最高至少40%乙醇的存在下不會(huì)發(fā)生劑量?jī)A瀉。實(shí)施例9乙醇對(duì)羥嗎啡酮緩釋片中羥嗎啡酮的生物利用度的影響本試驗(yàn)采用健康志愿者來評(píng)價(jià)與240毫升40%、20%、4%和0%(水)乙醇并行給予時(shí)40毫克羥嗎啡酮緩釋片的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是在28位志愿者中進(jìn)行隨機(jī)、開放標(biāo)簽的單劑量四階段交叉試驗(yàn)。為阻斷羥嗎啡酮的阿片類作用，在每次羥嗎啡酮給藥之前約12和2小時(shí)及給藥后12小時(shí)，給予鹽酸納曲酮(50毫克)。給藥前志愿者禁食過夜至少8小時(shí)。除了在給藥前1小時(shí)到給藥后1小時(shí)之外，自由進(jìn)水。給藥后4小時(shí)和IO小時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)化飲食。在四個(gè)不同的時(shí)期，用240毫升A)40。/。乙醇，B)20。/。乙醇，C)4。/o乙醇，或D)0。/o乙醇給予40毫克羥嗎啡酮緩釋片。給藥后0-48小時(shí)獲取一系列血樣。分析血漿樣品中的羥嗎啡酮。用數(shù)據(jù)分析的無房室法確定羥嗎啡酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。用最小二乘平均(LS平均)計(jì)算自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化的Cmax，AUCo.t和AUC0.inf的點(diǎn)估計(jì)和90。/。置信區(qū)間(CI)。將給藥間隔期間(0-12小時(shí))對(duì)象發(fā)生嘔吐的任何處理結(jié)果排除在初級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)分析之外。試驗(yàn)招募30位志愿者。25位志愿者完成試驗(yàn)，即這些志愿者完成所有四種處理。將給藥間隔(0-12小時(shí))內(nèi)發(fā)生嘔吐的對(duì)象的處理結(jié)果排除在藥代動(dòng)力學(xué)分析之外。處理A(40y。乙醇)0-12小時(shí)之間有10位志愿者發(fā)生嘔吐，處理B(20。/o乙醇)0-12小時(shí)之間有5位發(fā)生嘔吐。處理C(4。/。乙醇)或D(0。/o乙醇)無對(duì)象發(fā)生嘔吐。剔除對(duì)象發(fā)生嘔吐的處理所得數(shù)據(jù)，每種處理的平均血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)在表ll中示出。表11羥嗎啡酮平均血漿濃度沐纟除發(fā)生嘔吐的對(duì)象)[pg/ml]時(shí)間(小時(shí))0%乙醇(N=25)4%乙醇(N-25)20%乙醇(N=20)40%乙醇(N=15)O小時(shí)0扁4.2001.1150扁0.25小時(shí)316.248269.400255.910686.8800.5小時(shí)1218.9881067.0481307.6111968.4070.75小時(shí)1572.3601469.9922067.1582520.5931小時(shí)1716.4801556.3722135.5002630.8671.5小時(shí)1726.7201785.5602352.5002746.2002小時(shí)1930.8401944.9202442.0002466細(xì)3小時(shí)1694細(xì)1854.0402179.7502556.6674小時(shí)1450.8001754.8801838.4002416.0005小時(shí)1800.6002002.4001768.7002402.5336小時(shí)1681.0801877.4401591.3501944.9338小時(shí)1262.8801517.4801359.550麗.20010小時(shí)1002.8001187.0001162.000889.20012小時(shí)1429.3161489.2801420.0501223.66716小時(shí)876.800872.760958.400854.06724小時(shí)443.872451.920403.305407,93336小時(shí)254,988238.020241.980261.64748小時(shí)95.18099.97685.675116.207藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在表12中示出。表12藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(SD)羥嗎啡酮處理結(jié)果(剔除發(fā)生嘔吐的對(duì)象)40%乙醇20%乙醇4%乙醇0%乙醇3917308925642373(1672)(1150)(1037)(870)1.501.503.02.0(0.75-6.0)(0.75-8.0)(1.0-12.0)(0.5-12.0)36385353893514633350(12441)(11495)(12534)(11864)39973a3688937551b36034b(13595)(12356)(13452)(11388)11.3a9.910.4b10.7b(3.5)(3.2)(4.1)(4.7)15202525C醒，pg/mlTmax，hAUC。-t，pg'h/mLAUC0-inf，pg'h/mLNTmax的中位值和范圍an=13bn=2444對(duì)象完成試驗(yàn)而不會(huì)在0-12小時(shí)之間發(fā)生嘔吐的處理結(jié)果的幾何平均比率(GMR)和90%CI在表13中示出。表13羥嗎啡酮處理藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)40%乙醇/0%乙醇20%乙醇/0°/。乙醇4%乙醇/0%乙醇比率90%CI比率90%CI比率90%CI1.7031.476,1.9661.3091.151,1.4881.0730.952,1.209AUC。-t1.1291.03,1.241.0400,95,1.131.0550.97,1.14AUC0_inf1.1271.03,1.241.0100.93,1.091.0220.95,1.10表11的平均血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)表明，在最初的4-6小時(shí)內(nèi)40%和20%乙醇處理比0%乙醇處理產(chǎn)生的血漿濃度更高。4%乙醇處理的平均血漿濃度類似于0%乙醇處理時(shí)的濃度。給藥后16-48小時(shí)所有數(shù)據(jù)相當(dāng)。4%和0%乙醇處理在5小時(shí)處觀察到次級(jí)峰，所有四種處理在12小時(shí)處均觀察到次級(jí)峰。雖然在0.5-6小時(shí)內(nèi)40%乙醇處理的平均血漿濃度比0%、4%或20%乙醇處理更高，但其濃度隨后下降并在8-12小時(shí)處低于其他三種處理結(jié)果。Q^似乎是與乙醇處理直接相關(guān)的唯一一種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(表12)。由表13所示的比率可知，與0%乙醇處理相比，40%乙醇、20%乙醇和4%乙醇處理導(dǎo)致Cmax分別升高70%、31%和7%。與0%乙醇相比，乙醇處理導(dǎo)致AUCo.t和AUC0-inf的變化在1%到13%之間(表13)。除C,之夕卜，各組處理間未觀察到藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯著性差異。表14和15示出了所有對(duì)象的分析結(jié)果(不論他們是否嘔吐)。每種處理的平均血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)(包括發(fā)生嘔吐的對(duì)象)在表14中示出。45<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表15藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)羥嗎啡酮處理結(jié)果(包括發(fā)生嘔吐的對(duì)象，N==25)(SD)40%乙醇20%乙醇4%乙醇0%乙醇C匪，pg/ml4124(2251)2815(1227)2564(1037)2373(870)Tmax，h1.50(0.75-6.0)2.0(0.75-8.0)3.0(1.0-12.0)2.0(0.5-12.0)AUC0.t，pg.h/mL33677(13772)31815(13456)35146(12533)33350(11864)AUC。管inf,pg.h/mL37128a(14803)34677b(13432)37551b(13452)36034b(11388)Wh11.7a(4.5)9.9b(3.1)10.4b(4.1)10.7b(4.7)N25252525an=22bn=23由表16所示的GMR數(shù)據(jù)可知，與0%乙醇處理相比，40%乙醇、20%乙醇和4。/。乙醇處理導(dǎo)致Cmax分別升高62。/。、15%和8%。與0%乙醇相比，乙醇處理導(dǎo)致AUCo.t和AUCo.M的變化在-10X到7X之間(表16)。包括發(fā)生嘔吐的對(duì)象時(shí)，40%和20%乙醇處理對(duì)象的Cmax、AUCo.t和AUC。-inf增加。表16羥嗎啡酮處理結(jié)果(包括發(fā)生嘔吐的對(duì)象，N=25)參數(shù)40%乙醇/0%乙醇20%乙醇/0%乙醇4%乙醇/0%乙醇比率90%CI比率90%CI比率鄉(xiāng)CI1.6231.365,1.9311.1450.963,1.3621.0770.905,1.281AUC0-t0.9610.79,1.180.8970,73,1.101.0700.87,1.310.9530.78,1.160.9200.75,1.121.0340.85,1.26實(shí)施例10食物對(duì)40毫克羥嗎啡酮緩釋片和4x10毫克羥嗎啡酮速釋片的生物利用度的影響在健康志愿者中進(jìn)行試驗(yàn)，評(píng)價(jià)食物對(duì)40毫克羥嗎啡酮緩釋片和羥嗎啡酮速釋片(4x10毫克)的生物利用度的影響。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是在28位志愿者中進(jìn)行隨機(jī)、開放標(biāo)簽的單劑量四階段交叉試驗(yàn)。在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下評(píng)價(jià)40毫克47羥嗎啡酮緩釋片和4xl0毫克羥嗎啡酮速釋片。為阻斷羥嗎啡酮的阿片類作用，在每次羥嗎啡酮給藥之前約12小時(shí)，給予鹽酸納曲酮(50毫克)。給藥前志愿者禁食過夜至少8小時(shí)。向進(jìn)食處理對(duì)象提供高脂早餐并在吃完早餐后10分鐘給藥。每劑量用240毫升水給予。不允許對(duì)象攝取任何其他食品直至給藥后4小時(shí)。給藥后0-72小時(shí)獲取一系列血樣。分析血漿樣品中的羥嗎啡酮。用無房室法確定羥嗎啡酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。用LS平均計(jì)算自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化的Craax、AUCo.t和AUCq-m的點(diǎn)估計(jì)和90。/。置信區(qū)間(CI)。25位對(duì)象完成試驗(yàn)。禁食和進(jìn)食處理?xiàng)l件下緩釋片的平均血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)在表17中示出。表17<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>如表17所示，最初的8小時(shí)過程中進(jìn)食處理比禁食處理產(chǎn)生更高的羥嗎啡酮血漿濃度。給藥后10-18小時(shí)內(nèi)兩種處理方式的平均血漿濃度類似。禁食處理在5小時(shí)處觀察到次級(jí)峰，兩種處理在12小時(shí)處均觀察到次級(jí)峰。禁食和進(jìn)食處理?xiàng)l件下速釋片的平均羥嗎啡酮血槳濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)在表18中示出。最初的10小時(shí)過程中進(jìn)食處理比禁食處理產(chǎn)生更高的羥嗎啡酮血漿濃度。給藥后12-18小時(shí)內(nèi)兩種處理方式的平均血漿濃度類似。禁食和進(jìn)食處理組在12小時(shí)處均可見次級(jí)峰。禁食和進(jìn)食處理?xiàng)l件下羥嗎啡酮速釋片(4x10毫克)的平均羥嗎啡酮血漿濃度-時(shí)間分布圖在表18中示出。表184x10毫克羥嗎啡酮速釋片的平均羥嗎啡酮血漿濃度[ng/ml]時(shí)間(小時(shí))禁食進(jìn)食o小時(shí)0.000.000.25小時(shí)3.341.790.5小時(shí)7.286.590.75小時(shí)6.609.491小時(shí)6.039.911.5小時(shí)4.678.762小時(shí)3.687.293小時(shí)2.344.934小時(shí)1.653,115小時(shí)1.482.196小時(shí)1.281.718小時(shí)0.921.2810小時(shí)0.781.0912小時(shí)1.041.2424小時(shí)0.400.4436小時(shí)0.160.1848小時(shí)0.040.0560小時(shí)0.010.0172小時(shí)0.000.00最初的10小時(shí)過程中進(jìn)食處理的4xl0毫克羥嗎啡酮速釋片比禁食處理產(chǎn)生更高的羥嗎啡酮血漿濃度。給藥后12-48小時(shí)內(nèi)兩種處理方式的平均血漿濃度類似。禁食處理和進(jìn)食處理組在12小時(shí)處均可見次級(jí)峰。對(duì)于緩釋片和速釋片來說，食物的存在均導(dǎo)致C^x升高，速釋片中食物的存在導(dǎo)致AUC升高(表19)。由GMR數(shù)據(jù)(表20)可見，與禁食狀態(tài)下給藥相比，食物導(dǎo)致緩釋片和速釋片的<:,分別升高51%和38%。對(duì)于速釋片來說，食物導(dǎo)致AUCo.t和AUCQ.inf分別升高43%和38%。對(duì)于與食物一起給予的緩釋片來說，AUCo.t和AUCo.inf增加不到10%,90%CI為80-125%。49<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>由GMR數(shù)據(jù)(表20)可見，與禁食狀態(tài)下給藥相比，食物導(dǎo)致緩釋片和速釋片的C,分別升高51%和38%。對(duì)于速釋片來說，食物導(dǎo)致AUC(H和AUC0-inf分別升高43%和38%。對(duì)于緩釋片來說，與食物一起給予導(dǎo)致AUCo-t和AUC0_inf的增加較小，90XCI為80-125%。體外研究(實(shí)施例8)表明，40%乙醇不會(huì)增加40毫克羥嗎啡酮緩釋片的溶出速率。數(shù)據(jù)表明，在飲料強(qiáng)度的乙醇濃度不會(huì)損害藥物釋放機(jī)制，不會(huì)發(fā)生接觸濃度最高達(dá)40%的乙醇時(shí)羥嗎啡酮在體內(nèi)的過早釋放。然而，人體乙醇試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，同時(shí)給予240毫升40%乙醇直到較低濃度20%乙醇能導(dǎo)致40毫克羥嗎啡酮緩釋片的羥嗎啡酮Q^x升高，而對(duì)AUC沒有顯著影響(表12和13)。體外和體內(nèi)結(jié)果表明，飲料強(qiáng)度的乙醇不會(huì)直接影響制劑的完整性，但可能產(chǎn)生其他作用，導(dǎo)致羥嗎啡酮吸收速率的明顯增加。有趣的是，高脂飲食后給予40毫克羥嗎啡酮緩釋片時(shí)，也觀察到羥嗎啡酮吸收速率的增加(表19和20)。在高脂飲食后或與乙醇一起給予用TIMERx-N⑧配制的羥嗎啡酮片時(shí)，增加的幅度和血漿濃度-時(shí)間曲線類似。該觀察結(jié)果表明，導(dǎo)致C^提高的食物與乙醇之間可能存在共同的機(jī)制。高脂飲食后，羥嗎啡酮速釋片后口服溶液劑給藥后測(cè)定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也受到影響(表19和20)。除了C,增加之外，速釋片的AUC也增加，這與緩釋片的結(jié)果不同，攝取乙醇或食物后緩釋片的AUC沒有顯著改變。這些差異提示，乙醇的存在不會(huì)導(dǎo)致緩釋片以加速速率釋放羥嗎啡酮，只是溶解在胃腸道中的羥嗎啡酮的水平受到食物或乙醇的影響。體外結(jié)果表明，羥嗎啡酮緩釋制劑與乙醇之間不存在相互作用。生物利用度研究的結(jié)果表明，與240毫克40%乙醇(表示乙醇攝取過量)一起服用40毫克羥嗎啡酮緩釋片時(shí)存在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，所得血藥濃度峰值的增加與標(biāo)準(zhǔn)高脂飲食后給予羥嗎啡酮緩釋片時(shí)觀察到的結(jié)果類似。這種現(xiàn)象可能的機(jī)制目前尚未清楚?；隗w外評(píng)價(jià)以及較早的體內(nèi)數(shù)據(jù)的結(jié)果，相信觀察到的Cmax的增加不是緩釋遞送系統(tǒng)的崩解導(dǎo)致羥嗎啡酮較早釋放引起的(即劑量?jī)A瀉)，而是與制劑無關(guān)的吸收速率的顯著增加的結(jié)果。預(yù)計(jì)用其他藥物將獲得類似的結(jié)果，因?yàn)榫忈屜到y(tǒng)的性質(zhì)對(duì)制劑溶出性質(zhì)的影響比制劑中藥物的性質(zhì)對(duì)溶出性質(zhì)的影響明顯更高?？紤]將乙醇溶出試驗(yàn)作為新型緩釋產(chǎn)品開放過程中的標(biāo)準(zhǔn)方法。本文引用的專利、專利申請(qǐng)和出版物的內(nèi)容被納入本文作為參考。由上述內(nèi)容，除了本文所述內(nèi)容之外的本發(fā)明的各種改進(jìn)形式也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的。這些改進(jìn)形式也落在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。5權(quán)利要求1.一種緩釋羥嗎啡酮制劑，其包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，其中，與約200-300毫升約4-40％的乙醇同時(shí)單劑量口服給予患者后，給藥后約12小時(shí)制劑提供羥嗎啡酮血藥濃度次級(jí)峰，并且給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)痛覺缺失。2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約20-60毫克羥嗎啡酮。3.如權(quán)利要求2所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約40毫克羥嗎啡酮。4.一種固體劑型，其包含如權(quán)利要求l、2或3中任一項(xiàng)所述的制劑。5.如權(quán)利要求4所述的固體劑型，其特征在于，所述固體劑型選自粉末劑、顆粒劑、片劑和膠囊。6.如權(quán)利要求5所述的固體劑型，其特征在于，所述固體劑型是片劑。7.—種緩釋羥嗎啡酮制劑，所述制劑包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，其中，給患者單劑量口服給藥后，與約200-300毫升最高達(dá)約40%乙醇一起攝取時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度不到無乙醇攝取時(shí)的約5倍，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)痛覺缺失。8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于，與約200-300毫升最高達(dá)約40%的乙醇一起攝取時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度不到無乙醇攝取時(shí)的約2.5倍。9.如權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約20-60毫克羥嗎啡酮。10.如權(quán)利要求9所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約40毫克羥嗎啡酮。11.一種緩釋羥嗎啡酮制劑，其包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，其中，給患者單劑量口服給藥后，制劑與約200-300毫升約40%的乙醇一起攝取時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度與無乙醇高脂飲食后攝取制劑時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度的比率約為0.5-2，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)痛覺缺失。12.如權(quán)利要求11所述的制劑，其特征在于，與約200-300毫升約40%的乙醇一起攝取時(shí)嗎啡酮的最大血藥濃度與無乙醇高脂飲食后攝取時(shí)羥嗎啡酮的最大血藥濃度的比率約為0.8-1.5。13.如權(quán)利要求ll所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約20-60毫克羥嗎啡酮。14.如權(quán)利要求13所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約40毫克羥嗎啡酮。15.—種緩釋羥嗎啡酮制劑，所述制劑包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，其中，與約200-300毫升約4-40%的乙醇一起單劑量口服給予患者后，羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.1-15納克/毫升，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)痛覺缺失。16.如權(quán)利要求15所述的制劑，其特征在于，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.5-7.5納克/毫升。17.如權(quán)利要求16所述的制劑，其特征在于，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為l-4納克/毫升。18.如權(quán)利要求15所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約10-20毫克羥嗎啡酮，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.3-3.2納克/毫升。19.如權(quán)利要求18所述的制劑，其特征在于，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.4-2.8納克/毫升。20.如權(quán)利要求18所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約10毫克羥嗎啡酮，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.3-1.8納克/毫升。21.如權(quán)利要求20所述的制劑，其特征在于，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.5-1.5納克/毫升。22.如權(quán)利要求15所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約20-40毫克羥嗎啡酮，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.5-7納克/毫升。23.如權(quán)利要求22所述的制劑，其特征在于，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.9-6納克/毫升。24.如權(quán)利要求22所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約20毫克羥嗎啡酮，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.5-3.2納克/毫升。25.如權(quán)利要求24所述的制劑，其特征在于，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為0.75-2.8納克/毫升。26.如權(quán)利要求15所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約40-80毫克羥嗎啡酮，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為l-15納克/毫升。27.如權(quán)利要求26所述的制劑，其特征在于，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為1.9-12納克/毫升。28.如權(quán)利要求26所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約40毫克羥嗎啡酮，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為l-7納克/毫升。29.如權(quán)利要求28所述的制劑，其特征在于，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為1.4-5納克/毫升。30.如權(quán)利要求26所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約80毫克羥嗎啡酮，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為3.5-15納克/毫升。31.如權(quán)利要求30所述的制劑，其特征在于，所述制劑提供羥嗎啡酮的最大血藥濃度約為4-13納克/毫升。32.—種緩釋羥嗎啡酮制劑，所述制劑包含緩釋遞送系統(tǒng)和約5-80毫克羥嗎啡酮，其中，與約200-300毫升約4-40%的乙醇一起單劑量口服給予患者后，約12小時(shí)處制劑提供羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.013納克/毫升，給藥后制劑向患者提供至少約12小時(shí)痛覺缺失。33.如權(quán)利要求32所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約5毫克羥嗎啡酮。34.如權(quán)利要求32所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約10毫克羥嗎啡酮。35.如權(quán)利要求32所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約20毫克羥嗎啡酮。36.如權(quán)利要求32所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約40毫克羥嗎啡酮。37.如權(quán)利要求32所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含約80毫克羥嗎啡酮。38.如權(quán)利要求33所述的制劑，其特征在于，所述羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.07納克/毫升。39.如權(quán)利要求34所述的制劑，其特征在于，所述羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.15納克/毫升。40.如權(quán)利要求35所述的制劑，其特征在于，所述羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.3納克/毫升。41.如權(quán)利要求36所述的制劑，其特征在于，所述羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為0.6納克/毫升。42.如權(quán)利要求37所述的制劑，其特征在于，所述羥嗎啡酮的最小血藥濃度至少約為1.2納克/毫升。43.—種固體劑型，其包含如權(quán)利要求7-42中任一項(xiàng)所述的制劑。44.如權(quán)利要求43所述的固體劑型，其特征在于，所述固體劑型選自片劑、膠囊、顆粒劑和粉末劑。45.如權(quán)利要求44所述的固體劑型，其特征在于，所述固體劑型是片劑。全文摘要本發(fā)明提供了穩(wěn)健的緩釋制劑，包含穩(wěn)健的緩釋制劑的固體劑型，以及這些制劑和固體劑型的制備和使用方法。緩釋制劑的穩(wěn)健性與親水膠的粒度有關(guān)。與酒精一起攝取時(shí)該緩釋制劑耐劑量?jī)A瀉。該制劑適用于治療受諸如疼痛等癥狀困擾的患者。制劑包含至少一種藥物。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物是阿片樣物質(zhì)，如羥嗎啡酮。文檔編號(hào)A61K31/485GK101578095SQ200680056052公開日2009年11月11日申請(qǐng)日期2006年10月10日優(yōu)先權(quán)日2006年10月10日發(fā)明者A·R·拜奇沃,A·雷赫特曼,K·菲茨莫里斯,M·霍華德-斯帕克斯,S·拉布齊斯基,W·海因申請(qǐng)人:潘威斯脫藥物公司