專(zhuān)利名稱(chēng)：具有抗?jié)兓钚缘男碌?，4-二氮雜衍生物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明 本發(fā)明涉及一組新的1，4-二氮雜

衍生物及其鹽，及其對(duì)胃腸道潰瘍具有顯著療效的前驅(qū)藥物，并涉及含有這些化合物作為活性物質(zhì)地組合物，和所說(shuō)化合物的制備方法。
胃和十二指腸潰瘍是人類(lèi)的多發(fā)綜合癥，對(duì)這些失調(diào)病癥藥物治療的目的是減輕疼痛、治愈潰瘍和防止病癥復(fù)發(fā)。
目前的藥物治療主要是直接抑制胃和十二指腸中各種侵蝕因素之一的分泌，換句話(huà)說(shuō)，就是抑制胃酸的分泌。如甲腈咪胺、呋喃硝胺這些組胺H2拮抗藥就是最好的已知藥物的實(shí)例。此外，已知有幾種藥物具有所謂保護(hù)粘膜的特性。這意味著將所說(shuō)的物質(zhì)以不抑制胃酸分泌的口服劑量給藥，這些物質(zhì)顯著影響各種因素中的一種或多種，這些因素有利于在胃和十二指腸粘膜上的侵蝕效應(yīng)(例如胃酸、胃蛋白酶、膽酸)和保護(hù)效應(yīng)(例如粘膜分泌、碳酸氫鹽分泌、血液循環(huán))之間保持平衡。這些已知藥物中最好的實(shí)例是胃潰寧和硝酸氧鉍。
本發(fā)明的目的是提供一些化合物，這些化合物綜合了上述特點(diǎn)，即 -引起胃酸分泌的抑制作用，例如由胃中的(H++K+)-ATP酶系統(tǒng)的可逆抑制作用引起的抑制作用。
-具有所謂保護(hù)粘膜效應(yīng)。
兩種效應(yīng)應(yīng)在口服給藥后產(chǎn)生，并應(yīng)持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間。
根據(jù)它們的特性，此類(lèi)化合物也能用于下述一種或多種失調(diào)病癥胃炎、十二指腸炎、回流食管炎、非潰瘍性消化不良和佐林格-埃里森綜合癥。
現(xiàn)在人們驚奇地發(fā)現(xiàn)了能滿(mǎn)足上述目的的下述式1的化合物和它們的酸加成鹽。

在式1中使用的各種符號(hào)具有下列意義 -A和七節(jié)環(huán)的兩個(gè)碳原子一起形成式2-10的基團(tuán)
其中 R為鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、一或二烷基氨基、羥烷基、烷基羰基、氨基羰基、一或二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羥基、烯化二氧基、苯基或苯甲?；?，以及m值為0-4; Q1是氧或硫; B和五節(jié)環(huán)的兩個(gè)碳原子一起形成噻吩基和吡啶基，此基團(tuán)可由(R)m基取代; R1為由(R)m基任意取代的苯基; n其值為3或4; R2為氫、烷基、苯基烷基、烷基羰基、氨基羰基、一或二烷基氨基羰基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基; R3和R4各自分別為氫、烷基或羥基;和 R5為苯基、噻吩基、環(huán)戊基、環(huán)己基、正-戊基、正-己基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、苯氨基或芐氨基，這些基團(tuán)可由(R)m基取代。
當(dāng)上述結(jié)構(gòu)式(1)中的R2為氫時(shí)，可在二氮雜

環(huán)上形成互變異構(gòu)。當(dāng)產(chǎn)生所說(shuō)的互變異構(gòu)時(shí)，不是氫的任意基團(tuán)R2可以鍵合到二氮雜

的另一個(gè)氮原子上。就互變異構(gòu)而論，本發(fā)明涉及由R2基取代的化合物，該R2基或者連接在1位氮原子上，或者連接在4位氮原子上。
當(dāng)上述式(1)中的R3和/或R4不為氫時(shí)，與R3和R4相連的碳原子是手性中心。就手性中心而論，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式1化合物的各種對(duì)映體及所說(shuō)化合物的外消旋混合物。
根據(jù)它們的特性，本發(fā)明涉及優(yōu)選的式1的化合物，其中R、Q1、m和R2的定義如上所述，以及A是式2、3、5或6的基團(tuán)，B是(R)m取代的噻吩基，R3和R4為氫，R5為(R)m基取代的苯基或噻吩基。
化合物的活性用一些有關(guān)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜏y(cè)定，并和已知的潰瘍藥，即組胺H2拮抗藥甲腈脒胺和呋喃硝胺進(jìn)行比較。
1a.胃酸分泌抑制作用的離體試驗(yàn) 通過(guò)兔胃的無(wú)損傷胃壁細(xì)胞對(duì)弱堿性(14C)一氨基比林的攝入進(jìn)行離體胃酸分泌試驗(yàn)。用雙丁酰環(huán)磷腺苷刺激胃酸分泌，由胃壁細(xì)胞中(14C)一氨基比林積累的減少測(cè)定胃酸分泌的抑制作用(按照T.Berglindh等Akta Physiol.Scand.97，401，1976描述的改進(jìn)方法)。結(jié)果用pI50值表示。
1b.胃酸分泌抑制作用的整體試驗(yàn) 通常測(cè)定結(jié)扎了幽門(mén)的鼠胃中酸的量進(jìn)行胃酸分泌整體試驗(yàn)(H.Shay等，Gastroenterology5，43，1945)。用組胺皮下給藥刺激胃酸分泌，口服試驗(yàn)藥物，通過(guò)比較經(jīng)過(guò)處理的或未經(jīng)處理的動(dòng)物在1小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生的胃酸的量確定胃酸分泌的抑制作用，結(jié)果用ID50值表示。
2.保護(hù)粘膜活性整體試驗(yàn) 通過(guò)對(duì)由乙醇誘發(fā)的鼠胃損傷的保護(hù)進(jìn)行保護(hù)粘膜活性的整體試驗(yàn)(A.Robert等，Gastroenterology77，433，1979)。試驗(yàn)物質(zhì)經(jīng)口服給藥，1小時(shí)后比較經(jīng)過(guò)處理和未經(jīng)過(guò)處理的動(dòng)物由乙醇誘發(fā)的胃損傷情況，確定保護(hù)粘膜的活性，結(jié)果用ED50值表示。
3.抗?jié)兓钚哉w試驗(yàn) 通過(guò)研究用不同方式誘發(fā)的鼠胃和十二指腸損傷的保護(hù)，確定最有效化合物的抗?jié)兓钚?。特別注意研究對(duì)阿斯匹林、吲哚美辛的保護(hù)，以及對(duì)由半胱胺誘發(fā)的胃的應(yīng)力損傷和對(duì)十二指腸的損傷的保護(hù)。結(jié)果用ED50值表示。
按照本發(fā)明式1化合物是新的化合物，但A為式2基團(tuán)，其中m是0，Q1是氧，R2、R3和R4為氫以及R5為苯基的化合物除外，此化合物是已知的，見(jiàn)J.Heterocyclic Chem.20 1251，(1983)。
這些化合物可用對(duì)類(lèi)似化合物制備本身已知的方法制備。
根據(jù)符號(hào)的含意，式1的化合物尤其可用下述方法中的一種制得。
例如，其中A為式(2)或(5)基團(tuán)的式1化合物可用式12化合物
其中R5如上文含意，L為鹵原子，使式11的化合物轉(zhuǎn)化得到，
其中Q如上文含意，B′是(R)m取代的苯環(huán)，或是一個(gè)具有上文含義的B基團(tuán)。
反應(yīng)最好在惰性溶劑，例如甲醇、乙醇、乙腈或二甲基甲酰胺中進(jìn)行，在0-180℃下反應(yīng)1-48小時(shí)，在反應(yīng)混合物中可加入堿，如甲醇鈉。
式11化合物部分是已知化合物(西德專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)2，034，756和2，034，987)，且就新化合物而言，可用類(lèi)似方法制備。
此外，A為式(2)或式(5)基團(tuán)的式1化合物可用通式14的胺
其中R3和R4如上文含義，轉(zhuǎn)化式13化合物得到，
其中A′為(2)或(5)基團(tuán)，R5和L如上文含義。
反應(yīng)最好在惰性溶劑，如乙腈或二甲亞砜中進(jìn)行，在20-200℃溫度下反應(yīng)1-72小時(shí)。
某些式13化合物是已知的(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.20，425，1985)，就其新化合物而言，可用類(lèi)似方法得到。
而且Q1為硫原子(A′中)的化合物還可以本身是簡(jiǎn)單的已知方法由易于得到的、式15的?；然锏玫?Synthesis 670，1981)，
其中B′如上文含義。
再如，用下述方法還可制得A為式(2)-(10)基團(tuán)的式1化合物。用已知方法使A和R5如上文含義的式16化合物
轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式17的氨基甲酸酯(J.HeterocyclicChem.20，1251，1983)，
用式18化合物使其烷基化，
其中R3、R4和L如上文含義，然后使二個(gè)氨基官能團(tuán)脫去保護(hù)，在此之后關(guān)環(huán)可以得到通式1的目的化合物。
用N-羰基-叔丁氧基-氮丙啶使式16的化合物烷基化，接著去除叔丁氧羰基并關(guān)環(huán)也可得到式1化合物。
A、R4和R5如上文含義的式(19)化合物
可用本身已知的方法(J.HeterocyclicChem.16，189，1979)或者與由式16化合物起始的方法非常類(lèi)似的方法得到。然后用諸如LiAlH4還原可將式19化合物轉(zhuǎn)化成式1化合物。
式16化合物部分是已知化合物(J.Prakt.Chem.315，779，1973和J.Org.Chem.39，3440，1974)，就其新化合物而言，它們可用已知方法得到。
在最后反應(yīng)階段，一種或數(shù)種本身已知的化學(xué)轉(zhuǎn)化作用，如還原反應(yīng)、?；磻?yīng)、烷基化反應(yīng)等可用來(lái)制得式1的目的化合物。
和式1化合物能成鹽的藥理上可接受的酸的實(shí)例可以是鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、乙酸、丙酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸等。
借助于一般常用的技術(shù)和輔料，式1化合物及其鹽可制成優(yōu)選的、適于口服的藥劑形式，例如膠囊、片劑、包覆片劑和丸劑。
現(xiàn)在，用下面的具體實(shí)例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
實(shí)施例1 5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-苯并噻吩并-〔3，2-e〕-1，4-二氮雜

氫溴化物 2-(2-巰基苯基)-2-咪唑啉(17.8g，0.1mol)和2-溴-4′-氯乙酰苯(23.4g，0.1mol)于乙腈(150ml)和甲醇(50ml)混合物中的溶液在60℃下加熱并同時(shí)攪拌3小時(shí)。
然后，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘余物溶于異丙醇(160ml)和甲醇(40ml)的混合物中，再在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物5小時(shí)。
將混合物冷卻至室溫，濾出形成的沉淀，用異丙醇洗滌并從溶劑殘留物中分離出來(lái)。用這種方法可得到32.5克5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-苯并噻吩并〔3，2-e〕-1，4-二氮雜

氫溴化物，熔點(diǎn)為317-319℃。
記載于下面表A中的化合物可用類(lèi)似方法制備。



實(shí)施例2 5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-苯并呋喃并〔3，2-e〕-1，4-二氮雜
將2-(2-羥基苯基)-2-咪唑啉(16.2g，0.1mol)和2-溴-4′-氯乙酰苯(23.4g，0.1mol)在乙腈(180ml)中的懸浮液在50℃下加熱并同時(shí)攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入乙醚(80ml)，濾出形成的沉淀并用乙醚(200ml)洗滌。
把甲醇鈉(5.4g，0.1mol)加入結(jié)果產(chǎn)物在二甲基甲酰胺(100ml)的懸浮液中，混合物在60℃加熱并同時(shí)攪拌4小時(shí)。
然后加入甲醇(35ml)、水(35ml)和2N氫氧化鈉(35ml)的混合物，混合物冷卻至10℃，濾出形成的沉淀，用水洗滌并干燥。
把甲磺酸(7.7g，0.08mol)的乙醚(50ml)溶液加入到該產(chǎn)物(23.7g，0.08mol)在甲醇(100ml)和乙醚(200ml)中的懸浮液之中，在加入石油醚(100ml)后，混合物在0-5℃下攪拌30分鐘。濾出生成的沉淀，用乙醚洗滌并干燥。
用這種方法得到27.7g5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-苯并呋喃并-〔3，2-e〕-1，4-二氮雜

甲磺酸酯，熔點(diǎn)226-227℃。
下面所列表B和表C中化合物可用相似方法獲得。

化合物 Z1Z2Z3鹽 熔點(diǎn) 編號(hào)(℃) 28 H 4-OCF3H 游離堿 173-174 29H4-BrHHCl280-281 30H2-FH游離堿210-211 31 H 4-CF3H HCl 303-307 32H2，4-di-FHHCl256-258 33H3，4-di-ClHHBr294-296 34 8-OCH34-Cl H HCl 200① 35 9-Br 4-F H 游離堿 130① 367-F4-ClHHCl205 378-F4-ClH游離堿145-147 387-Cl4-FH游離堿179-181 39 8-Cl 4-F H 游離堿 130① 40 9-OCH34-Cl H 游離堿 181-183 419-OH4-ClHHBr203-205

化合物 Z1Z2Z3鹽 熔點(diǎn) 編號(hào)(℃) 50 H 4-Cl CH3游離堿 176-178 51 H 4-Cl COCH3游離堿 179-181 52 H 4-Cl COOC2H5游離堿 132-133 53 H 4-Cl C2H5HCl 255-256 54 H 4-Cl 芐基 HCl 150① ①分解 實(shí)施例3 8-氟-5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-苯并噻吩并〔3，2-e〕-1，4-二氮雜
把乙二胺(12g，0.2mol)加入6-氟-3-氯-2-(4-氯苯甲?；?-苯并〔b〕噻吩(32.5g，0.1mol)的溶液中，該化合物是由6-氟-3-氯苯并〔b〕噻吩羧基氯化物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲氧基甲基胺，然后再用4-氯苯基-溴化鎂使之轉(zhuǎn)化為目的酮而得到的(見(jiàn)Tet.Letters22，3815，1981)，反應(yīng)混合物在60℃加熱并同時(shí)攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫后加入乙醚(100ml)和2N鹽酸(250ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。
分離醚層，用乙醚洗滌酸性水層多次(通過(guò)蒸發(fā)從收集的醚層中得到22.7g(0.07mol)起始物)，用2N氫氧化鈉(250ml)使生成的水層成為堿性，然后濾出形成的沉淀。
在乙腈重結(jié)晶以后，可得到5.9g8-氟-5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-苯并噻吩并〔3，2-e〕-1，4-二氮雜

，熔點(diǎn)為198-199℃。
用類(lèi)似的方法可得到下面表D列出的化合物。



實(shí)施例4 5-(4-氟苯基)-2，3-二氫-1H-苯并呋喃并〔3，2-e〕-1，4-二氮雜
把氯甲酸乙酯(32.5g，0.3mol)滴加到3-氨基-2-(4-氟苯甲?；?-苯并〔b〕呋喃(25.5g，0.1mol)在苯(300ml)和吡啶(60ml)的溶液中，在室溫下攪拌過(guò)夜以后，反應(yīng)混合物用1N鹽酸(200ml)、1N氫氧化鈉(200ml)、水(100ml)和鹽水(50ml)萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。
把得到的產(chǎn)物(約29g)加入55%氫化鈉(6.5g，0.15mol)于二甲基甲酰胺(250ml)的懸浮液中。在產(chǎn)生氣體并停止逸出后，滴加22.7g(0.5mol)N-(2-氯乙基)氨基甲酸乙酯，反應(yīng)混合物在60℃攪拌16小時(shí)后傾倒于冰中，用乙酸乙酯(3×250ml)萃取三次。用水(100ml)和鹽水(50ml)萃取收集的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。
將所得產(chǎn)物(約27g)在45%HBr-乙酸的混合物(150ml)中的溶液在65℃加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后傾入冰中，用氨水使之成為堿性，用二氯甲烷(2×500ml)萃取二次，收集的有機(jī)層用水(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。
將所得產(chǎn)物(約21g)和50%氫氧化鈉溶液(50ml)在無(wú)水乙醇(500ml)中的溶液在回流溫度下加熱90分鐘。冷卻后，把反應(yīng)混合物傾入冰中，并用二氯甲烷(3×300ml)萃取三次，收集的有機(jī)層用水(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。得到的粗產(chǎn)物在1500g硅膠上用快速色譜法純化，用其比例為87∶12.5∶0.5的二氯甲烷、甲醇和氨的混合物作洗脫液。在減壓條件下蒸發(fā)收集到的餾分，可得到10.0g5-(4-氟苯基)-2，3-二氫-1H-苯并呋喃并-〔3，2-e〕-1，4-二氮雜

，熔點(diǎn)144-148℃。
下式的83號(hào)化合物可用類(lèi)似方法制得，為游離堿，熔點(diǎn)147-149℃。

實(shí)施例5 5-(4-三氟甲基)-6-苯基-2，3-二氫-1H-噻吩并-〔2，3-e〕-1，4-二氮雜
把2-氨基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-苯基噻吩(9g，20mmol)和N-羰基-叔丁氧基氮丙啶(11ml)和對(duì)甲苯磺酸(70mg)的混合物在130℃加熱14小時(shí)，冷卻后，在反應(yīng)混合物中加入乙醚(150ml)，溶液用碳酸氫鈉溶液(50ml，5%)和鹽水(50ml)洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。生成的粗產(chǎn)物在200g硅膠上用快速色譜法純化，用比例為1∶1的乙醚和石油醚混合物作洗脫液。在減壓下蒸發(fā)收集到的餾分后，可得到2.6g純凈產(chǎn)物。
將所得產(chǎn)物(2.6g，5.4mmol)在3N鹽酸(60ml)中的溶液在100℃加熱90分鐘，把反應(yīng)混合物傾入冰中，用氨使之成為堿性，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取3次，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。得到的粗產(chǎn)品在100g硅膠上用快速色譜法色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨(93∶6.5∶0.5)作洗脫液。減壓下蒸發(fā)收集到的餾分，得到0.54g純凈產(chǎn)物。
將得到的純凈產(chǎn)物(0.54g，1.4mmol)在吡啶(10ml)、苯(15ml)和乙酸(0.085g，1.4mmol)中的溶液回流加熱24小時(shí)，同時(shí)用迪安-斯達(dá)克榻分水器分離出水，反應(yīng)混合物在冷卻后減壓蒸發(fā)。生成的粗產(chǎn)物在80g硅膠上用快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇/氨(95∶4.5∶0.5)作洗脫液。減壓蒸發(fā)收集到的餾分，可得到0.23g5-(4-三氟甲基)-6-苯基-2，3-二氫-1H-噻吩并〔2，3-e〕-1，4-二氮雜

結(jié)晶，熔點(diǎn)124-124.5℃。
實(shí)施例6 5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-苯并噻吩并〔2，3-e〕-1，4-二氮雜
將2-氨基-3-(4-氯苯基)-苯并〔b〕噻吩(28.8g，0.1mol)(Chem.Ber.101;1933，1968)和氯乙酰氯(24.8g，0.22mol)在氯仿(350ml)中的溶液在回流溫度下加熱1小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。
把所得產(chǎn)物(約35g)和NaI(16.5g，0.11mol)在丙酮(500ml)中的溶液在回流溫度下加熱90分鐘，冷卻至室溫后，濾出生成的NaCl，濾液減壓蒸發(fā)。
在所得產(chǎn)物(約44g)在氯仿(450ml)和甲醇(50ml)混合物中的溶液之中通氨氣3小時(shí)，在室溫下再攪拌90分鐘后，用冰水(250ml)、碳酸氫鈉溶液(100ml，5%)和鹽水(100ml)萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。
將所得產(chǎn)物(約33g)和乙酸(6g，0.1ml)在吡啶(180ml)和苯(200ml)混合物中的溶液在回流溫度下加熱2.5小時(shí)，同時(shí)用迪安-斯達(dá)克榻分水器分離出水。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘余物溶于二氯甲烷(500ml)中，然后用碳酸氫鈉溶液(200ml，2.5%)、水(200ml)和鹽水(100ml)萃取此溶液，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。生成的粗產(chǎn)物在1500g硅膠上用快速色譜法純化，用比例為9∶1的二氯甲烷和丙酮的混合物作洗脫液。減壓蒸發(fā)收集到的餾分，可得到13.3g純凈產(chǎn)物。
把所得產(chǎn)物(13.3g，0.04mol)于四氫呋喃(200ml)中的溶液加入7.6g氫化鋰鋁(0.2mol)在四氫呋喃(500ml)的懸浮液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在50℃下攪拌30分鐘。冷卻后依次滴加50ml四氫呋喃中的7.6ml水 15.2ml2N氫氧化鈉和15.2ml水。在室溫下攪拌幾小時(shí)后，濾出形成的沉淀，然后用四氫呋喃洗滌，濾液減壓蒸發(fā)，用快速色譜法在1000g硅膠上純化粗產(chǎn)物，用二氯甲烷/甲醇/氨(90.5∶9∶0.5)作洗脫液。減壓蒸發(fā)收集到的餾分，可得到8.0g5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-苯并噻吩并-〔2，3-e〕-1，4-二氮雜

晶體，其晶格中包含1摩爾當(dāng)量四氫呋喃，熔點(diǎn)260℃。
用相似的方法可制備表E中列出的化合物。



權(quán)利要求
1、具有抗?jié)兓钚缘慕M合物，其特征在于至少含有一種式1的化合物或其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽作為活性物質(zhì)，
其中的符號(hào)具有以下含義
-A和七節(jié)環(huán)的兩個(gè)碳原子一起形成式2-10的基團(tuán)
其中
R為鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、一或二烷氨基、羥烷基、烷基羰基、氨基羰基、一或二烷氨基羰基、烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺?；?、氨基磺?；⒘u基、烯化二氧基、苯基或苯甲?；?，以及
值為0-4；
Q1為氧或硫；
B和五元環(huán)的兩個(gè)碳原子一起，是噻吩基或吡啶基，這些基團(tuán)可由(R)m基團(tuán)取代；
R1是由(R)m基任意取代的苯基；
n其值為3或4；
R2是氫、烷基、苯基烷基、烷基羰基、氨基羰基、一或二烷氨基羰基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基；
R3和R4各自分別為氫、烷基或羥基；以及
R5是苯基、噻吩基、環(huán)戊基、環(huán)己基、正戊基、正己基、芐基、苯乙基、苯基乙炔基(phenylethynyl)、苯氨基或芐氨基，這些基團(tuán)可由(R)m基取代。
2、按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于用式1化合物或其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽作為活性物質(zhì)，其中R、Q1、m和R2如權(quán)利要求1所述含義，A為式2、3、5或6的基團(tuán)，B為(R)m取代的噻吩基，R3和R4為氫，以及R5是(R)m取代的苯基或噻吩基。
3、制備權(quán)利要求1組合物的方法，其特征在于使其符號(hào)如權(quán)利要求1所述含義的式1化合物成為適于給藥的形式。
4、式1的化合物，其中的符號(hào)如權(quán)利要求1所述含義，但A為式2的基團(tuán)，m值為0，Q是氧，R2、R3和R4是氫，以及R5是苯基的化合物除外。
5、權(quán)利要求4的化合物，其特征在于R、Q1、m和R2為權(quán)利要求1所述含義，A是式2、3、5或6的基團(tuán)，B是(R)m取代的噻吩基，R3和R4為氫原子，以及R5是(R)m取代的苯基或噻吩基，權(quán)利要求4放棄的化合物除外。
6、制備具有抗?jié)兓钚缘幕衔锏姆椒?，其特征在于用合成相似化合物的已知方法制備?quán)利要求4的化合物。
7、按照權(quán)利要求6的方法，其特征在于A為式2或5基團(tuán)的式1化合物的制備，是用其中R5如權(quán)利要求1定義和L為鹵原子的式12化合物
使式11的化合物轉(zhuǎn)化，
其中Q1如權(quán)利要求1所述含義，B′是(R)m取代的苯基基團(tuán)或是有權(quán)利要求1所述含義的基團(tuán)B。
8、按照權(quán)利要求6的方法，其特征在于A為式2或5基團(tuán)的式1化合物的制備，是用R3和R4如權(quán)利要求1所述含義的式14的胺
使式13的化合物轉(zhuǎn)化，
其中A′是式2或5的基團(tuán)，R5和L如權(quán)利要求7所述含義。
9、按照權(quán)利要求6的方法，其特征在于使A和R5含義如權(quán)利要求1所述的式16化合物
轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式17的氨基甲酸酯，
用式18化合物使氨基甲酸酯烷基化，
其中R3和R4如權(quán)利要求1所述含義，L是鹵素。
10、按照權(quán)利要求6的方法，其特征在于其中A和R5含義如權(quán)利要求1的式16化合物與N-羰基-叔丁氧基-氮丙啶反應(yīng)，接著去除叔丁氧基羰基并閉環(huán)。
11、按照權(quán)利要求6的方法，其特征在于使式19化合物還原，
其中A、R4和R5如權(quán)利要求1所述含義。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組下式的新的1，4-二氮雜衍生物，這些化合物在口服給藥之后有強(qiáng)抗?jié)兓钚浴?br> 文檔編號(hào)C07D491/147GK1040027SQ89106718
公開(kāi)日1990年2月28日 申請(qǐng)日期1989年7月4日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月7日
發(fā)明者雅各布斯·安東尼厄斯·約瑟夫·鄧哈托, 赫曼·海因里?！し端箞D伊芬堡, 英內(nèi)克·范韋加登 申請(qǐng)人:杜法爾國(guó)際研究公司