一種埃索美拉唑鎂腸溶膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種埃索美拉唑鎂的膠囊，尤其涉 及一種埃索美拉唑鎂緩釋腸溶膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉唑鎂是質(zhì)子泵抑制劑類(lèi)抗?jié)兯?，?duì)于消化道潰瘍具有良好的治療作 用，可治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和食道炎，并可消除難治性潰瘍危象，治療卓艾二氏綜合 征也很有效。作用效果顯著，對(duì)常規(guī)療法不能起效的消化性潰瘍和嚴(yán)重的食道返流潰瘍的 療效極佳，而且副作用很少見(jiàn)。
[0003]埃索美拉唑鎂的化學(xué)名是2- (S-5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶） 甲基）亞磺?；?1H-苯并咪唑鎂?三水合物，結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]埃索美拉唑鎂在酸性和中性介質(zhì)很容易降解，降解半衰期在pH小于4. 0時(shí)為10 分鐘，在pH等于6. 5時(shí)為18小時(shí)，在pH等于11時(shí)為大約300天。另外，埃索美拉唑鎂的 穩(wěn)定性還受到濕度、熱、有機(jī)溶劑的影響，此外，光照也有較小程度的影響。即使在正常貯 藏使用條件下，因?yàn)榘Ｋ髅览蜴V的降解，也能發(fā)現(xiàn)制劑的變色；同時(shí)埃索美拉唑鎂溶解度 差，存在起效慢的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種埃索美拉唑鎂腸溶膠囊及其制備方法，其多單元型制 劑釋藥行為是組成一個(gè)劑量的多個(gè)小丸釋藥行為的總和，個(gè)別小丸制備上的缺陷不至于對(duì) 整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，保證了臨床用藥的安全性；同時(shí)此發(fā)明減少了患者用 藥次數(shù)，降低了藥物對(duì)腸道的刺激性，并且血藥濃度平穩(wěn)，沒(méi)有峰谷現(xiàn)象。
[0007] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0008] -種埃索美拉唑鎂腸溶膠囊，由速釋腸溶微丸和緩釋腸溶微丸混合灌裝制成， 且所述各組份的組成按重量百分比計(jì)分別為：速釋腸溶微丸13. 0-51. 3%，緩釋腸溶微丸 48. 7-87. 0% ;所述速釋腸溶微丸和緩釋腸溶微丸均包括丸芯、上藥層、隔離層、腸溶層。
[0009]所述速釋腸溶微丸中埃索美拉唑的含量為10mg，所述緩釋腸溶微丸中埃索美拉唑 的含量為l〇mg、30mg或70mg。
[0010] 所述速釋腸溶微丸的上藥層增重量為213. 2% -320%，所述速釋腸溶微丸的隔離 層增重量為18. 8-24. 8%，所述速釋腸溶微丸的腸溶層增重量為32. 1-45. 6%。
[0011] 增重量的計(jì)算方式：上藥層增重：以上藥層空白丸芯為基數(shù)，所需包衣的物料（干 物質(zhì)）與空白丸芯的比值即為上藥層增重；隔離層增重：以上藥層包衣結(jié)束得到的丸芯作 為基數(shù)，所需包衣的物料（干物質(zhì)）與丸芯的比值即為隔離層增重；腸溶層增重：以隔離層 包衣結(jié)束得到的丸芯作為基數(shù)，所需包衣的物料（干物質(zhì)）與丸芯的比值即為腸溶層增重。
[0012] 所述緩釋腸溶微丸的上藥層增重量為160% -266. 67%，所述緩釋腸溶微丸的隔 離層增重量為19. 9-28. 1%，所述緩釋腸溶微丸的腸溶層增重量為17. 5-21. 0%。
[0013] 所述丸芯包括水不溶性丸芯和水溶性丸芯，所述丸芯的直徑為0. 1-0. 5毫米。優(yōu) 選糖丸芯、微晶纖維素丸芯，更優(yōu)選微晶纖維素丸芯。丸芯可以在約0. 1至2毫米內(nèi)變化， 優(yōu)選0. 1至0. 5毫米，最優(yōu)選0. 1至0. 2毫米。
[0014] 所述水不溶性丸芯包括氧化物、纖維素、有機(jī)聚合物中的一種或一種以上的混合 物，所述水溶性丸芯包括無(wú)機(jī)鹽、糖、淀粉中的一種或一種以上的混合物。
[0015] 上藥層是由納米粒徑的埃索美拉唑鎂原料均勻分散于粘合劑溶液中，納米級(jí)埃索 美拉唑鎂原料可以通過(guò)納米粉碎技術(shù)獲得，其直徑可以在50ym以下，優(yōu)選500nm以下，更 優(yōu)選50nm以下。
[0016]所述隔離層包括可藥用化合物和添加劑，所述可藥用化合物包括糖、聚乙二醇、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或一種以上的混合物，所述添加劑包括增塑劑、著色 劑、色素、填料、防粘劑、防靜電劑；增塑劑包括單雙硬脂酸甘油酯，著色劑包括黃色氧化鐵， 填料包括微晶纖維素、防粘劑包括硬脂酸鎂，防靜電劑包括滑石粉。
[0017] 所述腸溶層包括包括聚合物和增塑劑，所述聚合物包括甲基丙烯酸共聚物，乙酸 鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸 鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、紫膠中的一種或一種以上的溶 液或分散液，所述增塑劑為單雙硬脂酸甘油酯、三醋精、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、葵二酸二 丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇或多山梨醇酯。
[0018] 一種埃索美拉唑鎂腸溶膠囊的制備方法，包括如下步驟：首先采用流化噴霧干燥 技術(shù)將含有粘合劑的埃索美拉唑鎂噴霧到丸芯上制成上藥層小丸，接著采用流化噴霧干燥 技術(shù)將含有添加劑的可藥用化合物噴霧到上藥層小丸上制成隔離小丸，然后用流化噴霧干 燥技術(shù)將含有增塑劑的腸溶包衣聚合物噴霧到隔離小丸上制成速釋腸溶微丸或緩釋腸溶 微丸，最后按比例將速釋腸溶微丸和緩釋腸溶微丸混合灌裝制成埃索美拉唑鎂腸溶膠囊。
[0019] 所述粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、 糖或淀粉。
[0020] 本發(fā)明的有益效果是：一種埃索美拉唑鎂腸溶膠囊及其制備方法，解決了患者用 藥的順應(yīng)性問(wèn)題，同時(shí)避免了局部藥物濃度過(guò)高而引起的對(duì)腸道的刺激，有利于藥物的吸 收，從而提高了生物利用度，減少了個(gè)體差異；同時(shí)，多單元型制劑釋藥行為是組成一個(gè)劑 量的多個(gè)小丸釋藥行為的總和，個(gè)別小丸的缺陷不至于對(duì)整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影 響，保證了臨床用藥的安全性；同時(shí)此發(fā)明減少了患者用藥次數(shù)，降低了藥物對(duì)腸道的刺激 性，并且血藥濃度平穩(wěn)，沒(méi)有峰谷現(xiàn)象。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 實(shí)施例1
[0022] -種埃索美拉唑鎂腸溶膠囊，由速釋腸溶微丸和緩釋腸溶微丸混合灌裝制成，且 所述各組份的組成按重量百分比計(jì)分別為：速釋腸溶微丸13. 0%，緩釋腸溶微丸87. 0% ; 所述速釋腸溶微丸和緩釋腸溶微丸均包括丸芯、上藥層、隔離層、腸溶層。
[0023] 速釋腸溶微丸上藥層配方：微晶纖維素種芯：50g，埃索美拉唑鎂：400g，羥丙甲纖 維素：133g，純化水：1771g。速釋腸溶微丸隔離層配方：上藥層小丸：250g，羥丙基纖維素： 21g，滑石粉：38g，硬脂酸鎂：3g，純化水：522g。速釋腸溶微丸腸溶層配方：隔離小丸：250g， 甲基丙烯酸共聚物水分散體：271g，檸檬酸三乙酯：20g，單雙硬脂酸甘油酯：8g，吐溫80 : 3g，純化水：273g。
[0024] 速釋腸溶微丸的制備方法：首先采用流化噴霧干燥技術(shù)，將含有溶解的粘合劑的 水懸浮液形式將埃索美拉唑鎂噴霧到糖球種丸上；接著采用流化噴霧干燥技術(shù)，用含有滑 石粉和硬脂酸鎂的羥丙基纖維素溶液進(jìn)行隔離層包衣；然后采用流化噴霧干燥技術(shù)，以分 散液的形式將尤特奇L30D-55、單雙硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯和吐溫80組成的腸溶包 衣層噴霧到隔離層包衣的小丸上。含埃索美拉唑l〇mg的速釋腸溶微丸重量約20-50mg。
[0025] 緩釋腸溶微丸上藥層配方：微晶纖維素種芯：50g，埃索美拉唑鎂：300g，羥丙甲纖 維素：l〇〇g純化水：1329g。緩釋腸溶微丸隔離層配方：上藥層小丸：250g，羥丙基纖維素： 24g，滑石粉：43g，硬脂酸鎂：4g，純化水：585g。緩釋腸溶微丸腸溶層配方：隔離小丸：250g， 羥丙甲纖維素：3g，乙基纖維素：5g，二氧化鈦：8g，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯水分散體： 123g，純化水：256g。羥丙甲纖維素作為粘合劑，乙基纖維素作為粘合劑，二氧化鈦?zhàn)鳛樵霭?劑。
[0026] 其制備方法如速釋腸溶微丸的制備方法，含埃索美拉唑10mg的緩釋腸溶微丸重 量約 30_50mg。
[0027] 實(shí)施例2
[0028] -種埃索美拉唑鎂腸溶膠囊，由速釋腸溶微丸和緩釋腸溶微丸混合灌裝制成，且 所述各組份的組成按重量百分比計(jì)分別為：速釋腸溶微丸32. 0%，緩釋腸溶微丸68. 0% ; 所述速釋腸溶微丸和緩釋腸溶微丸均包括丸芯、上藥層、隔離層、腸溶層。
[0029] 速釋腸溶微丸上藥層配方：微晶纖維素種芯：250g，埃索美拉唑鎂：500g，羥丙甲 纖維素：167g，純化水：2214g。速釋腸溶微丸隔離層配方：上藥層小丸：250g，羥丙基纖維 素：19g，滑石粉：34g，硬脂酸鎂：3g，純化水：466g。速釋腸溶微丸腸溶層配方：隔離小丸： 250g，甲基丙烯酸共聚物水分散體：230g，檸檬酸三乙酯：17g，單雙硬脂酸甘油酯：7g，吐溫 80 :3g，純化水：395g。
[0030] 其制備方法如實(shí)施例1速釋腸溶微丸的制備方法，含埃索美拉唑l〇mg的速釋腸溶 微丸重量約20-50mg。
[0031] 緩釋腸溶微丸上藥層配方：微晶纖維素種芯：250g，埃索美拉唑鎂：300g，羥丙甲 纖維素：100g，純化水：1329g。緩釋腸溶微丸隔離層配方：上藥層小丸：250g，羥丙基纖維 素：24g，滑石粉：43g，硬脂酸鎂：4g，純化水：585g。緩釋腸溶微丸腸溶層配方：隔離小丸： 25