一種含有多庫酯鈉和丹蒽醌的膠囊劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有多庫酯鈉和丹蒽醌的膠囊劑及其制備方法，具體涉及一種經(jīng) 合成工藝改善的原料組成的瀉藥組合物含有多庫酯鈉和丹蒽醌的膠囊劑，本發(fā)明的膠囊將 藥用級(jí)別高純度的藥物選擇性地遞送到消化系統(tǒng)，提高了效果以及安全性，且減少了副作 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 瀉藥分為膨脹性瀉藥、鹽類瀉藥、或促動(dòng)力瀉藥（stoolsoftner)和刺激性瀉藥。 鹽類瀉藥有氧化鎂、重質(zhì)氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂和硫酸鎂等；膨脹性瀉藥主要是纖維類， 例如，羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素鈣；促動(dòng)力瀉藥也稱為大便軟化劑，有多庫酯鈉、軟便劑 (surfak)、普羅沙姆等；刺激性瀉藥有二苯基甲烷衍生物比沙可啶、酚酞、大黃、番瀉葉、蘆 薈等。
[0003] 刺激性瀉藥是高分子，在小腸內(nèi)無法吸收，在大腸內(nèi)，由大腸內(nèi)的細(xì)菌分解，轉(zhuǎn)化 為活性物質(zhì)，活性物質(zhì)刺激大腸內(nèi)壁促進(jìn)大腸運(yùn)動(dòng)從而誘導(dǎo)大便，但是，這屬于強(qiáng)力地引出 大便，給患者到來很多痛苦。通常情況下，刺激性瀉藥與起到軟化大便以及潤滑作用的浸潤 性瀉藥一起使用。但即使與浸潤性瀉藥一起使用，也無法完全避免腹痛、腹瀉等副作用，這 樣的副作用隨著服用的刺激性瀉藥到達(dá)胃腸的位置不同而其強(qiáng)度不同。
[0004] 多庫醋鈉又名丁二酸二異辛醋橫酸鈉（Dioctylsulfosuccinatesodiumsalt)， 是一類具有優(yōu)良滲透、潤濕性能的陰離子表面活性劑，已被廣泛用于紡織、印染、涂料、造 紙、醫(yī)藥、農(nóng)藥、日用化工等領(lǐng)域，口服后在腸內(nèi)可使水和脂肪類物質(zhì)浸入糞便，促使軟化， 適用于排便無力如肛門、直腸病患者，或術(shù)后病人。多庫酯鈉的合成通常采用兩步法，第一 步是使馬來酸酐與異辛醇在無機(jī)酸或有機(jī)酸的催化下進(jìn)行酯化反應(yīng)；第二步是使得到的酯 化產(chǎn)物與亞硫酸氫鈉在水溶液中進(jìn)行磺化反應(yīng)，得到多庫酯鈉。多庫酯鈉的市場需求量很 大，但是高純度的產(chǎn)品幾乎沒有，制備高純度多庫酯鈉的方法也鮮有報(bào)道，只有中國發(fā)明專 利申請(qǐng)CN10270204A公開了一種可以得到含量在99%以上的產(chǎn)品的方法。但該方法仍存在 收率偏低、工藝繁瑣、耗時(shí)長、使用甲苯等毒性試劑等不足。
[0005] 多庫酯鈉的純度低說明雜質(zhì)多，而雜質(zhì)多為殘留溶劑或底物及副產(chǎn)物等，這些物 質(zhì)對(duì)于人體不但無利而且有害，進(jìn)一步提高其純度更有益于人體健康。
[0006] 丹蒽醌屬蒽醌甙類化合物，主要作用于大腸，對(duì)小腸無作用。它可以刺激大腸神經(jīng) 叢而加強(qiáng)腸蠕動(dòng)，減少腸內(nèi)水鈉吸收。
[0007] 多庫酯鈉和丹蒽醌組合，是一種非常有效且效果溫和、減少副作用和依賴性的治 療便秘的藥物。但是，現(xiàn)在的市場上沒有一種多庫酯鈉丹蒽醌組合物形式的藥物在售，原因 在于，目前市面上沒有可藥用的丹蒽醌原料，沒有高純度的多庫酯鈉，以及多庫酯鈉獨(dú)特的 物理性狀（粘稠的蠟狀物）決定了其很難制成顆粒劑膠囊劑片劑等固體制劑沒有可以為該 組合形式的藥物提供原料藥。因此，研宄開發(fā)一種更為簡單、高效的原料藥制備含有多庫酯 鈉和丹蒽醌的膠囊劑勢在必行。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種用于治療便秘的含有多庫酯鈉和丹蒽醌的膠囊，以及為 了能夠得到可以工業(yè)化生產(chǎn)的膠囊，以及得到更好的藥用效果，采用優(yōu)選的制備方法制備 膠囊，原料也采用優(yōu)選工藝合成，制得的多庫酯鈉丹蒽醌膠囊在治療便秘方面取得了很好 的臨床效果。
[0009] 本發(fā)明提供了一種含有多庫酯鈉和丹蒽醌的膠囊劑，該膠囊由原料和輔料組成， 原料為多庫酯鈉和丹蒽醌，輔料為淀粉和苯甲酸鈉，以丹蒽醌為1重量份計(jì)，多庫酯鈉為 2~3重量份，淀粉為8~10重量份，苯甲酸為1/20~1/10重量份。
[0010] 優(yōu)選，多庫酯鈉60重量份，丹蒽醌25重量份，淀粉220-260重量份，苯甲酸鈉 〇. 5-5重量份。更優(yōu)選多庫酯鈉60重量份、丹蒽醌25重量份，淀粉243重量份，苯甲酸鈉2 重量份。
[0011] 實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的膠囊，在原料多庫酯鈉和丹蒽醌為制藥原料藥的情況下，經(jīng)過 篩選，只有輔料選擇淀粉，而且是多庫酯鈉重量3. 5~5倍的淀粉，優(yōu)選4-4. 25倍的淀粉， 才可以有效地達(dá)到分散多庫酯鈉蠟狀物，使之能夠成為過80目篩的顆粒，才能達(dá)到可以為 膠囊劑（硬膠囊）制粒的效果。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種含有多庫酯鈉和丹蒽醌的膠囊劑的制備方法，該方法包括：
[0013] 將多庫酯鈉用1 :1的淀粉混合，攪拌，重復(fù)2-4次，過80目篩，得到多庫酯鈉與淀 粉混合均勻后的細(xì)小顆粒物；將丹蒽醌與余量淀粉混合均勻；將多庫酯鈉淀粉混合物與丹 蒽醌淀粉混合物混合，加入苯甲酸鈉和98%的乙醇，在制粒機(jī)中混合制粒，干燥，整粒，填充 膠囊。以丹蒽醌為lg計(jì)，乙醇的量不超過lml，優(yōu)選0.9ml以下（含0.9ml)。
[0014] 上述衡量得到多庫酯鈉與淀粉混合的細(xì)小顆粒物的指標(biāo)可以參照兩點(diǎn)：其一是 經(jīng)多次將多庫酯鈉反復(fù)用1 :1的淀粉混合，攪拌，打散后，直至淀粉量達(dá)到多庫酯鈉量的2. 5-3. 5倍；其二是得到的多庫酯鈉與淀粉混合均勻后的細(xì)小顆粒物可以過80目篩。干燥 溫度是45°C。
[0015] 由于丹蒽醌極易氧化，需要控制生產(chǎn)過程中的水分含量，經(jīng)過試驗(yàn)篩選，選擇98% 的高濃度乙醇制粒，并且控制乙醇的量，以丹蒽醌為lg計(jì)，制粒用乙醇的量不應(yīng)該超過 lml，優(yōu)選0. 9ml以下（含0. 9ml)，這樣得到的產(chǎn)品含水率可控制在0. 1%以下。
[0016] 在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例中，還提供了含有多庫酯鈉和丹蒽醌的膠囊劑的制備方法， 包括：
[0017] 將重量比1 :1的多庫酯鈉和淀粉混合，攪拌，然后再用1 :1的多庫酯鈉和淀粉混 合，攪拌，第三次再用1 :1的多庫酯鈉和淀粉混合，攪拌，過80目篩，得到多庫酯鈉與淀粉 混合后的細(xì)小顆粒物；將丹蒽醌與余量淀粉混合均勻，過80目篩；將多庫酯鈉淀粉混合物 與丹蒽醌淀粉混合物混合，加入苯甲酸鈉和98 %的乙醇（也可先將苯甲酸鈉溶入98 %的乙 醇溶液中形成苯甲酸鈉乙醇液，再制粒）；在制粒機(jī)中混合制粒，45°C下干燥，整粒，填充膠 裳。
[0018] 以丹蒽醌為lg計(jì)，制粒用乙醇的量不應(yīng)該超過lml，優(yōu)選0. 9ml以下（含0. 9ml)， 得到的產(chǎn)品膠囊水分含量在0. 1 %以下，可以最大限度避免丹蒽醌被氧化。
[0019] 在申請(qǐng)人研發(fā)的過程中發(fā)現(xiàn)，多庫酯鈉具有不同一般的化學(xué)藥或者原料藥的特 性，即其具有獨(dú)特的物理性狀，為粘稠的蠟狀物，這一特性決定了其很難制成顆粒劑、膠囊、 片劑等固體制劑，即使采用傳統(tǒng)的工藝勉強(qiáng)制粒，也完全達(dá)不到工業(yè)生產(chǎn)上要求的產(chǎn)品流 水線填充膠囊，只能手工填充，此為開發(fā)含有多庫酯鈉和丹蒽醌的膠囊劑的難點(diǎn)之一，因 此，本發(fā)明的制備方法，以及該制備方法得到的多庫酯鈉丹蒽醌膠囊，也是本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn) 之一。
[0020] 申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)，沒有可為該膠囊藥物提供的藥用級(jí)別高純度的原料藥，即，目前市 面上很難得到可藥用的丹蒽醌原料，沒有高純度的多庫酯鈉，在本發(fā)明的產(chǎn)品中，多庫酯鈉 和丹蒽醌均可采用藥用級(jí)別的原料，目前以進(jìn)口原料為主?，F(xiàn)實(shí)中，理論上雖然可以采用進(jìn) 口的原料，但受限于進(jìn)口的限制，國內(nèi)難以得到可以藥用的原料。在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明 的膠囊，其原料藥有兩種，即多庫酯鈉和丹蒽醌，均可采用并且優(yōu)先采用自制的丹蒽醌和多 庫酯鈉，尤其是難以制粒裝膠囊的多庫酯鈉，優(yōu)選采用自制的多庫酯鈉原料。因此，本發(fā)明 提供自制的藥用級(jí)別的丹蒽醌及其工藝，其為本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)之二；自制的藥用級(jí)別的多 庫酯鈉及其工藝合成，其為本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)之三。
[0021] 以下為詳述：
[0022] 制備丹蒽醌的工藝，包括：
[0024] 第一步為常規(guī)工藝的取代，以-OMe取代_N02，第二步為脫甲基，其均為本領(lǐng)域技術(shù) 人員公知的工藝，在此不再贅述；將第二步所得粗品加入10倍體積或以上的醋酸溶液，加 熱不低于100°c，攪拌使其完全溶解，保溫半小時(shí)后，緩慢降至室溫，過濾，得到橙色針狀晶 體，即為藥用級(jí)的丹蒽醌。
[0025] 制備多庫酯鈉的工藝，包括：馬來酸酐與異辛醇的酯化步驟，以及得到的雙酯與亞 硫酸氫鈉在水溶液中的磺化步驟，所述的酯化及磺化步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下完成，其中的酯 化步驟分為80~95°C的預(yù)酯化和115~125°C的減壓反應(yīng)兩個(gè)階段進(jìn)行；所述的磺化步驟 以多庫酯鈉為催化劑，該催化劑用量不小于雙酯用量的5% ;所述的預(yù)酯化為：于反應(yīng)容器 中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入馬來酸酐，異辛醇及對(duì)甲苯磺酸，在85~95°C常壓下攪拌反應(yīng)；所述 馬來酸酐與異辛醇的摩爾比為1:(1. 8~1. 9)。
[0026] 本發(fā)明提供了一種含有多庫酯鈉和丹蒽醌的膠囊劑的制備方法，該方法包括：
[0027] 將多庫酯鈉反復(fù)用1 :1的淀粉混合，攪拌，直至淀粉量達(dá)到多庫酯鈉量的2. 5-3. 5 倍，得到多庫酯鈉與淀粉混合均勻后的細(xì)小顆粒物；將丹蒽