一種1,4-二取代-1,2,3-三氮唑類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1,4-二取代-1,2,3-三氮唑類化合物的制備方法，包括以下步驟：（1）將催化劑無機(jī)堿加入到離子液體中，其中催化劑無機(jī)堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉，離子液體為1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、溴化1-丁基-3-甲基咪唑或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽；（2）在步驟（1）形成的混合體系中加入原料苯乙醛或取代苯乙醛和芳基疊氮，于室溫?cái)嚢钘l件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后有固相析出，乙醚萃取，干燥，即制得1,4-二取代-1,2,3-三氮唑類化合物。本發(fā)明催化體系簡單，操作方便，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)溶劑可多次循環(huán)使用。
【專利說明】-種1,4-二取代-1, 2, 3-三氮唑類化合物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于多取代三氮唑類化合物的合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種1,4-二取 代-1，2, 3-三氮唑類化合物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 含氮雜環(huán)化合物具有廣泛的生物活性和應(yīng)用價(jià)值，其合成、結(jié)構(gòu)優(yōu)化及開發(fā)研究 一直是生物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、材料化學(xué)、分析化學(xué)、高分子化學(xué)的研究熱點(diǎn)。1，2, 3-三氮唑及 其衍生物具有良好的藥理活性，如抗癌、抗菌、抗病毒、抗驚厥等，在藥物開發(fā)及其結(jié)構(gòu)改造 等方面得到了廣泛應(yīng)用。最近研究還發(fā)現(xiàn)，一些1，2, 3-三氮唑化合物還可用作HIV蛋白酶 抑制劑，組蛋白脫乙酰酶抑制劑，生物探針。此外，1，2, 3-三氮唑化合物在日常生活中還可 用作防腐劑，潤滑油，燃料，光穩(wěn)定劑等。1，2, 3-三氮唑具有較高的芳香穩(wěn)定性，新陳代謝穩(wěn) 定，溶解性好，能夠改善原有藥物分子在溶解性、藥效學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)等方面的不足。
[0003] 20世紀(jì)60年代，Huisgen對(duì)疊氮與炔烴的反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)的理論研究，提出 了 1，3_ 偶極環(huán)加成反應(yīng)的概念（Angewandte Chemie International Edition, 1963， 2(11) : 633-645.)，后來人們將這類反應(yīng)稱為Huisgen反應(yīng)。傳統(tǒng)的Huisgen反應(yīng)往往要 求底物具有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)速度慢，反應(yīng)時(shí)間長，通常需要高溫加熱，而且反應(yīng)區(qū)域選擇 性特別差，得到1，4-二取代和1，5-二取代的三氮唑混合物。
[0004] 2002年，Sharpless發(fā)現(xiàn)亞銅鹽可以有效地催化疊氮化合物和端基炔的環(huán)加成反 應(yīng)，并且得到了區(qū)域選擇性專一的1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑產(chǎn)物（Angewandte Chemie International Edition, 2002，41(14): 2596-2599·)。此后，銅催化的疊氮與端基炔的 環(huán)加成反應(yīng)成為化學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。2005年，F(xiàn)okin等研究發(fā)現(xiàn)在Ru的參與下，疊氮 與炔經(jīng)反應(yīng)生成1,5-二取代-1,2, 3-三氮唑產(chǎn)物（Journal of the American Chemical Society, 2005，127(46): 15998-15999·)。然而，這些合成 1,2, 3-三氮唑的方法，因使 用Cu, Ru等金屬催化劑，大大增大了三氮唑產(chǎn)物的細(xì)胞毒性，而且底物一般使用較昂貴的 炔烴，增大了合成成本。最近研究比較熱門的是共軛酮，β-酮酯，二烯醛等化合物與疊氮 反應(yīng)也可高效地生成1，4, 5-三取代-1,2, 3-三氮唑產(chǎn)物，如2011年，Lee Jin Danence 等報(bào)道了共軛酮類化合物與疊氮化合物在二乙胺的催化下可以高產(chǎn)率的生成1，4, 5-三取 代-1,2,3-三氮唑（Chemistry-A European Journal, 2011，17: 3584-3587·)。2013 年， Li Wenjun等報(bào)道了 α，β -不飽和醛與疊氮化物反應(yīng)，生成1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑 (Chemical Communication, 2013，49: 10187-10189·)。2014 年，Dhevalapally B 等也報(bào) 道了多數(shù)芳香醛及脂肪醛和疊氮反應(yīng)生成1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑的方法。但這兩種 方法都以有機(jī)堿DBU為催化劑，收率高，且使用到了對(duì)環(huán)境有危害的試劑DMS0(Angewandte Communications, 2014，53: 10420-10424·)。因此，綠色合成 1,2, 3-三氮唑一直是環(huán)加 成反應(yīng)的研究熱點(diǎn)。
[0005] 離子液體，又稱室溫離子液體或室溫熔融鹽，也稱非水離子液體，有機(jī)離子液體 等。它沒有電中心分子且100%由陰離子和陽離子組成，一般為含氮或磷雜環(huán)的有機(jī)陽離子 和無機(jī)陰離子組成的鹽，在室溫或室溫附近呈液態(tài)。離子液體具有優(yōu)異的化學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn) 定性，對(duì)有機(jī)及無機(jī)化合物有很好的溶解性，室溫下幾乎沒有蒸汽壓，可用于高真空條件下 的反應(yīng)，具有良好的導(dǎo)電性，較高的離子遷移和擴(kuò)散速度，不燃燒，無味，是一種強(qiáng)極性、低 配位能力的溶劑。與傳統(tǒng)的工業(yè)有機(jī)溶劑相比，由于其不揮發(fā)、無污染，故也稱之為綠色溶 齊IJ。目前，離子液體已引起了世界各國科學(xué)家的廣泛關(guān)注。
[0006] 因此，本發(fā)明的設(shè)計(jì)思路是選用可循環(huán)使用，對(duì)環(huán)境無污染的離子液體為溶劑，以 無機(jī)堿為催化劑，以醛和疊氮為底物合成1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑類化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種成本低廉且綠色環(huán)保的1，4-二取 代-1，2, 3-三氮唑類化合物的制備方法。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種1，4-二取代-1，2,3-三氮 唑類化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：（1)將催化劑無機(jī)堿加入到離子液體 中，其中催化劑無機(jī)堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉，離子液體為1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸 鹽（[Bmim]BF 4)、溴化1- 丁基-3-甲基咪唑（[Bmim]Br)或1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸 鹽（[Bmim]PF6) ; (2)在步驟（1)形成的混合體系中加入原料苯乙醛或取代苯乙醛和芳基 疊氮，于室溫?cái)嚢钘l件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后有固相析出，乙醚萃取，干燥，即制得1，4-二取 代-1，2, 3-三氮唑類化合物。
[0009] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑類化合物的制備方法中原料苯乙 醛或取代苯乙醛、芳基疊氮和催化劑無機(jī)堿的摩爾比為1:1:0.01-0.2。
[0010] 本發(fā)明所述的萃取剩余的混合體系能夠循環(huán)使用，具體過程為在萃取剩余的混合 體系中直接加入原料苯乙醛或取代苯乙醛和芳基疊氮，于室溫?cái)嚢钘l件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束 后有固相析出，乙醚萃取，干燥，即制得1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑類化合物。
[0011] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1)催化劑使用普通的無機(jī)堿，與離子液 體原位反應(yīng)生成部分[Bmim] 0H，避免[Bmim] OH直接制備的繁瑣，再者不再使用傳統(tǒng)的Cu、 Ru等金屬催化劑，減少了細(xì)胞毒性，是一種綠色環(huán)保的制備1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑類 化合物的方法；（2)反應(yīng)底物之一不再使用昂貴的炔烴，降低了合成成本；（3)催化體系簡 單，操作方便，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)溶劑可多次循環(huán)使用。

【具體實(shí)施方式】
[0012] 以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0013] 1，4_二苯基-1H-1，2,3-三氮唑的合成

【權(quán)利要求】
1. 一種1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑類化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1)將催化劑無機(jī)堿加入到離子液體中，其中催化劑無機(jī)堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉，離子 液體為1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、溴化1-丁基-3-甲基咪唑或1-丁基-3-甲基 咪唑六氟磷酸鹽；（2)在步驟（1)形成的混合體系中加入原料苯乙醛或取代苯乙醛和芳基 疊氮，于室溫?cái)嚢钘l件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后有固相析出，乙醚萃取，干燥，即制得1，4-二取 代-1，2, 3-三氮唑類化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑類化合物的制備方法，其特征在 于：原料苯乙醛或取代苯乙醛、芳基疊氮和催化劑無機(jī)堿的摩爾比為1:1:0.01-0.2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑類化合物的制備方法，其特征在 于：步驟（2)中萃取剩余的混合體系能夠循環(huán)使用，具體過程為在萃取剩余的混合體系中 直接加入原料苯乙醛或取代苯乙醛和芳基疊氮，于室溫?cái)嚢钘l件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后有固 相析出，乙醚萃取，干燥，即制得1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑類化合物。
【文檔編號(hào)】C07D249/06GK104402834SQ201410766697
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月15日
【發(fā)明者】姜玉欽, 譚緒霞, 何興, 趙亞茹, 李興豐, 郭妞, 毛龍飛, 徐桂清, 李偉 申請(qǐng)人:河南師范大學(xué)