萘啶酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種萘啶酸的制備方法，其特點是：至少采用三個中間體參與制備，三個中間體分別為：中間體一，甲基-2-吡啶基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯，中間體二，乙基，4氫-7-甲基-1，8-萘啶-3-碳酸酯；中間體三乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧-1，8-萘啶-3-碳酸酯，且在制備中間體二時采用較低的溫度，制備中間體三時采用溴乙烷。由此，節(jié)約了反應時間，降低了反應物的成本。更為重要的是，能盡可能減少雜質(zhì)的出現(xiàn)，提高成品質(zhì)量。
【專利說明】萘啶酸的制備方法

【技術(shù)領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種化合物制備方法，尤其涉及一種萘啶酸的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]萘啶酸為第一代喹諾酮類抗菌藥，對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬、腸桿菌屬及流感嗜血桿菌的部分菌株具抗菌活性，對淋病奈瑟菌亦具抗菌活性，但對假單胞菌屬、不動桿菌屬和葡萄球菌屬等革蘭陽性球菌均無抗菌活性。為殺菌劑，尿液PH值變化對其作用無影響。為淡黃色結(jié)晶性粉末；幾乎無臭，味微苦。本品在氯仿中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚中極微溶解，在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解。本品的熔點為226?231°C。
[0003]其在現(xiàn)有的制備過程中，往往需要加熱至250°C，增加了反應的能耗和整體的反應時間，提升了制備的成本。同時，制備期間需要采用石油醚打漿，延長了不必要的反應時間。并且，雜質(zhì)出現(xiàn)率較高，除雜效果不佳。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種萘啶酸的制備方法。
[0005]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
萘啶酸的制備方法，其包括以下步驟：步驟①，制備中間體一，在反應容器中加入2-氨基-6-甲基吡啶，乙氧基甲叉丙二酸二乙醋，攪拌后進行加熱，待溫度至90°C(正負3度)后，保溫反應，待反應完全停止加熱，冷卻至室溫，得到粗品，采用后處理獲取成品中間體一。步驟②，制備中間體二，在反應容器中加入二苯醚，加熱至回流，令內(nèi)溫在200-230°C時進行攪拌，加入中間體一，回流反應至原料不再消耗時為止，對獲取的反應液采用后處理，獲取成品中間體二。步驟③，制備中間體三，依次加入中間體二，DMF，加熱至40°C，攪拌澄清后，加入碳酸鉀，再滴加溴乙烷，采用點板監(jiān)控反應，至無中間體二時，反應結(jié)束，獲取中間體三。步驟④，在反應釜中，依次加入第三步中間體、水、四氫呋喃攪拌溶清，并分批加入氫氧化鈉，加完后進行回流反應，采用點板監(jiān)控原料反應完后，將四氫呋喃蒸完，進行后處理后獲取成品。
[0006]上述的萘啶酸的制備方法，其中：所述的反應容器為三口瓶，攪拌方式為機械攪拌。
[0007]進一步地，上述的萘啶酸的制備方法，其中：所述的步驟①中的后處理為，用乙醇重結(jié)晶，將過濾后的濾餅用乙醇進行鼓風干燥4小時，得到成品中間體一。
[0008]更進一步地，上述的萘啶酸的制備方法，其中：所述的步驟②中的后處理為，將反應降至室溫后，加入石油醚，攪拌析出固體，進行過濾后，將濾餅用石油醚洗滌后，濾餅再用二氯甲烷打漿至無雜質(zhì)時為止，再次過濾，將濾餅在60°C下鼓風干燥6小時，得到成品中間體二。
[0009]更進一步地，上述的萘啶酸的制備方法，其中：步驟④所述的后處理為，將反應液過慮，并將濾液降溫至室溫，調(diào)節(jié)PH至3，攪拌下析出固體，將濾餅用水洗滌，將洗滌后的固體鼓風干燥后獲取成品。
[0010]再進一步地，上述的萘啶酸的制備方法，其中：步驟④所述的固體鼓風干燥為，采用70°C，干燥24小時。
[0011]本發(fā)明技術(shù)方案的優(yōu)點主要體現(xiàn)在：在添加二苯醚進行加熱回流時可以在較低的內(nèi)溫下完成，既200-230°C時就可以滿足反應需要，相比較現(xiàn)有的反應溫度得以降低，節(jié)約了反應時間。同時，相比傳統(tǒng)采用碘乙烷的方式，采用溴乙烷即能極大的降低了成本。又能夠進一步縮短反應時間。更為重要的是，采用本發(fā)明的方式，能盡可能減少雜質(zhì)的出現(xiàn)，提高成品質(zhì)量。由此，為本領域的技術(shù)進步拓展了空間，實施效果好。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行圖示和解釋。這些實施例僅是應用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
[0013]圖I是中間體一的結(jié)構(gòu)式。
[0014]圖2是中間體二的結(jié)構(gòu)式。
[0015]圖3是中間體三的結(jié)構(gòu)式。

【具體實施方式】
[0016]如圖I所示的萘啶酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
首先，需要制備中間體一，其中文名稱為，甲基-2-吡啶基）氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯。英文名稱為：
Diethyl {[ (6-methyl-2-pyridinyl) amino]methylene} propanedioate。中文名稱為，甲基-2-吡啶基）氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯。
[0017]其結(jié)構(gòu)式如圖I所示，CAS為，13250-95-8，分子式為C14H18N204。
[0018]制備的過程為，在反應容器中加入2-氨基-6-甲基吡啶，乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，攪拌后進行加熱。之后，待溫度至90°C后，進行保溫反應。等反應完全停止加熱，冷卻至室溫，得到粗品，采用后處理獲取成品中間體一。具體來說，在此期間所采用的后處理為，用乙醇重結(jié)晶，將過濾后的濾餅用乙醇進行鼓風干燥至60°C，4小時，得到成品中間體一。
[0019]并且，對于該步驟的產(chǎn)物，可以采用TLC監(jiān)控原料反應，TLC中乙酸乙酯與石油醚的比為3:1。
[0020]之后，進行中間體二的制備，該中間體二的英文名字為，ethyl 4-hydroxy-7_methyl-1, 8-naphthyridine-3_carboxylate。（乙基，4 氫 _7_ 甲基-1，8_ 萘啶-3-碳酸醋結(jié)構(gòu)式如圖2所示。其CAS為13250-96-9，分子式為，C12H12N203，分子量為232。
[0021]其實際過程如下，在反應容器中加入二苯醚，加熱至回流，令內(nèi)溫在200_230°C時進行攪拌，以220°C為佳。這樣，相比較現(xiàn)有的反應溫度得以降低，節(jié)約了反應時間。之后，加入中間體一，進行回流反應50-100分鐘，至原料基本不再消耗時為止后，對獲取的反應液米用后處理，獲取成品中間體二。
[0022]具體來說，為了獲取質(zhì)量較高的中間體二，本發(fā)明采用的后處理為，將反應液迅速降至室溫后，加入石油醚，攪拌析出大量黃色固體。隨后，進行過濾，將濾餅用石油醚洗滌后(回收濾液)，將濾餅再用二氯甲烷打漿至無雜質(zhì)時為止。相對于傳統(tǒng)的石油醚打漿，現(xiàn)在除雜效果更好。最后，再次過濾，將濾餅在60°C下鼓風干燥6小時，得到成品中間體二。并且，在此期間采用的TLC展開劑是乙酸乙酯：石油醚=10 :1，紫外顯色。
[0023]隨后，進行中間體三的制備，其英文名稱為，ethyll-ethyl-1, 4-dihydro-7_methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridine-3-carboxylate。中文名字為，乙基-1，4_ 二氫-7-甲基_4_氧-I，8_蔡啶_3_碳酸醋。結(jié)構(gòu)式如圖3所不。該中間體二的CAS是33331-59-8，分子式為C14H16N203，分子量260。
[0024]在制備期間，依次加入中間體二，DMF，加熱至40°C。隨后，攪拌澄清，加入碳酸鉀，再滴加溴乙烷溶于DMF中，采用點板監(jiān)控反應，至無中間體二時，反應結(jié)束，獲取中間體三。
[0025]之后，采用反應釜，依次加入第三步中間體、水、四氫呋喃攪拌溶清，并分批緩慢加入氫氧化鈉。加完后進行回流反應，采用點板監(jiān)控原料反應完后，將四氫呋喃蒸完，進行后處理后獲取成品。在此期間，點板監(jiān)控的展開劑是乙酸乙酯：甲醇=1 :3，紫外顯色。
[0026]同時，采用的后處理為，將反應液過慮，并將濾液降溫至室溫。隨手，通過加鹽酸來調(diào)節(jié)PH至3左右（以3為佳)，攪拌下析出黃色固體。然后，將濾餅用水（1LX3)洗滌。在此期間，將固體洗成淡黃色。最終，將洗滌后的固體鼓風干燥后獲取成品。并且，為了提高處理效率，固體鼓風干燥為，采用70°C，干燥24小時。
[0027]就本發(fā)明一較佳的實施方式來看，為了便于制備，提高反應效率，中間體一制備過程中采用500ml的三口瓶作為反應容器，制備中間體二和中間體三采用101的三口瓶。并且，攪拌方式為機械攪拌。
[0028]結(jié)合本發(fā)明的實際使用情況來看，若在上述過程中出現(xiàn)有純。C不達標的情況，亦可以用氫氧化鈉中和之后，再用鹽酸重新調(diào)回來。
[0029]K實施例3
如圖I所示的萘啶酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
首先，需要制備中間體一，其過程為，
在反應容器中加入130g2-氨基-6-甲基吡啶，300g乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，攪拌后進行加熱。之后，待溫度至90°C后，進行保溫反應。等反應完全停止加熱，冷卻至室溫，得到粗品。之后，進行后處理，既用500ml乙醇重結(jié)晶，將過濾后的濾餅用乙醇（50mlX2)進行鼓風干燥至60°C，4小時后，得到300g成品中間體一。
[0030]之后，進行中間體二的制備：在反應容器中加入6L 二苯醚，加熱至回流，令內(nèi)溫在200-230°C時進行攪拌。之后，加入中間體一，進行回流反應50-100分鐘，至原料基本不再消耗時為止后，對獲取的反應液采用后處理。具體來說，將反應液迅速降至室溫后，加入7L石油醚，攪拌析出大量黃色固體。
[0031 ] 隨后，進行過濾，將濾餅用500ml石油醚洗滌后（回收濾液)，將濾餅再用8L 二氯甲烷打漿至無雜質(zhì)時為止。最后，再次過濾，將濾餅在60°C下鼓風干燥6小時，得到成品230g中間體二。接著，進行中間體三的制備，，依次加入中間體二，DMF，加熱至40°C。隨后，攪拌澄清，加入427g碳酸鉀，再滴加324g溴乙烷溶于500ml的DMF中采用點板監(jiān)控反應，至無中間體二時，反應結(jié)束，獲取中間體三。
[0032]之后，采用50L的反應蓋，依次加入2kg第三步中間體、IOL水，5L四氫呋喃攪拌溶清，并分批緩慢加入368g氫氧化鈉。加完后進行回流反應，采用點板監(jiān)控原料反應完后，將四氫呋喃蒸完，進行后處理后獲取成品。
[0033]同時，采用的后處理為，將反應液過慮，并將濾液降溫至室溫。隨手，通過加鹽酸來調(diào)節(jié)PH至3左右（以3為佳)，攪拌下析出黃色固體。然后，將濾餅用水（1LX3)洗滌。在此期間，將固體洗成淡黃色。最終，將洗滌后的固體鼓風干燥后獲取成品。并且，為了提高處理效率，固體鼓風干燥為，采用70°C，干燥24小時。
[0034]再者，為了便于制備，提高反應效率，中間體一制備過程中采用500ml的三口瓶作為反應容器，制備中間體二和中間體三采用101的三口瓶，最終過程采用501的三口瓶來完成。并且，攪拌方式為機械攪拌。
[0035]結(jié)合本發(fā)明的實際使用情況來看，若在上述過程中出現(xiàn)有純。C不達標的情況，亦可以用氫氧化鈉中和之后，再用鹽酸重新調(diào)回來。
[0036]通過上述的文字表述可以看出，采用本發(fā)明后，在添加二苯醚進行加熱回流時可以在較低的內(nèi)溫下完成，既200-230°C時就可以滿足反應需要，相比較現(xiàn)有的反應溫度得以降低，節(jié)約了反應時間。同時，相比傳統(tǒng)采用碘乙烷的方式，采用溴乙烷即能極大的降低了成本。又能夠進一步縮短反應時間。更為重要的是，采用本發(fā)明的方式，能盡可能減少雜質(zhì)的出現(xiàn)，提尚成品質(zhì)量。
【權(quán)利要求】
1.萘啶酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 步驟①，制備中間體一，在反應容器中加入2-氨基-6-甲基吡啶，乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，攪拌后進行加熱，待溫度至90°C后，保溫反應，待反應完全停止加熱，冷卻至室溫，得到粗品，采用后處理獲取成品中間體一； 步驟②，制備中間體二，在反應容器中加入二苯醚，加熱至回流，令內(nèi)溫在200-230°C時進行攪拌，加入中間體一，回流反應至原料不再消耗時為止，對獲取的反應液采用后處理，獲取成品中間體二； 步驟③，制備中間體三，依次加入中間體二，DMF,加熱至40°C，攪拌澄清后，加入碳酸鉀，再滴加溴乙烷，采用點板監(jiān)控反應，至無中間體二時，反應結(jié)束，獲取中間體三； 步驟④，在反應釜中，依次加入第三步中間體、水、四氫呋喃攪拌溶清，并分批加入氫氧化鈉，加完后進行回流反應，采用點板監(jiān)控原料反應完后，將四氫呋喃蒸完，進行后處理后獲取成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘啶酸的制備方法，其特征在于:所述的反應容器為三口瓶，攪拌方式為機械攪拌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘啶酸的制備方法，其特征在于:所述的步驟①中的后處理為，用乙醇重結(jié)晶，將過濾后的濾餅用乙醇進行鼓風干燥4小時，得到成品中間體一。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘啶酸的制備方法，其特征在于:所述的步驟②中的后處理為，將反應降至室溫后，加入石油醚，攪拌析出固體，進行過濾后，將濾餅用石油醚洗滌后，濾餅再用二氯甲烷打漿至無雜質(zhì)時為止，再次過濾，將濾餅在60°C下鼓風干燥6小時，得到成品中間體二。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘啶酸的制備方法，其特征在于:步驟④所述的后處理為，將反應液過慮，并將濾液降溫至室溫，調(diào)節(jié)PH至3，攪拌下析出固體，將濾餅用水洗滌，將洗滌后的固體鼓風干燥后獲取成品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的萘啶酸的制備方法，其特征在于:步驟④所述的固體鼓風干燥為，采用70°C，干燥24小時。
【文檔編號】C07D471/04GK104496986SQ201410759804
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月12日
【發(fā)明者】劉 文, 袁永坤, 曹麗輝, 郭華, 李浩東 申請人:蘇州亞科化學試劑股份有限公司