一種二(亞甲二氧基)聯(lián)苯衍生化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種二(亞甲二氧基)聯(lián)苯衍生化合物的制備方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。為了解決現(xiàn)有的工藝路線復(fù)雜的問題，提供一種二(亞甲二氧基)聯(lián)苯衍生化合物的制備方法，該方法包括在堿金屬的硼氫化物和RCOOH的存在下，使式Ⅱ化合物與R′OH在密閉反應(yīng)體系中進(jìn)行反應(yīng)，上述R選自C1～C3烷基、CH3-nXn基、CH3-nXnCH2-mYm基、CH3-nXnCH2-mYmCH2-pZp基,所述X、Y和Z各自獨(dú)立地選自鹵素。本發(fā)明巧妙的利用反應(yīng)過程中生成的弱堿和含硼內(nèi)酯活潑中間體體系，直接用醇完成了對含硼內(nèi)酯活潑中間體的開環(huán)酯化反應(yīng),實(shí)現(xiàn)還原體系和醇解開環(huán)的完美結(jié)合，能夠使反應(yīng)一步完成，簡化了生產(chǎn)工藝。
【專利說明】一種二（亞甲二氧基）聯(lián)苯衍生化合物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種二（亞甲二氧基）聯(lián)苯衍生化合物的制備方法，屬于藥物合成技 術(shù)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 雙環(huán)醇（Bicyclol)是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所自主研發(fā)的用于治療慢性病 毒性肝炎的國家一類化學(xué)新藥，具有顯著的保肝作用和一定的抗病毒活性，用于治療慢性 肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高。
[0003] 雙環(huán)醇的化學(xué)名為4,4' -二甲氧基_5,6,5'，6' -雙（亞甲二氧基）-2_羥甲 基-2' -甲氧羰基聯(lián)苯，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種二（亞甲二氧基）聯(lián)苯衍生化合物的制備方法，所述二（亞甲二氧基）聯(lián)苯衍 生化合物的結(jié)構(gòu)式如下式I所示：
式中R'選自&?(；烷基；優(yōu)選，R'選自甲基或乙基；R〃選自（^?(；烷基或者苯基； 優(yōu)選，R〃選自甲基、乙基或苯基； 其特征在于，該方法包括以下步驟： 在堿金屬的硼氫化物和RCOOH的存在下，使式II化合物與R' 0H在密閉反應(yīng)體系中進(jìn) 行反應(yīng)，得到相應(yīng)的二（亞甲二氧基）聯(lián)苯化合物式I化合物；上述R選自q?C3烷基、 CH3_nXn 基、CH3_nXnCH2_mYm 基、CH3_nXnCH2_mYmCH2_pZp 基，所述X、Y和Z各自獨(dú)立地選自齒素，所 述n為0?3的整數(shù)，m和p各自獨(dú)立地為0?2的整數(shù)；
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述二（亞甲二氧基）聯(lián)苯化合物的制備方法，其特征在于，所述堿 金屬的硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鉀和硼氫化鋰中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述二（亞甲二氧基）聯(lián)苯化合物的制備方法，其特征在于，所述鹵 素為氟或氯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述二（亞甲二氧基）聯(lián)苯化合物的制備方法，其特征在于，所述 RCOOH選自醋酸或三氟乙酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述二（亞甲二氧基）聯(lián)苯化合物的制備方法，其特征 在于，所述堿金屬的硼氫化物和RCOOH的摩爾比為1 :1?1 :5 ;所述式II化合物與堿金屬的 硼氫化物的摩爾比為1 :〇. 5?4。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述二（亞甲二氧基）聯(lián)苯化合物的制備方法，其特征 在于，所述反應(yīng)的溫度為50°C?150°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述二（亞甲二氧基）聯(lián)苯化合物的制備方法，其特征在于，采用堿 金屬的Q?C3燒酰氧基硼氫化物代替堿金屬的硼氫化物和RCOOH混合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述二（亞甲二氧基）聯(lián)苯化合物的制備方法，其特征在于，所述堿 金屬的Q?C3烷酰氧基硼氫化物選自堿金屬的一烷酰氧基硼氫化物、堿金屬的二烷酰氧基 硼氫化物和堿金屬的三烷酰氧基硼氫化物中的一種或幾種混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述二（亞甲二氧基）聯(lián)苯化合物的制備方法，其特征在于，所述堿 金屬的Q?C3烷酰氧基硼氫化物選自醋酸硼氫化鈉、醋酸硼氫化鉀和醋酸硼氫化鋰中的一 種或幾種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-4或7-9任意一項(xiàng)所述二（亞甲二氧基）聯(lián)苯化合物的制備方法， 其特征在于，所述反應(yīng)結(jié)束后還包括后處理；優(yōu)選，所述后處理包括淬滅、濃縮、堿洗和萃取 過程。
【文檔編號】C07D317/68GK104402856SQ201410743786
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月8日
【發(fā)明者】王海平, 夏俊, 羅建國, 陳雙榮, 池騁, 段興隆 申請人:浙江東亞藥業(yè)有限公司