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一種3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑的拆分方法

文檔序號:3498327閱讀:393來源:國知局
一種3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑的拆分方法
【專利摘要】本實發(fā)明涉及一種3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑的拆分方法,該方法以L-酒石酸或D-酒石酸為拆分劑;醇類溶劑與水的混合溶劑為拆分溶劑;通過調(diào)節(jié)拆分溶劑中醇類溶劑與水的體積比將3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑進行拆分,分別得到R-3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑和S-3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑,該方法的優(yōu)點是采用廉價的L-酒石酸作為拆分劑降低了生產(chǎn)成本,同時用一種拆分劑不同的醇水比例實現(xiàn)了兩種對映體的拆分是意想不到的效果,更進一步省去了生產(chǎn)中為得到兩種對映體需兩種手性拆分劑的繁復(fù)過程,同時也節(jié)省了原料,拆分鹽經(jīng)過進一步的結(jié)晶提純,再與堿液反應(yīng)除去酒石酸根,分別得到的單一對映體R-3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑和S-3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑其e.e.%均大于99%。
【專利說明】-種3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑的拆分方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域,特別涉及一種治療過敏性鼻炎的藥物-雷馬曲班的關(guān) 鍵中間體3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑的拆分方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 雷馬曲班(ramatroban)由德國Bayer公司研制,2001年5月首次在日本上市,是 高效的選擇性TxA2/PGH2受體拮抗劑,可與平滑肌和血小板的TxA2受體特異性結(jié)合,用于 過敏性鼻炎的治療。
[0003] 3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑是雷馬曲班的關(guān)鍵中間體的外消旋體,其結(jié)構(gòu)式為:
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑(式I)的拆分方法,用于制備R-3-氨基-1,2, 3, 4_四氫咔唑(式II)與S-3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑(式III)其特征在于: 1) 以L-酒石酸或D-酒石酸作為拆分劑; 2) 以醇與水混合溶劑作為拆分溶劑;
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分方法,其特征在于: 1) 所用的拆分溶劑是甲醇與水; 2) 以L-酒石酸作為拆分劑,拆分體系中水與甲醇的體積比為2.5?5.0 : 1時,析出 富集S-3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑與L-酒石酸的鹽,水與甲醇的體積比為0.4?0.8 : 1 時,析晶出富集R-3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑與L-酒石酸的鹽; 3) 以D-酒石酸作為拆分劑,拆分體系中水與甲醇的體積比為2. 5?5.0 : 1時,析出 富集R-3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑與D-酒石酸的鹽,水與甲醇的體積比為0.4?0.8 : 1 時,析晶出富集S-3-氨基-1,2, 3,4四氫咔唑與D-酒石酸的鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的拆分方法,其特征在于:在拆分體系中,加入酸性化合物 助溶;拆分劑L-酒石酸或D-酒石酸的摩爾用量是3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑摩爾量的 50%?70%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的拆分方法,其特征在于:酸性化合物是乙酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的拆分方法,其特征在于包括如下步驟: 1) 將3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑,乙酸,拆分溶劑,L-酒石酸攪拌升溫溶清,再降溫析 晶S_3_氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑L-酒石酸鹽,過濾,收集得到濾餅和濾液,濾餅是S_3_氨 基-1,2, 3,4-四氫咔唑L-酒石酸鹽; 2) 將1)步所得的濾液加L-酒石酸和甲醇,攪拌升溫溶清,降溫析晶,過濾,收集濾餅 R-3-氨基_1,2,3,4_四氫咔唑L-酒石酸鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的拆分方法,其特征在于包括如下步驟: 1) 將3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑,乙酸,拆分溶劑,D-酒石酸攪拌升溫溶清,再降溫析 晶S_3_氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑D-酒石酸鹽,過濾,收集得到濾餅和濾液,濾餅是S_3_氨 基-1,2, 3,4-四氫咔唑D-酒石酸鹽; 2) 將1)步所得的濾液加D-酒石酸和甲醇,攪拌升溫溶清,降溫析晶,過濾,收集濾餅 S-3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑D-酒石酸鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的拆分方法,其特征在于:將1)和2)兩步所得的鹽分別 加水,升溫溶解,再用堿溶液調(diào)PH值至12以上,降溫分別析出S-3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔 唑和R-3-氨基-1,2,3,4-四氫咔唑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的拆分方法,其特征在于: 1) 拆分溶劑的體積:3_氨基_1,2,3,4_四氫咔唑的重量比為4?10 : 1; 2) 乙酸的摩爾量是3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑的摩爾量的90%?100% ; 3)升溫溶清溫度為50?55°C;降溫析晶的溫度為30?32°C。 9. R-3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑與L-酒石酸的鹽,或R-3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑 與D-酒石酸的鹽,或S-3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑與L-酒石酸的鹽,或S-3-氨基-1,2, 3,4-四氫咔唑與D-酒石酸的鹽。
10. 按以上權(quán)利要求1?8任一所述的方法制備所得式II與式III中間體,并以此中 間體合成制備的雷馬曲班原料藥或雷馬曲班對映異構(gòu)體。
【文檔編號】C07D209/84GK104402798SQ201410577674
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月21日
【發(fā)明者】何本雄, 張建, 任建強 申請人:杭州瑞德化工有限公司
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