他司美瓊的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種他司美瓊(Tasimelteon，I)的制備方法，其制備步驟包括：反式-2-(2，3-二氫苯并呋喃-4-基)環(huán)丙烷甲酸(II)和(R)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚(III)在催化劑作用下發(fā)生酰胺化縮合反應(yīng)得到N-[(R)-1-(α-芐基)-2-萘酚]-(1R，2R)-反式-[2-(2，3-二氫-4-苯并呋喃基)環(huán)丙基]甲酰胺(IV)，中間體(IV)經(jīng)酸性水解得到(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氫苯并呋喃-4-基)環(huán)丙烷甲酸(V)，中間體(V)經(jīng)胺化和酰化反應(yīng)制備得到他司美瓊(I)。該制備方法原料易得，工藝簡潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】他司美瓊的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種 治療失眠癥藥物他司美瓊的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 他司美瓊（Tasimelteon)是由美國馬里蘭洲萬達(dá)制藥公司（VandaPharma)研發(fā) 的一種小分子褪黑素受體激動(dòng)劑，可同時(shí)改善突然提前睡眠時(shí)間者睡眠潛伏期和睡眠保持 情況。該藥于2014年1月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Hetlioz，用于治療非24小時(shí)障 礙（Non-24)的患者。
[0003] 他司美瓊（Tasimelteon)的化學(xué)名為：（1R，2R)-N-[[2-(2, 3-二氫-4-苯并呋喃 基）環(huán)丙基]甲基]丙酰胺（I)，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種他司美瓊（I)的制備方法，
其制備步驟包括：反式-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙烷甲酸（II)和 (R)-Ma-氨基芐基）-2_萘酚（III)在催化劑作用下發(fā)生酰胺化縮合反應(yīng)得到 N- [ (R) -I- ( a -芐基）-2-萘酚]-(IR, 2R)-反式-[2- (2, 3-二氫-4-苯并呋喃基）環(huán)丙基] 甲酰胺中間體（IV)，N- [ (R) -I- ( a -芐基）-2-萘酚]-(IR, 2R)-反式-[2- (2, 3-二氫-4-苯 并呋喃基）環(huán)丙基]甲酰胺中間體（IV)經(jīng)酸性水解得到（1R，2R)_反式-2-(2,3-二氫苯 并呋喃-4-基）環(huán)丙烷甲酸中間體（V)，（1R，2R)_反式-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán) 丙烷甲酸中間體（V)經(jīng)胺化和?；磻?yīng)制備得到他司美瓊（I)。
2. 如權(quán)利要求1所述他司美瓊（I)的制備方法，其特征在于：所述酰胺化縮合反應(yīng)的 原料反式-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙烷甲酸（II)和（R)-l-(a-氨基芐基）-2-萘 酚（III)的投料摩爾比為：1 : 1-2。
3. 如權(quán)利要求1所述他司美瓊（I)的制備方法，其特征在于：所述的酰胺化縮合反應(yīng) 的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺或二異丙基碳二亞 胺。
4. 如權(quán)利要求1所述他司美瓊（I)的制備方法，其特征在于：所述的酰胺化縮合反應(yīng) 的催化劑為4-N，N-二甲基吡啶、N-羥基苯并三氮唑、4-(1'-四氫吡咯）吡啶、N-羥基鄰 苯二甲酰亞胺或N-羥基琥珀酰亞胺。
5. 如權(quán)利要求1所述他司美瓊（I)的制備方法，其特征在于：所述的酰胺化縮合反應(yīng) 的縛酸劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺。
6. 如權(quán)利要求1所述他司美瓊（I)的制備方法，其特征在于：所述酸性水解反應(yīng)的酸 催化劑為硫酸、鹽酸、磷酸、醋酸、甲基磺酸或三氟醋酸。
7. 如權(quán)利要求1所述他司美瓊⑴的制備方法，其特征在于：所述酸性水解反應(yīng)的溫 度為50?150°C。
【文檔編號(hào)】C07D307/79GK104327022SQ201410554637
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月17日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng) 申請(qǐng)人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司