班布特羅中間體的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及班布特羅的制備工藝，通過使用催化劑4-二甲氨基吡啶和有機(jī)堿試劑，形成均相反應(yīng)體系，能夠簡單、高效地獲得目標(biāo)中間體，收率高，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】班布特羅中間體的制備工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及班布特羅及其中間體的制備方法，屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 班布特羅，是目2受體激動劑特布他林的前藥，在體內(nèi)可代謝為特布他林，從而使 支氣管平滑肌松弛；具有平喘作用，還具有抑制服大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)的作用；在臨床上 用于治療哮喘，肺氣腫，支氣管炎等。
[0003] 班布特羅的制備，通常的方法是W 3, 5-二輕基苯己麗為原料，經(jīng)過醋化，漠代，還 原等步驟制備獲得；在其中，醋化一步涉及兩個輕基基團(tuán)的醋化，其收率和純度的高低，直 接影響后續(xù)步驟，影響生產(chǎn)操作及生產(chǎn)成本?，F(xiàn)有技術(shù)中，一般采用碳酸鐘為堿在有機(jī)溶劑 中反應(yīng)，其體系為兩相，影響了快速高效地進(jìn)行反應(yīng)；因此，需要對班布特羅的制備工藝進(jìn) 行研究，W獲得適于工業(yè)化的成本低的工藝。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 發(fā)明概述
[0005] 本發(fā)明提供了一種制備班布特羅的方法，通過使用3, 5-二輕基苯己麗為原料，經(jīng) 過在特定反應(yīng)條件下醋化，能夠高收率地獲得高純度的中間體產(chǎn)物，進(jìn)一步獲得班布特羅， 操作方便，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[000引術(shù)語定義
[0007] 化合物（1);指化學(xué)名為二-[3,5-饑N-二甲氨基甲醜氧基）]-苯己麗的化合物。
[0008] 化合物（Ol):指化學(xué)名為3, 5-二輕基苯己麗的化合物。
[000引化合物惦）；指化學(xué)名為N，N-二甲氨基甲醜氯的化合物。
[0010] 發(fā)明詳述
[0011] 發(fā)明人通過研究，開發(fā)了 3, 5-二輕基苯己麗醋化的優(yōu)化工藝，提供了一種制備班 布特羅的中間體和班布特羅的方法。
[0012] 本發(fā)明提供的制備班布特羅的方法包括；式（Ol)所示的化合物3, 5-二輕基苯己 麗和式（02)所示的化合物N，N-二甲氨基甲醜氯在堿試劑和催化劑存在下，在有機(jī)溶劑中 經(jīng)過醋化反應(yīng)，制備得到化合物（1):
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備化合物（1)的方法，包括將化合物（Ol)和化合物（02)在催化劑和堿試劑 存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)生成化合物（1):
所述催化劑為4-二甲氨基吡啶，所述堿試劑為二乙胺，三乙胺，二異丙基乙基胺中的 一種或多種。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，化合物（01)和化合物（02)的摩爾比為1:2. 3-1:2. 6。
3. 權(quán)利要求1所述的方法，化合物（01)與堿試劑的摩爾比為1:2. 3-1:2. 6。
4. 權(quán)利要求1所述的方法，化合物（01)和化合物（02)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，有機(jī)溶劑為 乙酸乙酯，甲苯，二甲基甲酰胺中的一種或多種。
5. 權(quán)利要求1所述的方法，化合物（01)和化合物（02)進(jìn)行酯化反應(yīng)生成化合物（1) 的反應(yīng)溫度為50°C -65°C。
6. 權(quán)利要求1所述的方法，化合物（01)和化合物（02)進(jìn)行酯化反應(yīng)生成化合物（I) 的反應(yīng)時間為3小時-5小時。
7. 權(quán)利要求4所述的方法，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯，其用量為每一克化合物（01)加 入有機(jī)溶劑5mL-15mL。
8. 權(quán)利要求1所述的方法，包括：化合物（01)和化合物（02)在加入4-二甲氨基吡啶 條件下，在三乙胺或二異丙基乙基胺存在下，在乙酸乙酯中在55°C -65°C溫度下反應(yīng)3小 時-5小時，制備得到化合物（1)。
9. 權(quán)利要求1所述的方法，包括：化合物（01)和化合物（02)在加入4-二甲氨基吡 啶條件下，在三乙胺或二異丙基乙基胺存在下，在乙酸乙酯中在55°C -65°C溫度下反應(yīng)3 小時-5小時，制備得到化合物（1);化合物（01)和化合物（02)的摩爾比為1:2. 3-1:2. 6， 化合物（01)與堿試劑的摩爾比為1:2. 3-1:2. 6,化合物（01)與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為 lg:5mL_lg:15mL〇
【文檔編號】C07C269/00GK104262202SQ201410466701
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月12日
【發(fā)明者】唐冬軍, 寇景平 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司