專利名稱：含有班布特羅的含水制劑和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的藥物制劑及其制備方法和用途，它還涉及班布特羅(bambuterol)的一種新的兒科學(xué)用途。
從EP43807已知班布特羅及其藥學(xué)上可接受的鹽是一種支氣管擴(kuò)張藥。班布特羅的商標(biāo)名為Bambec，它是以其鹽酸鹽的片劑形式出售。班布特羅是腎上腺素能選擇性β2-受體增效劑特普他林的前體藥物，并且在體內(nèi)緩慢地代謝成活性特普他林。
在兒童中現(xiàn)存或?qū)⒗^續(xù)存在一種氣喘發(fā)病率增高的趨勢(shì)。對(duì)兒童的給藥方法(如通過(guò)吸入法或通過(guò)服用可吞咽的片劑或膠囊的方法)對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)可能是難以接受的，尤其是幼兒，他們總是不會(huì)很容易合作的。另外，其他一些病人也發(fā)現(xiàn)片劑難以吞咽，如果嚼碎片劑就會(huì)嘗到其中藥物的苦味。這樣，當(dāng)醫(yī)生處方開(kāi)了片劑時(shí)，病人不會(huì)總是遵醫(yī)囑的。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可以將班布特羅以較片劑更為方便的形式進(jìn)行配制和給藥。
因此本發(fā)明提供了一種班布特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽的含水制劑，其中制劑的PH為3.7-4.2。
本制劑優(yōu)選吞咽給藥。
班布特羅優(yōu)選其鹽酸鹽的形式。本制劑優(yōu)選溶液，且優(yōu)選包含約0.5-5(如約1.0)mg班布特羅/ml，以鹽酸鹽形式計(jì)。
本制劑的濃度優(yōu)選在1.03-1.09g/ml之間。
本制劑的PH優(yōu)選約為3.9。使用一種適宜的緩沖劑如檸檬酸和NaOH(如需要的話)可將本制劑PH調(diào)至預(yù)期的范圍或數(shù)值。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地找到得到預(yù)期的PH所需的緩沖劑的合適用量，但一般地需要3.0-5.0(如約4.0)mg/ml檸檬酸，0.4-0.8(如約0.6)mg/ml氫氧化鈉。
本制劑還包括一種增甜劑，增甜劑有山梨糖醇和/或甘油，或葡萄糖聚合物，例如Lycasin。制劑中的增甜劑的比例根據(jù)所用的特殊增甜劑的不同而不同，但與所用的任何調(diào)味劑一起能夠足以掩蓋班布特羅的苦味。所選用的增甜劑不應(yīng)導(dǎo)致齲齒。每ml本制劑優(yōu)選包含100-200mg山梨糖醇，更好的優(yōu)選約為150mg。每ml本制劑還優(yōu)選包含70-125mg甘油，更好的優(yōu)選約為100mg。
當(dāng)將本制劑配制成多劑量形式時(shí)，它也可包含如苯甲酸鈉之類的防腐劑。防腐劑的用量應(yīng)該是能在制劑的預(yù)計(jì)使用期中產(chǎn)生滿意的防腐作用。因此每ml本制劑優(yōu)選含有0.75-1.25mg苯甲酸鈉，更好的優(yōu)選為1.0mg。
令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)PH范圍窄的本發(fā)明制劑可同時(shí)具有最佳的活性成分穩(wěn)定性和防腐作用。
我們發(fā)現(xiàn)某些調(diào)味劑與所需制劑和/或該制劑所用的容器不相容。但令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用黑茶精(essence ofblackcurrent)時(shí)不存在這種不相容性。這種黑茶精包括存在于丙二醇溶劑中的天然香料和合成香料(它與天然香料屬同一來(lái)源)。
班布特羅的單位劑量和每日用量依據(jù)患者及所治療疾病的類型和嚴(yán)重程度而定。
人們都希望小孩所需劑量較成人相對(duì)要低些，即，與成人的體重相比，小孩體重的劑量比例較低。令人驚奇的是我們發(fā)現(xiàn)事實(shí)并非如此，6歲和6歲以上，如6-12歲小孩的用量實(shí)際上與成人一樣。6歲以下小孩(如2-5歲)約為成人用量的一半。在這兩種情況中基于mg/kg，多于相應(yīng)的成人用量。
我們認(rèn)為小孩所需的用量相對(duì)于成人較高的原因在于活性成分在小孩體內(nèi)的代謝速度出乎意外地較快。
因此本發(fā)明另一方面還提供了一種對(duì)需要用支氣管擴(kuò)張藥治療的小孩進(jìn)行治療的方法，包括對(duì)小孩給予較相應(yīng)的成人用量更高量(以mg/kg計(jì))的班布特羅。
對(duì)于2-5歲的小孩，班布特羅(以鹽酸化物計(jì)量)的每天給藥量?jī)?yōu)選約0.5mg/kg-1.0mg/kg，對(duì)于6-12歲的小孩約為0.14mg/kg-1.0mg/kg(依據(jù)同樣的主要成分計(jì)量)。
班布特羅的成人單位劑量包括10-20mg(按鹽酸化物計(jì)量)，即70kg的成人為0.14-0.28mg/kg。
對(duì)于小孩和成人一般都是一天給藥一次。
本發(fā)明還提供了班布特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備兒科藥物的用途。
兒科藥物優(yōu)選本發(fā)明的一種含水制劑，并可配制成上述數(shù)量的單位劑量，或可配制成多劑量形式，如100或300ml單位。這種多劑量可裝在任何與該制劑相容的合適的容器中，比如高密度聚乙烯瓶。此容器裝備有防小孩開(kāi)啟的封口，該封口可以是明顯的塞子。
可以使用常規(guī)的藥學(xué)方法來(lái)制備本發(fā)明制劑，例如將組分按所需比例進(jìn)行簡(jiǎn)單混合。
本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)行舉例說(shuō)明，而不是作如何限定實(shí)施例1按重量份計(jì)的配方鹽酸班布特羅1.070％山梨糖醇(未結(jié)晶)150.0甘油100.0苯甲酸鈉1.0檸檬酸 4.0氫氧化鈉0.6黑茶精 0.5凈化水至1,000將山梨糖醇和甘油溶解在一定比例的水中可制備本制劑。將檸檬酸、氫氧化鈉、苯甲酸鈉和鹽酸班布特羅溶解在另一部分水中，然后將兩種溶液混合。再向溶液中加入黑茶精，全部混合、過(guò)濾并裝入容器中。溶液的PH約為3.9。
實(shí)施例2用實(shí)施例1的制劑治療幾個(gè)2-5歲的氣喘病小孩，一天用藥一次，比如說(shuō)在晚上給藥，藥量為10mg鹽酸班布特羅。連續(xù)治療三個(gè)月。從每天記錄(早晚)來(lái)確定效果，包括詳細(xì)的氣喘癥狀、使用的救護(hù)措施(吸入β-增效劑)、由于氣喘而致的睡醒次數(shù)以及PEF(最大呼氣量)。這種治療是有效的。
權(quán)利要求
1．班布特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種含水制劑，其中此制劑的PH為3.7-4.2。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中班布特羅是以其鹽酸鹽的形式存在。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其中該制劑是一種以鹽酸化物計(jì)含0.5-5mg/ml班布特羅的溶液。
4．根據(jù)前面任一權(quán)利要求的制劑，它還包含緩沖劑。
5．根據(jù)前面任一權(quán)利要求的制劑，它還包含增甜劑。
6．根據(jù)前面任一權(quán)利要求的制劑，它還包含防腐劑。
7．根據(jù)前面任一權(quán)利要求的制劑，它還包含黑茶調(diào)味劑。
8．根據(jù)前面任一權(quán)利要求的制劑，它的密度為1.03-1.09g/ml。
9．一種對(duì)需要用支氣管擴(kuò)張藥治療的小孩進(jìn)行治療的方法，包括對(duì)那些小孩給予按mg/kg計(jì)較相應(yīng)的成人劑量更高量的班布特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中對(duì)2-5歲小孩一次給予以鹽酸鹽計(jì)10-20mg班布特羅，一天一次。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中給小孩的每天給藥量以鹽酸鹽計(jì)為0.5mg/kg-1.0mg/kg班布特羅。
12．根據(jù)9-11之任一的權(quán)利要求的方法，其中班布特羅是以1-8之任一的權(quán)利要求所述的制劑給藥。
13．班布特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備兒科藥物的用途。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中對(duì)2-5歲小孩該藥物以鹽酸鹽計(jì)是以10-20mg班布特羅的劑量給藥，一天一次。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了班布特羅和其藥學(xué)上可接受的鹽的新的含水制劑及兒科用途。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1210464SQ9719207
公開(kāi)日1999年3月10日 申請(qǐng)日期1997年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月20日
發(fā)明者S·安納福爾斯, C·A·鮑爾, H·尼爾松 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司