專利名稱：用作抗炎劑的二氫苯并呋喃和相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非類固醇抗炎劑，具體地涉及取代的二氫苯并呋喃和相關(guān)化合物。
背景技術(shù)：
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些二氫苯并呋喃化合物及與其結(jié)構(gòu)相關(guān)的其它化合物具有重要的改變疾病的活性。這些化合物、其制備方法和用途公開于下列文獻(xiàn)中1987年6月2日授予Doria、Romeo和Como的美國(guó)專利No.4,670,457；1989年7月18日授予Dobson、Loomans、Matthews和Miller的美國(guó)專利NO 4,849,428；Yoshitomi Pharm.Ind.KK公司的專利，公開于1978年1月1日的日本專利出版物No.53-005178；Hammond,M.L.,I.E.Kopka,R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S.Luell和D.E.Maclntyre的“作為白三烯生物合成抗氧化劑型抑制劑的2,3-二氫-5-苯并呋喃醇”(2,3-Dihydro-5-benzofuranols asAntioxidant-based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis),《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),Vol.32(1989),pp.1006-1020；Ortiz de Montellano,P.R.和M.A.Correia,“在氧化藥物代謝中細(xì)胞色素P-450的自殺性破壞”(Suicidal Destruction ofCytochrome P-450 During Oxidative Drug Metabolism),《藥理學(xué)酶學(xué)年報(bào)》Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,Vol.23(1983),pp.481-503；Chakrabarti,J.K.,R.J.Eggleton,P.T.Gallagher,J.Harvey,T.A.Hicks,E.A.Kitchen,和C.W.Smith,“作為潛在抗炎劑的5-?；?3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮類化合物”(5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents),《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),Vol.30(1987),pp.1663-1668。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有有效抗炎、止痛和/或抗氧化劑活性的化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供不良副作用較少的這類化合物。
本發(fā)明的又一目的是提供用這些化合物治療炎癥和/或疼痛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)如下

式中，(a)n為1-3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y各自獨(dú)立地為氫，或1-4個(gè)碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基芳烴基，或者Y連接在一起形成3-7個(gè)原子的環(huán)烷烴基(alkanyl ring)；(d)Z是氫，或3-10個(gè)非氫原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)R1和R2分別是氫，或直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基、羧基、甲酰氨基(carboxamido)、烷氧基羰基或烷基羰基；和(f)Het是含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)的雜芳基基團(tuán)，每個(gè)環(huán)中含有約5個(gè)或68個(gè)原子，其中至少一個(gè)環(huán)有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子。
發(fā)明詳述如本文所用，除非另外注明，“烴基”或“烷烴基(alkanyl)”指飽和或不飽和的、取代或非取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴鏈。烴基宜為C1-C10；更佳地是C1-C8；特佳地是C1-C4。優(yōu)選的烴基是直鏈的。優(yōu)選的支鏈烴基有一個(gè)或兩個(gè)分支，更佳地有一個(gè)分支。優(yōu)選的環(huán)烴基是單環(huán)的，或者是具有單環(huán)末端的直鏈。優(yōu)選的烴基是飽和的。不飽和烴基有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或/和一個(gè)或多個(gè)三鍵。優(yōu)選的不飽和烴基有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵和/或一個(gè)三鍵，更佳地具有一個(gè)雙鍵。優(yōu)選的烴基是未取代的。優(yōu)選的取代烴基是單取代、二取代、或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的烴基取代基包括鹵原子、羥基、氧基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、芐氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、甲氨酰氧基、羧基、巰基、烷硫基、酰硫基、芳硫基(如苯硫基、氯苯硫基、烷基苯硫基、烷氧基苯硫基、芐硫基、烷氧基羰基苯硫基)、芳基(如苯基、甲苯基、烷基氧苯基(alkyloxphenyl)、烷基氧羰基苯基、鹵代苯基)、雜環(huán)基、雜芳基、氨基(如氨基、單或二-C1-C3烷烴基氨基、甲基苯基氨基、甲基芐基氨基)、C1-C3烷烴基酰氨基、脲基、N′-烷基脲基、N′,N′-二烷基脲基、N′,N′,N-三烷基脲基、胍基、N′-烷基胍基、N′,N″-二烷基胍基或烷氧基羰基。
如本文所用，“烷氧基”指-O-烷基。
如本文所用，“芳基”指具有6-10個(gè)碳原子的未取代或取代的芳族環(huán)的部分。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基；最優(yōu)選的芳基是苯基。優(yōu)選的芳基是未取代的。優(yōu)選的取代芳基是單取代、二取代或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的芳基取代基包括羥基、巰基、鹵原子、甲基、乙基和丙基。
如本文所用，“雜芳基”指5或6個(gè)環(huán)原子的芳族環(huán)的部分，其中包括1-5個(gè)碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。優(yōu)選的雜芳基在環(huán)中有1或2個(gè)雜原子。較佳的雜芳基具體包括2或3-呋喃基、2或3-噻吩基、氮原子上未取代或被烷基取代的2或3-吡咯基、2、4或5-噻唑基、2、4或5-噁唑基、氮原子上未取代或被烷基取代的2、4或5-咪唑基、3、4或5-異噁唑基，3、4或5-異噻唑基，氮原子上未取代或被烷基取代的3、4或5-吡唑基，2或5-噁二唑基，2或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基。最佳的是3-吡啶基。較佳的取代的雜環(huán)是單取代、雙取代或三取代的，單取代更佳。較佳的雜環(huán)取代基包括烷基、鹵原子、羥基、烷氧基、硫基、硝基、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代胍基(thiocarbamamido)、硫脲基。
如本文所用，“鹵原子”指氟、氯、溴、碘。優(yōu)選的鹵原子是氟、氯、溴，較佳地是氯和溴，更佳地是氯。
化合物本發(fā)明包括具有如下結(jié)構(gòu)的化合物

其中(a)n為1至大約3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y分別是氫，或有1至約3個(gè)碳原子的直鏈、支鏈烴基或環(huán)烴基；或者Y連接在一起形成有3至約7個(gè)原子的烷烴環(huán)；(d)Z是氫，或有3至約10個(gè)非氫原子的直鏈、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)R1和R2分別是氫，或未取代或取代的直鏈、支鏈烴基或環(huán)烴基、羧基、甲酰氨基(carboxamido)、烷氧基羰基或烷基羰基；和(f)Het是含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)的雜芳基，每個(gè)環(huán)中含有約5至8個(gè)原子，其中至少一個(gè)環(huán)有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子。
在上述結(jié)構(gòu)中，每個(gè)Y分別選自氫、有1至約4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基、和有約3個(gè)碳原子的環(huán)烴基，或者Y連接在一起形成一個(gè)環(huán)中有3至約7個(gè)碳原子的烷烴環(huán)。每個(gè)Y宜為氫、甲基、乙基或環(huán)丙基；氫或甲基更佳；甲基最佳。最好兩個(gè)Y是相同的。當(dāng)Y鍵接在一起形成環(huán)時(shí)，環(huán)宜為環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，更佳的是環(huán)丙基。
在上述結(jié)構(gòu)中，Z選自支鏈烴基或環(huán)烴基，以及苯基或芐基，Z有3至約10個(gè)非氫原子。Z最好是飽和的。
Z宜為有約3至8個(gè)碳原子的支鏈烷烴基，以有約4至6個(gè)碳原子為更佳。Z宜為有2個(gè)或多個(gè)支鏈的支鏈烷烴基，有2個(gè)支鏈更佳。較佳的支鏈烷烴基Z包括叔丁基、新戊基、異丙基；最佳的是叔丁基。較佳的環(huán)烷烴基Z包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。同樣佳的Z是未取代的苯基或芐基。
在上述結(jié)構(gòu)中，R1和R2分別是氫，或未取代或取代的直鏈、支鏈烴基或環(huán)烴基、羧基、甲酰氨基、烷氧基羰基或烷基羰基。甲酰氨基的例子包括未取代、單取代和二取代的甲酰氨基，如甲酰氨基、N-甲基-甲酰氨基、N,N-二甲基甲酰氨基和其它N-烷基和N,N-二烷基甲酰氨基。烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和芐氧基羰基。烷基羰基的例子包括甲基羰基、乙基羰基、叔丁基羰基和芐基羰基。
在上述結(jié)構(gòu)中，Het是有一個(gè)或多個(gè)環(huán)的雜芳基基團(tuán)，每個(gè)環(huán)中有5或6個(gè)原子，其中包括1至5個(gè)碳原子，至少一個(gè)環(huán)有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。較佳的雜芳基環(huán)中有1或2個(gè)雜原子。較佳的雜環(huán)具體包括2或3-呋喃基、2或3-噻吩基、氮原子上未取代或被烷基取代的2或3-吡咯基、2、4或5-噻唑基、2、4或5-噁唑基、氮原子上未取代或被烷基取代的2、4或5-咪唑基、3、4或5-異噁唑基，3、4或5-異噻唑基，氮原子上未取代或被烷基取代的3、4或5-吡唑基，2或5-噁二唑基，2或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基。雜芳基是可以未取代或取代的，最好是未取代的。較佳的取代的雜芳基是單取代、雙取代或三取代的，單取代更佳。較佳的雜芳基取代基包括烷基、鹵原子、羥基、烷氧基、硫基、硝基、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代胍基(thiocarbamamido)、硫脲基。
本發(fā)明中較佳的化合物包括在下列表中

化合物號(hào) R1R2 Het1HCO2H 2-噻吩基2HH 2-噻吩基3HH 5-甲基-吡唑-3-基4HH 3-吡啶基為了測(cè)定和評(píng)價(jià)藥理學(xué)活性，用各種該領(lǐng)域技術(shù)人員已知的測(cè)定方法來測(cè)試本發(fā)明化合物在動(dòng)物體內(nèi)的活性。采用設(shè)計(jì)用來測(cè)試本發(fā)明化合物拮抗局部水腫(炎癥反應(yīng)的一個(gè)特征)的測(cè)定方法，就可方便地證明本發(fā)明化合物的抗炎活性。這種已知的測(cè)試?yán)影ù笫蠼遣娌四z致腫試驗(yàn)、噁唑酮誘導(dǎo)的小鼠耳炎癥試驗(yàn)和二十碳四烯酸(arachadonic acid)誘導(dǎo)的小鼠耳炎癥試驗(yàn)。鎮(zhèn)痛活性可在該領(lǐng)域已知的模型中測(cè)得，如苯基苯并喹啉引起的小鼠扭體試驗(yàn)和大鼠Randall&Selitto試驗(yàn)。該領(lǐng)域中已知的另一有用的測(cè)試方法是大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)，它是在慢性模型而非急性模型中評(píng)價(jià)抗炎活性、抗關(guān)節(jié)炎和抗吸收活性的一種有用的模型。
藥理學(xué)活性的這些及其它合適的試驗(yàn)方法公開于和/或引用于美國(guó)專利No.4,130,666(Moore,1978年12月19日授予)；美國(guó)專利No.4,431,656(Katsumi等人，1984年2月14日授予)；美國(guó)專利No.4,440,784(Katsumi等人，1984年4月3日授予)；日本專利申請(qǐng)85/54315(Katsumi等人，1985年3月28日公開)；歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朜o.0,059,090(Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.,1982年9月1日公開)；Opas,E.V.,R.J.Bonney&J.L.Humes在《皮膚病學(xué)研究雜志》84卷第4期253-256頁(yè)的“二十碳四烯酸致炎的小鼠耳中前列腺素和白三烯的合成”(＂Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by ArachadonicAcid＂,The Journal of Investigative Dermatology,Vol.84,No.4(1985),pp.253-256)；Swingle,K.F.,R.L.Bell&G.G.I.Moore在《抗炎和抗風(fēng)濕病藥物》第Ⅲ卷第4章105-126頁(yè)中的“抗氧化劑的抗炎活性”(＂Anti-inflammatory Activity ofAntioxidants＂,Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs,Vol.Ⅲ,Chapter 4,K.D.Rainstord,ed.,CRC Press,Inc.,(1985),pp.105-126)；Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice&J.D.McColl在《加拿大生物化學(xué)和生理學(xué)雜志》第33卷332-339頁(yè)中的“胰蛋白酶在正常和腎上腺切除的大鼠上的消炎作用”(＂Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats＂,Canadian Journal of Biochemistry&Physiology,Vol.33(1955),pp.332-339)；Sellye,H.在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》第2卷1129-1135頁(yè)中的“關(guān)于腎上腺皮質(zhì)參與關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理的進(jìn)一步研究”(＂FurtherStudies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthtitis＂,British Medical Journal,Vol.2(1949),pp.1129-1135)；和Winter,C.A.,E.A.Risley&G.W.Nuss在《實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)志》第111卷544-547頁(yè)的“角叉菜膠引起大鼠后足水腫的抗炎藥物測(cè)定方法”(＂Carrageenan-Induced Edema inHind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs＂。Proceedings ofSociety of Experimental Biology and Medicine,Vol.11l(1962),pp.544-547)；Otterness,I.,&M.L.Bliven在《非類固醇類抗炎藥物》第3章111-252頁(yè)中的“測(cè)試非固醇類抗炎藥物的實(shí)驗(yàn)室方法”(＂Laboratory Methods for Testing NonsteroidalAntiinflammatory Drugs＂,Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3,J.G.Lombardino,ed.,John Wiley&Sons,Inc.(1985),pp.111-252)；Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano&J.M.Beiler在《國(guó)際藥效學(xué)文獻(xiàn)》第169卷第2期384-393頁(yè)的“刺激物在三種實(shí)驗(yàn)性疼痛模型上的鎮(zhèn)痛作用”(＂Analgesic Effects ofIrritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain＂,Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.169,No.2(1967)pp.384-393)；Milne,G.M.&T.M.Twomey在《試劑及作用》第10卷第1/2期31-37頁(yè)上的“吡羅昔康對(duì)動(dòng)物體的鎮(zhèn)痛性能及其與實(shí)驗(yàn)測(cè)得的血漿濃度的相互關(guān)系”(＂The Analgesic Properties of Piroxicam in Animalsand Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels＂,Agents and Actions,Vol.10,No.1/2(1980).pp.31-37)；Randall,L.O.&J.J.Selitto在《國(guó)際藥效學(xué)文獻(xiàn)》第111卷第4期409-419頁(yè)上的“對(duì)炎癥組織鎮(zhèn)痛活性的測(cè)定方法”(A Methodfor Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue＂,Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.111,No.4(1957),pp.409-419)；Winter,C.A.&L.Faltaker在《藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》第148卷第3期373-379頁(yè)的“受致炎劑和各種抗傷害感受藥物非腸道給藥影響的傷害感受閾值”(＂Nociceptive Thresholds as Affected bv ParenteralAdministration of and of irritants Various Antinociceptive Drugs＂,J.Pharmacol.Exp.Ther.,Vol.148,No.3(1965),pp.373-379),所有這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容均結(jié)合人本文作參考。
許多抗炎藥物，特別是非類固醇抗炎藥(NSAID)會(huì)引起不希望的胃腸副作用，尤其在口服時(shí)；這種副作用可包括潰瘍和糜爛。這些通常無癥狀的副作用會(huì)變得嚴(yán)重到需要住院，甚至可致命。與其它NSAID相比，本發(fā)明的化合物通常較少引起這種胃腸副作用。本發(fā)明的一些化合物甚至有胃保護(hù)作用，它可防止胃腸潰瘍和糜爛，特別是那些由乙醇或其它NSAID引起的潰瘍和糜爛。
某些NSAID在全身給藥時(shí)，會(huì)引起某些肝臟酶在全身中水平不合需要的增加。本發(fā)明的化合物通常極少引起或沒有肝臟酶副作用。
用于本發(fā)明的化合物可用以下總反應(yīng)方案來制備用異噁唑基甲基陰碳離子方法制備苯乙烯基吡唑。通過3,5-二甲基異噁唑的5位甲基位置被正丁基鋰區(qū)域選擇性脫質(zhì)子化而產(chǎn)生的陰碳離子與芳基醛(Ⅰ)(從芳基溴制得)反應(yīng)，生成醇加成產(chǎn)物。然后將此化合物經(jīng)脫氫形成苯乙烯基異噁唑。按照Kobayashi的氫解方法(J.Chem.Soc.Chem.Comm.1982,877),用Mo(CO)6，然后用聯(lián)氨形成吡唑環(huán)，使苯乙烯基異噁唑向苯乙烯基吡唑轉(zhuǎn)變。

苯乙烯基噻吩經(jīng)兩個(gè)途徑制得。在熱的哌啶中，芳基醛和2-噻吩羧酸間的諾文葛耳反應(yīng)生成了苯乙烯基酸。通過與銅在250℃下加熱脫羧，生成苯乙烯基噻吩的E/Z異構(gòu)體的混合物。用重結(jié)晶將E-異構(gòu)體從E/Z混合物中分離出來。

苯乙烯基噻吩也可經(jīng)Wittig反應(yīng)制得。使芳基醛或是通過與NaHSO3反應(yīng)產(chǎn)生的苯乙烯基噻吩α-羥基磺酸鈉與2-噻吩甲基三苯基氯化鏻和t-BuOK反應(yīng)生成的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，生成苯乙烯基噻吩的E/Z異構(gòu)體混合物。用2-噻吩甲基膦酸乙酯(從2-噻吩甲醇經(jīng)噻吩氯代甲烷制得)作為內(nèi)鎓鹽來源，通過Wittig-Hormer反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)E異構(gòu)體的立體有擇形成。

Wittig反應(yīng)也提供了苯乙烯基吡啶化合物。醛與3-皮考基甲基三苯氯化鏻在氨基鈉存在下反應(yīng)生成E-烯烴和Z-烯烴的混合物，兩者可用硅膠層析來分離。

合成例下列非限制性的實(shí)施例進(jìn)一步提供了關(guān)于本發(fā)明化合物的合成信息。
實(shí)施例1E-3-(7′-叔丁基-2′,3′-二氫-3′,3′-二甲基苯并[b]呋喃-5′-基)-2-(2″-噻吩)-丙烯酸在(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)-甲醛(1.064g,4.59mmol)和2-噻吩乙酸(978mg,6.88mmol)的混合物中加入吡啶(1.5ml)。將混合物在140℃(油浴溫度)下加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，用水淬滅并用乙酸乙酯抽提(3X)。有機(jī)層用鹽水洗(2X)，用無水硫酸鈉干燥，用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮，生成棕色半固體。對(duì)該粗品進(jìn)行硅膠層析(5％MeOH，在CH2Cl2中)，制得黃色固體標(biāo)題化合物(534mg,34.0％)，熔點(diǎn)為183-185℃。
實(shí)施例2a5-[E-2′-(2″-噻吩)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃將實(shí)施例1得到的酸(1.081g,3.034mmol)和CH2Cl2(5ml)中的銅粉(385mg,6.02mmol)的混合物在250℃下加熱2小時(shí)。殘余物用CH2Cl2溶解，通過硅膠板過濾，并用1/1的CH2Cl2/己烷洗滌。濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮生成一油狀物，經(jīng)1H NMR分析油狀物為含有85/15的E/Z烯烴混合物。進(jìn)一步用硅膠層析(10-20％CH2Cl2/己烷)純化，得到純的E/Z烯烴混合物(510mg,53.8％)，該混合物在CH2Cl2/己烷混合物(1ml/4ml)中重結(jié)晶得到純的白色固體E-烯烴(283mg,29.9％)，其熔點(diǎn)為113.5-115℃。
實(shí)施例2b5-[E-2′-(2″-噻吩)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃步驟12-噻吩氯代甲烷在0℃下向CH2Cl2(100ml)中的2-噻吩甲醇(9.5ml,100mmol)中加入亞硫酰二氯(14.6mL,200mmol),然后加入吡啶(9.7mL,120mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，并用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮。得到的棕色油狀物經(jīng)硅膠板過濾，用5％乙醚/己烷洗滌，在蒸發(fā)濾液后，得到桔黃色油狀的標(biāo)題化合物(6.50g,48.9％)，該化合物冷凍儲(chǔ)藏在暗處，在一周內(nèi)可用于下一步驟。
步驟22′-噻吩甲基膦酸二乙酯2-噻吩氯代甲烷(1.1g,8.3mmol)和亞磷酸三乙酯(2.07mL,12.1mmol)的混合物在130℃下加熱4小時(shí)。對(duì)得到的混合物進(jìn)行Kugelrohr蒸餾，除去過量的亞磷酸三乙酯(50℃/0.005mm)，然后得到澄清油狀的標(biāo)題膦酸酯(90-130℃/0.005mm,1.00g,51.8％)。
步驟35-[E-2′-(2″-噻吩)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃將(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)-甲醛(90％,8.763g,33.95mmol)和步驟2得到的膦酸酯(8.04mL,40.7mmol)和NaH(60％,在礦物油中，3.26g,81.5mmol,在使用前用己烷洗3次并真空干燥)在無水DME(Aldrich,68mL)中的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)(加熱約5-10分鐘時(shí)開始劇烈釋放H2，因此要保證通風(fēng)良好)。在反應(yīng)結(jié)束后，用水將混合物仔細(xì)淬火并用乙醚抽提(3X)。有機(jī)層用鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥并用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮。得到的殘余物經(jīng)1HNMR分析，顯示沒有Z-烯烴痕量，將其在CH2Cl2/己烷的1/1混合物中重結(jié)晶，生成白色固體標(biāo)題化合物(7.054g,65.9％)。對(duì)母液進(jìn)行硅膠層析(5％CH2Cl2/己烷)，獲得更多的標(biāo)題化合物(總共有2.041g,得率為85.5％)。
實(shí)施例35-[E-2′-(2″-噻吩)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]噻吩將(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]噻吩-5-基)-甲醛(500mg,2.01mmol)和實(shí)施例2步驟2得到的膦酸酯(476mL,2.41mmol)和NaH(60％,在礦物油中，l93mg,4.83mmol,在使用前用己烷洗3次并真空干燥)在無水DME(Aldrich,4mL)中的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)(加熱約5-10分鐘時(shí)開始劇烈釋放H2,因此要保證通風(fēng)良好)。在反應(yīng)結(jié)束后，用水將混合物仔細(xì)淬滅，并用乙醚抽提(3X)。有機(jī)層用鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥并用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮。得到的殘余物在CH2Cl2/己烷的1/1混合物中重結(jié)晶，得到白色固體所需化合物(408mg,61.8％)。
實(shí)施例45-[E-2′-(5″-甲基-1H-吡唑-3″-基)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃步驟11-(7′-叔丁基-2′,3′-二氫-3′,3′-二甲基苯并[b]呋喃-5′-基)-2-(3″-甲基異噁唑-5″-基)乙醇在-78℃下向THF(15ml)中的3,5-二甲基異噁唑(1.47mL,15.0mmol)中加入正丁基鋰(1.47M,在己烷中，10.0mL,14.7mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。在-78℃下向得到的黃色溶液中滴加入THF(60ml)中的7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)-甲醛(3.48g,15.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮。殘余物在水和乙酸乙酯間分配(3X).有機(jī)層用鹽水洗(3X)，用無水硫酸鈉干燥并用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮，得到一棕色油狀物。用硅膠層析獲得所需的黃色稠厚油狀醇，然后將其固化成白色固體(4.355g,88.2％),熔點(diǎn)為71-72℃。
步驟25-[E-2′-(3″-甲基異噁唑-5″-基)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃在步驟1所得醇(3.230g,9.80mmol)的甲苯(50mL)液中，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(9mg)。將混合物回流加熱2小時(shí)，并用Dean-Stark回流冷凝器不斷除去溶劑。濃縮混合物。殘余物用硅膠層析(65％CH2Cl2/己烷)純化，然后在己烷/CH2Cl2(15mL/1mL)中重結(jié)晶，獲得混合物(2.28g,74.8％，其熔點(diǎn)為121.5-123℃)，混合物經(jīng)1H NMR分析測(cè)得為15/1的E/Z異構(gòu)體混合物。
步驟35-[E-2′-(5″-甲基-1H-吡唑-3″-基)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-苯并[b]呋喃在步驟2得到的異噁唑(1.543g,4.96mmol)和六羰鉬(982mg,3.72mmol)的混合物中加入乙腈(58ml)和水(89ml,4.96mmol)。將混合物回流加熱14小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮。在殘余物中加入甲醇(30ml)和2N HCl(0.8mL)直至pH=l。攪拌混合物5小時(shí)并再次濃縮，然后用水(30ml)處理，用1N NaOH中和。加入乙酸乙酯和鹽水。分離得到的水層用乙酸乙酯抽提(3X)。合并有機(jī)層，通過硅膠板過濾，用氯仿洗滌。濃縮有機(jī)濾液，殘余物用乙酸乙酯溶解，通過硅膠板過濾，并用乙酸乙酯洗滌。有機(jī)層用乙酸(78ml)和97％聯(lián)氨(0.779mL,24.8mmol)處理。將混合物攪拌20小時(shí)，然后真空蒸發(fā)除去乙酸。殘余物用水洗滌并過濾。得到的棕色餅狀物用硅膠層析(1％甲醇/CH2Cl2)純化，然后在己烷中重結(jié)晶，獲得亮黃色固體標(biāo)題化合物(645mg,41.9％)，其熔點(diǎn)為145-147℃。
實(shí)施例55-[E-2′-(3″-吡啶基)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃在3-甲基吡啶基三苯基氯化鏻(4.87g,12.5mmol,從氯化3-甲基吡啶和三苯基膦制得)和氨基鈉(90％,541mg,12.5mmol)的混合物中加入THF(32ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至-78℃。在-78℃下,將THF(10ml)中的7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)甲醛(1.16g,5mmol)加入該粉色漿狀物中?；旌衔镌?78℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物用乙醚溶解并過濾。殘余物用乙醚洗(2X)。濃縮合并的有機(jī)層，獲得含有40/60 E/Z雙鍵異構(gòu)體的混合物。異構(gòu)體的分離用硅膠層析(20-25％乙酸乙酯/己烷)來進(jìn)行，以制得Z異構(gòu)體(788mg,51.3％)和E異構(gòu)體(580mg,37.7％,熔點(diǎn)為72-74℃),兩者均為白色固體。
組合物本發(fā)明組合物包含安全有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。“安全有效量”在本文中指，在合理的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)范圍之內(nèi)，化合物的量足以明顯改善被治療的病情，但不足以引起嚴(yán)重的副作用(有合理的療效/風(fēng)險(xiǎn)比)?；衔锏陌踩行Я扛鶕?jù)接受治療的具體病情、接受治療的病人的年齡和身體情況、病情的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、并存的治療情況、具體使用的藥學(xué)上可接受的載體等醫(yī)師知識(shí)和技能范圍內(nèi)的諸多因素而有所不同。
本發(fā)明組合物宜包含約0.1wt％(重量百分比)至約99.9wt％化合物，約20％至約80％更好，最好是約40％至約70％。
除化合物之外，本發(fā)明組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體?！八帉W(xué)上可接受的載體”在本文中指一種或多種相容性固體或液體填料稀釋劑或成膠囊物質(zhì)，它們適合給人或較低級(jí)動(dòng)物使用。“相容性”在此指組合物中各組份能夠與本發(fā)明化合物以及它們彼此之間相互摻和，這種摻和的方式在一般使用情況下不發(fā)生明顯降低組合物藥效的相互作用。當(dāng)然，為了使它們適合給人或較低級(jí)的動(dòng)物使用，藥學(xué)上可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性。
可以用作藥學(xué)上可接受的載體的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、纖維素乙酸酯；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如吐溫；潤(rùn)濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；賦形劑；制片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖液。
選擇與本發(fā)明化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體主要取決于化合物的給藥方法。
如果本發(fā)明化合物用于注射，宜采用非靜脈注射；較好的藥學(xué)上可接受的載體是含有可與血液相容的懸浮劑的無菌生理鹽水，其pH被調(diào)至約7.4。這種可注射組合物宜包含約1％至約50％本發(fā)明化合物，約5％至約25％更好，此外，每劑約10mg至約600mg本發(fā)明化合物也較好。
適合局部使用的藥學(xué)上可接受的載體包括適用于洗劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑等中的那些。局部使用組合物宜包含約1％至約50％潤(rùn)膚劑，約5％至約25％更好。這種局部使用組合物宜包含約0.1％至約50％本發(fā)明化合物，約0.5％至約10％更好，此外，每劑約5mg至約3500mg本發(fā)明化合物也較好。
使用本發(fā)明化合物較好的方式是口服。所以，較好的單位劑型是片劑、膠囊之類，其中包含安全有效量的化合物，該量以約5mg至約3500mg為宜，約10mg至約1000mg更好，最好是約25mg至約600mg。適合制備口服單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域是眾所周知的。它們的選用取決于對(duì)本發(fā)明目的來說非關(guān)鍵性的諸如口味、成本和保存穩(wěn)定性之類次要考慮因素，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員能夠容易地作出選擇。
本發(fā)明化合物中許多是疏水性的。如果要提供一種水基組合物或可溶于水性介質(zhì)或與之混溶的組合物，組合物中可以包含增溶劑。這類增溶劑的非局限性例子包括聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
適用于本發(fā)明組合物的特別好的口服組合物用載體公開在1993年2月23日授予Kelm和Bruns的名稱為“Tebufelone藥物組合物”的美國(guó)專利5,189,066和1994年1月25日授予Kelm和Dobrozsi的名稱為“Tebufelone固體分散系組合物”的美國(guó)專利5,281,420中。
方法本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過對(duì)需要治療的人或較低級(jí)動(dòng)物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防以炎癥為特征的疾病的方法?！耙匝装Y為特征的疾病”在此指已知與炎癥相關(guān)聯(lián)的那些病癥，可以包括例如關(guān)節(jié)炎之類的病癥(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎性牛皮癬、青少年性關(guān)節(jié)炎、賴特爾(Reiter)綜合征、感染性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、紅斑和痛風(fēng))以及與可確診的疾病相關(guān)聯(lián)或不相關(guān)聯(lián)的炎癥的發(fā)生。以炎癥為特征的疾病還包括口腔炎癥(例如與牙齦炎或牙周病相關(guān)聯(lián)的炎癥)；胃腸道炎癥(例如與潰瘍和過敏性腸疾病相關(guān)聯(lián)的炎癥)；與皮膚病相關(guān)聯(lián)的疾病(例如牛皮癬、粉刺和其它皮膚炎癥)；呼吸道炎癥(例如哮喘、支氣管炎和變應(yīng)性疾病)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥(例如阿爾茨海默(Alzheimer)病)。
本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過對(duì)需要治療的人或較低級(jí)動(dòng)物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防疼痛的方法。可以通過服用本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防的疼痛包括末梢性疼痛、痛經(jīng)、牙痛和背根痛。
本發(fā)明另一方面內(nèi)容是是通過對(duì)需要治療的人或較低級(jí)動(dòng)物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防氧化性損傷的方法。雖然具體機(jī)制不只一種，但是據(jù)信，本發(fā)明化合物抑制白三烯的合成，因而能夠減少嗜中性白細(xì)胞在炎癥位置的積聚。
本發(fā)明另一方面內(nèi)容是是通過對(duì)需要治療的人或較低級(jí)動(dòng)物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防胃或十二指腸潰瘍或糜爛的方法。具體地說，通過給予優(yōu)選的本發(fā)明化合物可以治療和/或預(yù)防因乙醇或非固醇類抗炎藥引起的這類潰瘍或糜爛。
測(cè)定本發(fā)明化合物的胃腸道安全性或胃保護(hù)性或胃治愈性的相應(yīng)方法是本領(lǐng)域所公知的。
在下列參考文獻(xiàn)中揭示和/或提到了測(cè)定急性胃腸道安全性的方法Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer和D.J.Schrier,“作為5-脂肪氧合酶和環(huán)氧合酶雙重抑制劑的新穎的1,2,4-噁二唑和1,2,4-噻二唑”，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),35卷(1992),pp.3691-3698；Segawa,Y.O.Ohya,T.Abe,T.Omata等，“新的抗炎藥1-(對(duì)-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲?；琢蚧鶀乙酯的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用及其胃腸道毒性”，Arzneim.-Forsch./Drug Res.,42卷(1992),pp.954-992。在本文揭示的方法中，典型的是在給藥后2小時(shí)檢查動(dòng)物的胃部。下列參考文獻(xiàn)揭示和/或提到了測(cè)定亞急性胃腸道毒性的方法Melarange,R.,C.Gentry等，“Nabumetone或其活性代謝物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃腸道作用”Dig.Dis.Sci.,37卷(1992),pp.1847-1852；Wong,S.,S.J.Lee等，“BF-389-一種不易致潰瘍的新穎的抗炎劑-的抗關(guān)節(jié)炎特性”Agents Actions,37卷(1992),pp.90-91。
在下列參考文獻(xiàn)中揭示和/或提到了測(cè)定急性胃保護(hù)的方法Playford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison和J.Calan,“芬它尼對(duì)消炎痛所致胃損害的劑量依賴性效應(yīng)(Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-inducedGastric Damage)”消化(Digestion)49卷(1991)pp.198-203。在該文揭示的方法中，在給予胃損傷劑量的消炎痛前2小時(shí)及剛好給予消炎痛之前，用本發(fā)明化合物(40毫克/千克，一天兩次)或賦形劑給雌性Lewis大鼠(130-175克)口服。4小時(shí)后用CO2窒息處死大鼠。通過數(shù)字化成像來測(cè)量胃體部的損傷(出血損傷的毫米數(shù))。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的給藥方式是口服，但其它已知的給藥方法，如經(jīng)皮膚粘膜(如經(jīng)皮膚、直腸等)和非胃腸道(如通過皮下注射、肌內(nèi)注射、動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射等)也是可行的。也包括眼睛給藥和吸入給藥。這樣，具體的給藥方式包括，但不限于，口服、透皮、經(jīng)粘膜、舌下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下給藥和局部給藥。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的劑量范圍為約0.2mg/kg到約70mg/kg，更好的是約0.5mg/kg到約12mg/kg。優(yōu)選的注射劑量包括約0.1mg/kg到約10mg/kg本發(fā)明化合物。優(yōu)選的局部給藥劑量包括約1mg/cm2到約200mg/cm2施用于皮膚表面的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的口服劑量包括約0.5mg/kg到約50mg/kg，更好的是約1mg/kg到約20mg/kg,最好的是約2mg/kg到約10mg/kg本發(fā)明化合物。這樣的劑量以每天給藥約一次到約六次為宜，更好的是每天給藥約兩次到約四次。這種每天給藥的劑量以至少給藥一周為宜，較好地是至少兩周，更好是至少一個(gè)月，更為優(yōu)選的是至少2個(gè)月，最好是至少6個(gè)月、1年、2年或更長(zhǎng)的時(shí)間。
組合物和方法的實(shí)施例下面的非限制性實(shí)施例說明了本發(fā)明。
實(shí)施例A通過常規(guī)方法，如混合和直接沖壓，按如下配方來制備呈片劑形式的藥物組合物組份 用量(毫克/片)化合物1 200微晶纖維素100淀粉羥基乙酸鈉30硬脂酸鎂 3當(dāng)每天兩次口服藥物時(shí)，上面的組合物明顯減少了患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的炎癥。給患骨關(guān)節(jié)炎的病人每天兩次服用該組合物也獲得了明顯的效果。
實(shí)施例B通過常規(guī)的方法，按如下配方制備呈膠囊形式的藥物組合物組分用量(毫克/膠囊)化合物4200乳糖填滿膠囊體積每天一次口服上述的膠囊藥物可明顯減輕患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
實(shí)施例C通過常規(guī)的方法，按如下配方制備呈液體形式的藥物組合物組分用量化合物2200毫克乙醇 4毫升甲基纖維素 0.4毫克蒸餾水 76毫升吐溫80 1.6毫升每天一次口服50毫升上述藥物明顯減輕患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
實(shí)施例D通過常規(guī)的方法，按如下配方制備液體形式的藥物組合物
組分 用量微晶(微晶化)的化合物3200毫克Avicel(微晶纖維素) 50毫克吐溫80 1.6毫升甲基纖維素 0.4毫克去離子水 80毫升每天一次口服50毫升上述藥物明顯減輕患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的病人的癥狀。
雖然本發(fā)明揭示了特定的技術(shù)方案，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，對(duì)本文揭示的組合物可作出各種變化和修改而不背離本發(fā)明的精神和范圍。所附的權(quán)利要求書覆蓋本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些修改。
權(quán)利要求
1．一種具有下面結(jié)構(gòu)的化合物
其中(a)n為1至約3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y分別是氫，或未取代的有1至約3個(gè)碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基；或者Y連接在一起形成有3至約7個(gè)原子的烷烴環(huán)；(d)Z是氫，或有3至約10個(gè)非氫原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)R1和R2分別是氫，或未取代或取代的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基、羧基、甲酰氨基、烷氧基羰基或烷基羰基；和(f)Het是含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)的雜芳基，環(huán)中含有約5至8個(gè)原子，其中至少一個(gè)環(huán)有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是氧，R1和R2是氫、甲基或羧基。
3．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中每個(gè)Y獨(dú)立地選自氫、甲基和乙基；Z選自有2個(gè)支鏈的未取代的C4-C6支鏈烷烴基、未取代的C3-C6環(huán)烷烴基和未取代的苯基。
4．如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是氫、兩個(gè)Y都是甲基，Z是叔丁基。
5．如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是氫或甲基，R2是飽和或不飽和的C1-C6直鏈烴基、單支鏈烴基或有環(huán)烴基末端的直鏈烴基，不飽和基團(tuán)中有一個(gè)在非末端碳原子間的雙鍵，R2或是C3-C6環(huán)烷烴基或羧基。
6．如權(quán)利要求5所述的化合物，其中X是氧，Het選自2或3-呋喃基、或環(huán)中的2個(gè)雜原子選自如下具體的優(yōu)選雜環(huán)，包括2或3-呋喃基、2或3-噻吩基、氮原子上未取代或被烷基取代的2或3-吡咯基、2、4或5-噻唑基、2、4或5-噁唑基、氮原子上未取代或被烷基取代的2、4或5-咪唑基、3、4或5-異噁唑基，3、4或5-異噻唑基，氮原子上未取代或被烷基取代的3、4或5-吡唑基、2或5-噁二唑基，2或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基。
7．如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y是甲基，Z是叔丁基。
8．如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是氫，R2是氫或COOH。
9．如權(quán)利要求8所述的化合物，其中兩個(gè)Y都是甲基，Z是叔丁基。
10．如權(quán)利要求9所述的化合物，其中X是氧，R2是氫。
11．如權(quán)利要求10所述的化合物，其中n是1，Het選自2-噻吩基、5-甲基-吡唑-3-基或3-吡啶基。
12．如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2是氫，Het是2-噻吩基。
13．如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2是-COOH-，Het選自2-噻吩基、5-甲基-吡唑-3-基或3-吡啶基。
14．一種包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
15．一種治療炎癥或疼痛的方法，它包括給需要這種治療的人或較低級(jí)動(dòng)物使用安全有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
16．一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，它包括給需要這樣治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的權(quán)利要求1所述的化合物。
17．一種包括權(quán)利要求11所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
18．一種治療炎癥或疼痛的方法，它包括給需要這種治療的人或較低級(jí)動(dòng)物使用安全有效量的權(quán)利要求11所述的化合物。
19．一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，它包括給需要這樣治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的權(quán)利要求11所述的化合物。
全文摘要
一種具有結(jié)構(gòu)(A)的化合物,其中(a)n為1至約3;(b)X選自:O、S、SO或SO
文檔編號(hào)A61P25/04GK1210534SQ97192017
公開日1999年3月10日 申請(qǐng)日期1997年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月1日
發(fā)明者Z·陳, J·M·雅努什 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司