專利名稱：新制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種新單位劑量丁地去炎松(budesonide)，它的一種制劑以及它用于治療鼻部疾病的用途。
本發(fā)明背景糖皮質(zhì)類固醇廣泛用于治療季節(jié)變應(yīng)性鼻炎和全年性鼻炎。鼻內(nèi)的糖皮質(zhì)類固醇可減少包括水腫在內(nèi)的鼻粘膜炎癥。另外，還已知它們可阻止多形核細(xì)胞和單核細(xì)胞的募集、細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以及防止維持治療期間早期和晚期的鼻部反應(yīng)。
已知用于鼻內(nèi)的一種糖皮質(zhì)類固醇為丁地去炎松，16α,17α-亞丁基二氧-11β,21-二羥孕-1,4-二烯-3,20-二酮。
最初固體丁地去炎松是用于加壓計(jì)量吸入器(pMDI)的鼻內(nèi)給藥制劑中，從專用的鼻吸入器中釋放。丁地去炎松的推薦的最大日用計(jì)量為400μg。然后制備從噴霧裝置釋放的鼻用噴霧劑，此制劑包含丁地去炎松的水懸浮劑。推薦的最大日用計(jì)量與pMDI制劑相同。第三種制劑為干燥粉劑。
鼻用的pMDI裝置和含水的鼻用噴霧裝置兩者在開(kāi)通時(shí)都能釋放出一定單位劑量藥物。例如，推薦的給藥方案是每只鼻孔一次用藥50μg計(jì)量單位劑量，一天四次，這樣每天一共得到8個(gè)50μg計(jì)量?；蛘呷绻刻烀恐槐强追謩e給藥兩次，每次給予100μg計(jì)量單位劑量，可得到相同的每天總計(jì)量(400μg)，即每天4個(gè)100μg計(jì)量的總和。
令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)，丁地去炎松的計(jì)量單位劑量較前面所用量更低時(shí)，對(duì)鼻更為安全且有效。
本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容本發(fā)明提供了一種計(jì)量單位劑量治療組合物，此組合物包含治療上有效量約為小于40μg的丁地去炎松，上述組合物適用于對(duì)哺乳動(dòng)物單劑量鼻內(nèi)給藥。
此計(jì)量單位劑量?jī)?yōu)選包括約16-40μg丁地去炎松。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，此計(jì)量單位劑量包括約32μg丁地去炎松。
使用這一新的較低單位劑量，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)就有可能在此低單位劑量的同時(shí)仍保持有效。這種新的較低計(jì)量單位劑量對(duì)于患者也是方便的。令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)從鼻噴霧器釋放的256μg和400μg計(jì)量每日用量效果是相同的。每天使用8次(每只鼻孔一次用兩倍劑量，一天兩次)32μg計(jì)量單位劑量丁地去炎松，可得到256μg計(jì)量每日單位劑量。使用256μg的每日量，一旦患者的癥狀減輕(根據(jù)患者和疾病的嚴(yán)重程度不同，這一現(xiàn)象可能在從治療開(kāi)始的12小時(shí)至7天出現(xiàn))，則可將每日量減至128μg。給藥方法優(yōu)選每只鼻孔一次用兩倍劑量藥，一日一次，且優(yōu)選早晨用藥。某些情況下每日量甚至還可進(jìn)一步減少，如減至64μg。即每只鼻孔一次給予單劑量，一日一次，仍選擇早晨給藥。
適宜的丁地去炎松的藥學(xué)制劑是存在于含水載體中的粉碎丁地去炎松的懸浮劑。
因此，本發(fā)明也包括一種單位劑量(優(yōu)選計(jì)量單位劑量)治療組合物，該組合物包含治療有效量為小于40μg的丁地去炎松，其中丁地去炎松為小顆粒，懸浮在含水介質(zhì)中，上述組合物適用于對(duì)哺乳動(dòng)物單劑量給藥。
本單位劑量制劑優(yōu)選包含約16-40μg丁地去炎松。在本發(fā)明的最佳優(yōu)選實(shí)施方式中，丁地去炎松的量約為32μg。
另一方面本發(fā)明還包括一種懸浮劑，優(yōu)選含水懸浮劑，它包含約0.6-0.7mg/ml(即約0.06-0.07％w/w)丁地去炎松。
另外本發(fā)明還包括，通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物給予40μg計(jì)量單位劑量或更少量的丁地去炎松來(lái)治療哺乳動(dòng)物的鼻部疾病的方法。
可根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療的疾病包括-季節(jié)過(guò)敏性鼻炎，即由豚草、白樺、雪松或其它植物的花粉引起的花粉病-全年過(guò)敏性鼻炎，由塵螨(歐洲家刺皮螨和美洲家刺皮螨)、蟑螂和貓、狗及馬之類的哺乳動(dòng)物而致-全年非變應(yīng)性鼻炎-鼻息肉，以及預(yù)防外科術(shù)后鼻息肉-慢性鼻竇炎(sinusitis)-復(fù)發(fā)性鼻竇炎(sinusitis)
為了形成具最小凝聚傾向的穩(wěn)定懸浮劑或形成沉積物，本制劑中也可包括增稠劑。適宜的增稠劑有微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉、黃原膠、卡波姆(carbomer)、瓜耳樹(shù)膠和羥丙基纖維素。增稠劑約占制劑的0.1-0.3％w/w。優(yōu)選微晶纖維素和羧基甲基纖維素鈉約占制劑的0.5-2.5％w/w，黃原膠約占0.3-3％w/w，卡波姆約占0.1-2％w/w，瓜耳樹(shù)膠約占0.3-2％w/w，羥丙基甲基纖維素約占0.5-3.0％w/w。
也可添加使懸浮劑等滲的試劑。例如右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化鈉和氯化鉀。
為了使懸浮劑中丁地去炎松顆粒有效分散，可以使用表面活性劑。適宜的表面活性劑有多乙氧基醚(吐溫80)以及其它聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯蓖麻油衍生物。表面活性劑約占制劑的0.005-2％w/w。優(yōu)選聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯約占制劑的0.005-0.5％w/w，泊洛沙姆約占0.01-2％w/w，聚氧乙烯烷基醚或聚氧乙烯蓖麻油衍生物約占0.01-1.0％w/w。
本制劑還優(yōu)選含有一種適宜的螯合劑，如乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)。螯合劑約占制劑的0.005-0.1％w/w。
也可加入一種防腐劑以防止本制劑受微生物污染。適宜的防腐劑有苯扎氯銨、羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯、山梨酸鉀和苯甲酸鈉。防腐劑約占制劑的0.002-0.5％w/w。優(yōu)選苯扎氯銨約占制劑的0.002-0.02％w/w，羥苯甲酸甲酯約占0.05-0.25％，對(duì)羥苯甲酸丙酯約占0.01-0.2％，山梨酸鉀約占0.5-0.2％，苯甲酸鈉約占0.1-0.5％。
可根據(jù)需要調(diào)節(jié)懸浮劑的PH。適宜的PH調(diào)節(jié)劑有強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，比如鹽酸?；蛘撸赏ㄟ^(guò)使防腐劑的酸和鹽與螯合劑達(dá)到平衡來(lái)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的PI。制劑的優(yōu)選PH為3.5-5.0，更好的優(yōu)選為4.0-4.8，最佳優(yōu)選約為4.2-4.6。
懸浮劑介質(zhì)基本上是由凈化水制成(如歐洲藥典和美國(guó)藥典所述)，比如注射用水。
在懸浮劑中，活性成分丁地去炎松是以小顆粒形式存在，其中至少90％小顆粒的總等效球體直徑小于20μm，優(yōu)選至少80％小于10μm，最佳優(yōu)選至少80％小于7μm。
這種新單位劑量可從上述專用的鼻吸入器或噴霧裝置釋放。其它給藥裝置包括簡(jiǎn)單的滴管或鼻管(rhinyl)?？梢允褂?5μl-150μl劑量體積的預(yù)壓縮計(jì)量劑量噴霧泵，由此可將懸浮劑的丁地去炎松濃度調(diào)至達(dá)到所需的丁地去炎松單位劑量。可使用單噴霧或雙噴霧泵；然后，將推薦的單位劑量有序地輸布到每一鼻孔中，每次給藥的總計(jì)量劑量少于80μg丁地去炎松。
本發(fā)明的另一特點(diǎn)是提供了治療和預(yù)防上呼吸道疾病的治療方法。此方法包括給哺乳動(dòng)物的鼻孔按規(guī)定量供給單位劑量丁地去炎松，其中所述的計(jì)量單位劑量包含治療有效量少于40μg的丁地去炎松。
丁地去炎松的計(jì)量?jī)?yōu)選每天少于約320μg，按8個(gè)或更多單位劑量給藥，每一劑量包含少于約40μg的丁地去炎松。
本發(fā)明的另一特點(diǎn)是提供了一種盛裝丁地去炎松的容器，它用于輸布單位劑量或本發(fā)明制劑。
現(xiàn)用下列非限定的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1將下列組分混合制備含32μg丁地去炎松的單位劑量水懸浮劑
實(shí)施例2將下列組分混合制備出2001大量懸浮劑，它相當(dāng)于23,000個(gè)容器的劑量，每一容器含有120劑量(32μg/劑量)丁地去炎松<
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權(quán)利要求
1．一種治療組合物的計(jì)量單位劑量，它包含治療有效量少于40μg的丁地去炎松，其中所述組合物適用于單劑量對(duì)哺乳動(dòng)物鼻內(nèi)給藥。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的單位劑量，包含約16-40μg丁地去炎松。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的單位劑量，包含約32μg丁地去炎松。
4．根據(jù)前面所述任一權(quán)利要求的單位劑量，其中丁地去炎松為小顆粒形式，并懸浮在含水介質(zhì)中。
5．一種包含約0.6-0.7mg/ml小顆粒丁地去炎松的水懸浮液制劑。
6．根據(jù)1-4任一權(quán)利要求的單位劑量或根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，它還包含藥學(xué)上可接受的增稠劑、等滲劑、表面活性劑、螯合劑或防腐劑。
7．根據(jù)1-4任一權(quán)利要求和6的單位劑量或根據(jù)權(quán)利要求5或6的制劑，其中丁地去炎松的總等效球體直徑(mass equivalentsphere diameter)為10μm或更小。
8．根據(jù)前面所述任一權(quán)利要求的單位劑量在通過(guò)鼻內(nèi)給藥用于預(yù)防或治療上呼吸道疾病的藥物之制備中的用途。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述疾病為季節(jié)過(guò)敏性鼻炎、全年過(guò)敏性鼻炎、全年非過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、復(fù)發(fā)性鼻竇炎或鼻息肉。
10．根據(jù)權(quán)利要求8或9的用途，其中每天給哺乳動(dòng)物鼻內(nèi)使用320μg或更少的丁地去炎松，以8個(gè)或更多單位劑量給藥，其中每一單位劑量包含少于40μg計(jì)量的丁地去炎松。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中丁地去炎松的量每天約為256μg。
12．一種盛裝丁地去炎松且適合于輸送一種根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一/或6或7的單位劑量或者根據(jù)權(quán)利要求5-7之任一的制劑的容器。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種包含40μg或更少量丁地去炎松的新計(jì)量單位劑量、以及其制劑和用于治療鼻部疾病的用途。
文檔編號(hào)A61K31/58GK1210467SQ97192079
公開(kāi)日1999年3月10日 申請(qǐng)日期1997年11月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月5日
發(fā)明者H·尼爾松, G·桑特松 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司