螺環(huán)吡咯烷類與其對抗hcv和hiv感染的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及螺環(huán)吡咯烷類與其對抗HCV和HIV感染的應(yīng)用。
【專利說明】螺環(huán)吡咯烷類與其對抗HCV和HIV感染的應(yīng)用
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請為2008年10月8日提交的、發(fā)明名稱為“螺環(huán)吡咯烷類與其對抗HCV和HIV感染的應(yīng)用”的PCT申請PCT/EP2008/063460的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2010年4月9日，申請?zhí)枮?00880110944.7。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及對抗HCV和HIV感染的化合物及
其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0004]慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是全球重要的健康負擔，世界范圍內(nèi)有約I億7千萬人口感染，每年另外有3至4百萬人感染(參見例如“世界衛(wèi)生組織白皮書"N0.164.2000年10月)。盡管25%的新感染是癥狀性的，但60-80%的患者將發(fā)展為慢性肝病，其中估計20%將進展為硬化，發(fā)展為肝細胞癌的年風險率為1-4% (參見例如“世界衛(wèi)生組織丙型肝炎指南”，2002 ；Pawlotsky, J-M.(2006) “丙型肝炎的治療:從經(jīng)驗醫(yī)學到徹底根除”，H印atology43:S207-S220)?？傮w上，HCV造成所有肝癌病例的50_76%，發(fā)達國家所有肝移植的三分之二(參見例如“世界衛(wèi)生組織病毒性癌癥指南”，2006)。最終，5-7%的感染患者將死于HCV感染的繼發(fā)癥(參見例如“世界衛(wèi)生組織丙型肝炎指南”，2002)。 [0005]當前HCV感染的標準療法是聚乙二醇干擾素a (IFN- α )與利巴韋林的組合。但是，僅僅不超過50%的基因型I病毒患者可成功地用該基于干擾素的療法治療。此外，干擾素和利巴韋林均誘導顯著的副作用，從干擾素治療導致的流感樣癥狀(發(fā)熱和疲勞)、血液學并發(fā)癥(白細胞減少、血小板減少)、神經(jīng)精神問題(抑郁、失眠、易激惹)、體重喪失和自身免疫功能障礙(甲狀腺功能減退癥、糖尿病)到因利巴韋林治療的顯著的溶血性貧血。因此，仍然非常需要更為有效和更良好耐受的藥物。
[0006]HCV首次鑒定于1989年(參見例如Choo，Q.L.等人，Science(1989)244:359 - 362),其是單鏈RNA病毒，具有正極性的9.6-千堿基基因組。其編碼單一多聚蛋白，該多聚蛋白經(jīng)細胞或病毒蛋白酶翻譯后裂解為至少十個單獨的蛋白質(zhì):C、EU E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B (參見例如 Lindenbach, B.D.等人(2001) “黃病毒科:病毒和它們的復制”991-1041頁；D.M.Knipe, P.M.Howley和D.E.Griffin (ed.), Fields virology,第四版，第 I 卷,Lippincott ffilliams&ffilkins, Philadelphia, Pennsylvania)。
[0007]NS3是約70kDa的蛋白質(zhì)，具有兩個不同的結(jié)構(gòu)域:180個氨基酸(AA)的N-末端絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域和C-末端解旋酶/NTP酶結(jié)構(gòu)域(AA181至631)。NS3蛋白酶被認為是糜蛋白酶家族的成員，原因是蛋白序列、總體三維結(jié)構(gòu)和催化機制方面的類似性。HCV NS3絲氨酸蛋白酶負責多聚蛋白質(zhì)在NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A和NS5A/NS5B連接點的蛋白酶剪切(參見例如Bartenschlager, R., L-等人(1993)J.Virol.67:3835-3844 ；Grakoui, A.等人(1993) J.Virol.67: 2832-2843 ；Tomei, L.等人(1993) J.Virol.67:4017-4026)。NS4A 是 54AA 的約 6kDa 的蛋白質(zhì)，是 NS3 絲氨酸蛋白酶活性的輔因子(參見例如 Failla，C.等人(1994) J.Virol.68:3753-3760 ；Tanji, Y.等人(1995) J.Virol.69:1575-1581)。NS3/NS4A絲氨酸蛋白酶對NS3/NS4A連接點的自裂解以分子內(nèi)方式進行(即順式)，而其他裂解位點以分子間方式加工(即反式)。已經(jīng)證明HCVNS3蛋白酶是病毒復制所必須的，因此代表了抗病毒化學療法的具有吸引力的靶點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]仍然需要對HCV感染以及HCV-相關(guān)障礙的新治療和療法。還需要可用于治療或預防或改善HCV的一種或多種癥狀的化合物，以及需要治療或預防或改善HCV的一種或多種癥狀的方法。此外，需要使用本文所提供的化合物調(diào)節(jié)HCV-絲氨酸蛋白酶、特別是HCVNS3/NS4a絲氨酸蛋白酶的活性的方法。
[0009]一方面，本發(fā)明提供了式I化合物及其藥學可接受的鹽和立體異構(gòu)體:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物及其藥學可接受的鹽和立體異構(gòu)體:
2.式Ia化合物及其藥學可接受的鹽和立體異構(gòu)體:
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中: X是碳； i是O或I ; j+k 是 2、3 或 4 ; P是I ;
E 是 C(O)NH 或 N(H) SO2 ； R1是環(huán)丙基或C2_4烷基； R2是丙基或環(huán)丁基甲基； R2a是氫；或 R2和R2a形成被O或I個乙基或乙烯基所取代的環(huán)丙基環(huán)； R3和R4獨立地選自叔丁基、環(huán)己基和1-甲基環(huán)己基； R5表示O或I個CV4烷基； R5a是Ch烷基； R6和R7獨立地選自氫和甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中: X是碳； i是O或I ; j+k 是 2、3 或 4 ; P是I ;
E 是 C (O) NH ; R1是環(huán)丙基、乙基、異丙基或叔丁基； R2是丙基； R2a是氫； R3和R4獨立地選自叔丁基和環(huán)己基； R5不存在； R5a是乙基、異丙基或叔丁基；且 R6和R7是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自：
6.選自以下的化合物：
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自:
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自:
9. 根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自：
10.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自
11.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自：
12.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自：
13.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自：
14.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自:
15.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自：
16.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自：
【文檔編號】C07D403/12GK104016970SQ201410273335
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2008年10月8日 優(yōu)先權(quán)日:2007年10月10日
【發(fā)明者】S·D·布里特, L·A·齊謝夫斯基, 傅繼平, S·卡魯, 劉玉剛, D·T·帕克, M·普拉沙德, P·拉曼, M·西迫索德, 鄭銳, 盧佩超, P·里戈利爾, A·伊弗魯 申請人:諾華股份有限公司