用于胺的n-芳基化反應的銅（i）-腙催化系統(tǒng)及其在胺的n-芳基化反應中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于胺的N-芳基化反應的銅（I）-腙催化系統(tǒng)及其應用，所述催化系統(tǒng)合成步驟如下：合成腙或肟螯合配體，配體活性的篩選，反應所用堿、溶劑及銅源等反應條件的優(yōu)化，得到新型銅-腙催化系統(tǒng)為Cu2O/4a/Cs2CO3/DMSO。銅（I）-腙催化系統(tǒng)在胺的N-芳基化反應中的應用。本發(fā)明的催化系統(tǒng)及其應用具有效率高、成本低、工藝簡便的優(yōu)點。
【專利說明】用于胺的N-芳基化反應的銅（I)-腙催化系統(tǒng)及其在胺的 /1/-芳基化反應中的應用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種催化系統(tǒng)及其應用，尤其是用于胺的芳基化反應的銅（I)-腙 催化系統(tǒng)及其在胺的芳基化反應中的應用。

【背景技術(shù)】
[0002] 鈀催化的Ullmann類型交叉偶聯(lián)反應是構(gòu)建芳基化合物的傳統(tǒng)方法[1. F. Ullmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 40 (1903) 2382 ；2. B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125 ；3. J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 37 (1998) 2046]，但由于鈀的成本高、所用配體合成步驟繁瑣及穩(wěn)定性差等原因，使其 應用受到了一定的限制。為了尋找低成本的催化系統(tǒng)，近年來某些銅催化系統(tǒng)[4. J.C. Antilla, J. M. Baskin, T. E. Barder, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 69 (2004) 5578； 5. Peter E. Maligres, Shane ff. Krska, and Peter G. Dormer, J. Org. Chem. 77 (2012) 7646 - 7651 ；6. Lei Liang, Zhengkai Li, and Xiangge Zhou, Org. Lett. 11 (2009) 3294-3297 ； 7. Yu-Ming Pu, Yi-Yin Ku, Tim Grieme, Rodger Henry and Ashok V. Bhatia, Tetrahedron Lett. 47 (2006) 149 - 153 ；8. Miu Suen Lam, Hang ffai Lee, Albert S. C. Chan, Fuk Yee Kwong，Tetrahedron Lett. 49 (2008) 6192 -6194·]得到 了快速發(fā)展，也日益引起了人們的高度關(guān)注。從報道看，作為催化劑前體的銅源廉價、易得， 但某些配體的合成往往比較繁瑣費時，催化系統(tǒng)的效率不是很高。尋找新的廉價金屬銅催 化系統(tǒng)催化胺的芳基化反應仍然是當前有機合成化學研究所面臨的難點及熱點課題之 〇
[0003] 芳基化合物主要用于藥物、天然產(chǎn)物及材料學等領(lǐng)域，由于其特殊的地位及 重要性，該類化合物的合成是目前有機合成化學研究的熱點之一。例如生物活性物質(zhì) Benzolactam_V8的合成，抗菌藥物Linezolid及Toloxatone的合成等。為了提高該類合成 反應產(chǎn)物的收率，尋找良好的催化系統(tǒng)一直是有機合成化學工作者所關(guān)注的焦點，也是追 求的目標和努力的方向。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種提高催化系統(tǒng)效率、降低成本、工藝簡便的 用于胺的芳基化反應的銅（I)-腙催化系統(tǒng)及其在胺的芳基化反應中的應用，克服現(xiàn) 有技術(shù)的不足。
[0005] 本發(fā)明的用于胺的芳基化反應的銅（I)-腙催化系統(tǒng)，步驟如下： ⑴、合成腙或肟螯合配體： 反應通式為： ΨΜ R^ChO - Η^?: --- R^-CHsf^R1 ? Sf 1C -a0CH5 aac：Hf ck ?κ cx 1 2 3 4 5 ... ?： ~^*^0 -〇h a b c 按上述R1、!?2的取料范圍，其中R1取第5項：ζΧ_，R2取第a項：合成步驟 為： 向一干燥的50 mL圓底燒瓶中加入10 mmol (1. 22 g) Λ"-甲基-#-苯基肼，10 mmol (1.07 g) 2-吡啶甲醛，磁力攪拌子，充分攪拌后，緩慢升溫至85 °C; 氬氣保護下，恒溫攪拌24 h，冷卻至室溫后，向反應物中加入4 mL乙醇，攪拌均勻，減壓 過濾除去固狀物； 濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，剩余的固體粗產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶，得到2.07 g黃色 晶體，產(chǎn)品收率98%; 按上述R\R2的取料范圍和合成步驟分別組合合成如下配體：1b，2a，3b，4a，4b，4c，5a， 5b，5c。各配體的收率分別為 64%，96%，78%，98%，94%，90%，98%，90%，94% ; ⑵、配體活性的篩選： 銅（I)催化嗎啉的芳基化反應：配體的篩選3 反應通式為： ligand i20 moi%! \__/ k2pc^..dmso \__/ 得各配體的產(chǎn)率如下:_ K體產(chǎn)率（％)6 1 111 36 2 2a 31 I 3 [1 3b ~|| 38 I 4 I 4? [140 I 丨5 11物 1138 16 114c IIM I 7 5a 21 I 8 ~ll 28 I 9 5c 38 3 物料用量為：CuBr (0· 1 mmol ),配體（0.2 mmol ), Phi (1.0 mmol ),嗎啉（1.5 mmol ), K3PO4 (3 mmol ), DMSO (1 mL)。
[0006] 反應條件：95 °C，36 h。
[0007] A分離收率； (3) 發(fā)明涉及的反應所用堿、溶劑及銅源等反應條件的優(yōu)化： 銅（I)催化嗎啉的芳基化反應：反應條件的優(yōu)化3,通式為 4a (20 mol%! rv. + (ΓΛη \_IJ \ / Base, Solvent \-/ \ / 得結(jié)果如下:_ 編號 Cu(I) 喊 清剤 產(chǎn)率 1 oS ?αΡδΙ jymo 4〇 2 CuBr K；C05 DMSO 16 I 3 I CuBr KOH - DMSO - 36 4 CuBr KOBtf DMSO 63 I 5 I QaBr NaOB-tf DMSO - IS - . 6 CuBr Cs2C〇5 . DMSO . 72 7 CuBr NEt3 DMSO S 5 - CuBr - Cs：C05 .. DMF - 33 9 CuBr Cs：CO? dioxane 20 10 CuBr Cs：CO； Toluene 19 11 CuBr Cs2CO：, Oi3CN 21 12 CuBr Cs2C03: THF 25 . 13 . CuCi . Cs2C〇5 . m-ISO . 34 14 Ciil Cs2C05 DMSO 5S 15 Cu：0 Cs2CO! DMSO 15 16 CuCN Cs2C〇3 . DMSO 24 17.: Cn20 Cs2COs m【SO 4 is' - CS2CO5 miso 31 各物料用量為：Cu (0.1 mmol)，4a (0.2 mmol)，Phi (1.0 mmol)，嗎琳（1.5 mmol)， 喊（3 mmol)，溶劑（1 mL)。
[0008] 反應條件：95 Γ，36 h ; ?分離收率； ^不使用配體； "不使用銅源； (4) 優(yōu)化得到的新型銅-腙催化系統(tǒng)為Cu20/4a/Cs2C03/DMS0。
[0009] 本發(fā)明的銅（I)-腙催化系統(tǒng)在胺的芳基化反應中的應用，銅（I)配合物催化 的芳鹵與胺的偶聯(lián)反應％ 反應通式為： 4a (20 mol%} Cu2〇 i10mo!%| f=\ ArX + NHR^2 -L NR1R2 Cs2C03>DMS0 得結(jié)果如下： 編號. Α?Χ R:R:XH FS .產(chǎn)率 Pi'/· ；5 ； 0-? ； 0?- ^ 〇-?-〇 ；- ' O^· 〇~^'! 4 〇-^ 68 .5 : CN^y, . CN^a^) 。 6 . 叫 κνλν^ 乃 ' ' + H外fH + ^ H^O-^?-Ο ^ + .8 . ◎ . 〇 GO . +， 4 9 . ^HH 0^0- 7〇 1。 Ο^Λιη 12345〕 I ? \^s/ ! ·% f i ?ss/ i' i i 11 仏；Hh 〇ν? " I i ? ^ * ? ?*/ i ? :: CM--I f/'HH CN~C3~K"""P ^'，J L;. -C* + =nhOO- '6 丄4 H^cci--^^--1 c-CZ/ NH H'g) δβ 15 h-°-〇"' O h.:co~CWnD g5 i.ir 1 I 64 1 + :5.2.. !> + " + 68 18c !> y 15…〇 O {>〇- 67 -c> p\-b, . c〇h . Is 乃. 各物料用量為：Cu20 (0· 1 mmol), 4a (0· 2 mmol)，芳齒（1. 0 mmol)，胺（1. 5 mmol), Cs2C03 (3 mmol),DMS0 (1 mL)； 2 反應條件為：95 °C，36 h ; 3 ?分離收率； 4 "反應時間是48 h。
[0010] 所述的催化反應的物料摩爾比為：芳鹵：胺：Cu20 :配體：堿=1 : 1. 5 : 0· 1 : 0· 2 : 3。 5
[0011] 所述的配體活性的篩選，其特征在于：固定催化劑前體為CuBr，固定添加劑堿為 Κ3Ρ04，固定溶劑為DMS0,對配體lb，2a，3b，4a，4b，4c，5a，5b及5c進行篩選及篩選條件的選 擇。
[0012] 所述的反應條件的優(yōu)化為：選擇4a作配體，以CuBr為催化劑前體，DMS0作溶劑， 對7種堿K 3P04, K2C03, KOH，KOBu% NaOBu% Cs2C03及NEt3進行篩選及篩選條件的選擇。
[0013] 所述的反應條件的優(yōu)化為：選擇4a作配體，以CuBr為催化劑前體，DMS0作溶劑， 對7種堿K 3P04, K2C03, KOH，KOBu% NaOBu% Cs2C03及NEt3進行篩選及篩選條件的選擇。
[0014] 所述的反應條件的優(yōu)化為：選擇4a作配體，固定催化劑前體為CuBr，選擇Cs2C0 3 為堿，對6種反應溶劑DMF，1，4-二氧六環(huán)，甲苯，CH3CN，THF及DMS0進行篩選及篩選條件 的選擇。
[0015] 所述的反應條件的優(yōu)化為：選擇4a作配體，以Cs2C03為堿，固定溶劑為DMS0,對5 種催化劑前體銅源CuCl，CuBr，Cul，Cu 20及CuCN進行篩選及篩選條件的選擇。
[0016] 在芳碘與伯胺的芳基化反應中的應用及反應條件的選擇。
[0017] 在芳碘與仲胺的芳基化反應中的應用及反應條件的選擇。
[0018] 在雜環(huán)芳烴5-溴嘧啶與胺交叉偶聯(lián)反應中的應用及反應條件的選擇。
[0019] 本發(fā)明的催化系統(tǒng)及其應用具有效率高、成本低、工藝簡便的優(yōu)點。

【具體實施方式】
[0020] 1、首先合成了 9種具有代表性的腙或肟螯合配體，具體合成路線及配體的結(jié)構(gòu)及 產(chǎn)率如下： , " 甲苯 , " R1-CHO + HJ'i-R- 8: R'-CH=N-R^ 卟 ci!CH3· ofΛ ?κ ?κ ?χ 1 2 3 4 5 CH^ u R=: -Ν-0 -OH a b c 1b 2a 3b 4a 4b 4c 5a 5b 5c Yield: 98% 73% 98% 94% 90% 98% 90% 94% 以4a為例合成方法【具體實施方式】如下：向一干燥的50 mL圓底燒瓶中加入10 mmol (1.22 g)#_甲基tV-苯基肼，10 mmol (1.07 g) 2-吡啶甲醛，磁攪拌子。充分攪拌后，緩 慢升溫至85 °C。氬氣保護下，恒溫攪拌24 h。冷卻至室溫后，向反應物中加入4 mL乙醇， 攪拌均勻，減壓過濾除去固狀物。濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，剩余的粗產(chǎn)物用無水乙醇重 結(jié)晶，得到2.07 g黃色晶體，目標產(chǎn)物收率98%。利用顯微熔點儀測定其熔點，氣相色譜確 定其純度，利用核磁共振譜及高分辨質(zhì)譜確定其結(jié)構(gòu)及組成。
[0021] 按照上述方法合成了 lb，2a，3b，4b，4c，5a，5b及5c等目標產(chǎn)物，收率分別為64%， 96%，78%，98%，94%，90%，90% 及 94%。
[0022] 2、配體活性的篩選 以4a作配體具體實驗步驟如下：將0.1 mmol (14. 3 mg) CuBr, 3 mmol Κ3Ρ04 ( 6 36 . 8 mg)及0.2 mmol配體4a (43.2 mg)加入到10 mL Schlenk瓶中。用氦氣置換除去瓶中 空氣后，再向其中加入lmL DMSO, 1.5 mmol (130. 7 mg)嗎啉及1 mmol碘苯（204 mg)。密 封Schlenk瓶，抽空置換成氬氣氛圍后，在磁力攪拌下，反應物被緩慢加熱至95 °C，并恒溫 攪拌36 h。反應畢，冷卻到室溫后，將混合物倒入100 mL錐形瓶中，然后加入4 mL乙酸乙 酯和10 mL蒸餾水，充分混合。用分液漏斗分出有機相，水相分別用10 mL乙酸乙酯萃取4 次。合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，分出水相后，有機相用無水硫酸鈉干燥。真空旋轉(zhuǎn)蒸除 溶劑，得到粗產(chǎn)物。以乙酸乙酯和石油醚作洗脫劑，通過改變洗脫劑的極性梯度分離產(chǎn)物。 除去洗脫劑，得到無色晶體苯基嗎啉65 mg，目標產(chǎn)物收率40%。
[0023] 按照上述方法篩選了 lb，2a，3b，4b，4c，5a，5b及5c。收率在21%?38%之間，活性 均不及4a。
[0024] 3、吸酸劑堿的篩選 實施方式與上述2相同，在4a存在下，CuBr作催化劑前體，選擇DMS0作為溶劑，對 K3P04, K2C03, KOH，KOBu% NaOBu% Cs2C03及NEt3等堿進行了篩選，將結(jié)果總結(jié)在表4中。實 驗表明使用Κ 3Ρ04及Κ0Η得到了中等的分離收率，使用ΚΟΒι/得到了良好的結(jié)果，而Cs2C0 3 效果最佳。
[0025] 反應條件的優(yōu)化：添加劑堿的篩選3 4a (20 mol%} /=\ !~~CuBr [ 10 mol%} r,λ / \ + °WNH Base.DMSO 堿 |產(chǎn)率（%)? 1 _Κ3Ρ04 40_ 2 ?ζοο^~ 16 3 KQH 36 4 KQBu7~ 63 5 nIqBu^ 18 6 C^CO~ 72 7 |νε?3 |δ 3 反應條件：CuBr (0· 1 mmol), 4a (0. 2 mmol ), Phi (1. 0 mmol)，嗎啉（1. 5 mmol ), 堿（3 mmol)，DMS0 (1 mL)，95 °C，36 h。
[0026] ?分離收率。
[0027] 4、反應溶劑的篩選 實施方式與上述2相同，4a存在下，催化劑前體為CuBr，Cs2C03作為附酸劑，對溶劑 DMF，1，4-二氧六環(huán)，甲苯，CH3CN，THF及DMS0等進行了篩選，結(jié)果總結(jié)在表5中。DMS0效 果最好，除了 DMF尚可外，其他結(jié)果都不足30%。
[0028] 反應條件的優(yōu)化：溶劑的篩選3 4a (20 mol%} p=\ j~^ CuBr (10 mol%} r<~λ /~~\ . c滿 s〇" 編號I溶劑 I產(chǎn)率（%)? 1 _DMSQ 72_ 2 I DMF 丨33 3 Dioxane 20 4 Toluene 19 5 CH3CN 21 6 |THF 丨25 5 反應條件：CuBr (0.1 mmol)，4a (0.2 mmol)，Phi (1.0 mmol)，嗎啉（1.5 mmol)， Cs2C03 (3 mmol)，溶齊[J(l mL)，95 °C，36 h。
[0029] ?分離收率。
[0030] 5、反應所用銅源的篩選 實施方式與上述2相同，4a存在下，DMS0作溶劑，Cs2C03作為附酸劑，對催化劑前體銅 源CuCl，CuBr，Cul，Cu20及CuCN等進行了篩選，結(jié)果總結(jié)在表6中。Cu20效果最好，除了使 用Cul收率中等外，其他結(jié)果在24%?34%之間。
[0031] 反應條件的優(yōu)化：銅源的篩選3 4e(20 moi%} /=\ /~^ Cu(I) (1〇 mol%) ι~v 4 }j-I + Ο NH -~-~-\ y~N, 〇 \ // \_/ Cs2C03.+ DMSO \___/ 編號|cu(i) |產(chǎn)率（%)A 1 _CuBr 25_ 2 CuCl _34 3 Cul ~ 58 4 Cua0 ~75 5 |cuCN 丨24 3 反應條件：Cu (0. 1 mmol),4a (0. 2 mmol ), Phi (1.0 mmol ),嗎啉（1. 5 mmol)，喊（3 臟〇1)，溶劑（11111^)，95°(1|，36]1。
[0032] A分離收率。
[0033] 6、不使用銅源或不使用配體 實施方式與上述2相同，但不使用銅源，或?qū)嵤┓绞脚c上述2相同，但不使用配體，結(jié)果 目標產(chǎn)物的收率極低，還不足5%。
[0034] 7、優(yōu)化得到的銅（I)-腙催化系統(tǒng)的應用實例 銅（I)-腙催化系統(tǒng)在芳碘與伯胺的芳基化反應中的應用 按照上述2的方式，將優(yōu)化得到的銅（I)-腙催化系統(tǒng)Cu20/4a/Cs2C03/DMS0應用于代 表性伯胺的芳基化反應，總結(jié)7個實驗結(jié)果于下表中。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率在64% ~ 75%之間，作 為一種廉價的催化系統(tǒng)，對伯胺與芳碘的偶聯(lián)反應的實際應用具有一定的意義。
[0035] 銅（I)配合物催化的芳鹵與胺的偶聯(lián)反應a 4a (20 mol%) Cu2〇 (10 mol%} p=\ Ari + NH?R -*- C ~NHR CsgCOa DMSO "? Α? FFnI 產(chǎn)率（％，I I □ I 1 I I i 可 ^ 71 2 .③.〇'._ 0?. . 72 3 C^NH" /2 4^0-!^ f _2 . 68 5 C.N^^? . Qknh2 . CK.hQ|〇 . 74 6 cm^>^ . 〇- ΝΗ? . 75 . I 1 i I "\?Ξζ/ fHj i ! 7 ?,CO-n^-I (^y-nH2 H3CO^^N^Q> 64 L_j_j_L_i_1 3 反應條件：Cu20(0.1 mmol)，4a(0.2 mmol),芳鵬（1.0 mmol),伯胺（1.5 mmol)，Cs2C03 (3 mmol),DMSO (1 mL),95 〇C,36 h〇
[0036] ?分離收率。
[0037] 優(yōu)化得到的新型銅-腙催化系統(tǒng)為Cu20/4a/Cs2C0 3/DMS0。
[0038] 8、銅（I)-腙催化系統(tǒng)在芳碘與仲胺芳基化反應中的應用 參照上述2的方式，將優(yōu)化后的銅（I)-腙催化系統(tǒng)Cu20/4a/Cs2C03/DMS0用于代表性 仲胺的芳基化反應，將9個實驗結(jié)果列于下表中。產(chǎn)率位于64% ~ 80%之間，作為一種 廉價的催化系統(tǒng)，對仲胺與芳碘的芳基化反應具有一定的指導價值。
[0039] 銅（I)配合物催化的芳鹵與胺的偶聯(lián)反應a 4a (20 mol%) CujO (10 mo!%) f=\ Art + NHR1R2 - ? 4 j^NR'R2 Cs2C03iDMS0 編 ArX RlR-KH 產(chǎn)物 產(chǎn)率（〇靜 f 號， ! I " ' .2 ' 0_, . -n2_ . &〇- ' 70 3 + fy, 〇/：Λη .f>^〇 + 75 4 />, + 、h + 八 J + 72 \==/ o' m - f \~h o . - i i i i V.-τ.-.τ.-.ι^ : > 3 CN-^^-1 O^NH 6 -氣-jsjH cn ? ，- - . ^ . _ - 7 H3co^^? 〇wnh 啡普 rQ 66 ' \=J .. \=J \^ 9 〇i cC〕 fvCs 64 I ^ tj 1 1_?_i_I_i 3 反應條件：Cu20(0.1 mmol)，4a(0.2 mmol),芳鵬（1.0 mmol),仲胺（1.5 mmol)，Cs2C03 (3 mmol),DMS0 (1 mL),95 〇C,36 h〇
[0040] ?分離收率。
[0041] 9、銅（I)-腙催化系統(tǒng)在5-溴嘧啶與伯胺及仲胺#_芳基化反應中的 應用 參照上述2的方式，將優(yōu)化后的銅（I)-腙催化系Cu20/4a/Cs2C03/DMS0用于代表性的 雜環(huán)芳鹵5-溴嘧啶與伯胺及仲胺的#-芳基化反應，將4個實驗結(jié)果列于下表中。雜環(huán)化 合物對反應條件也具有很好的耐受力，產(chǎn)率在67% ~ 71%之間，作為一種廉價的催化系統(tǒng)， 對含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物及天然產(chǎn)物的合成具有一定的指導意義。
[0042] 銅（I)配合物催化的5-溴嘧啶與胺的偶聯(lián)反應3 4a (20 mol%) Cu2〇 (10 mof%) f=\、 ArBr+ NHR1R2 -- 4 /)-NR1R2 Cs2C03% DM SO
【權(quán)利要求】
1. 一種用于胺的芳基化反應的銅（I)-腙催化系統(tǒng)，步驟如下： ⑴、合成腙或肟螯合配體： 反應通式為： , ·寧* . . R -C-HC · ..................................... m S￡ 5C ^ oc": a0C;Ki ο- ?κ ex 1 2 3 暴 5 R： ， a b c 按上述R1、R2的取料范圍，其中R1取第5項：, R2取第a項：j；b ,合成步驟 為： 向一干燥的50 mL圓底燒瓶中加入10 mmol (1. 22 g) Λ"-甲基苯基肼，10 mmol (1.07 g) 2-吡啶甲醛，磁力攪拌子，充分攪拌后，緩慢升溫至85 °C; 氬氣保護下，恒溫攪拌24 h，冷卻至室溫后，向反應物中加入4 mL乙醇，攪拌均勻，減壓 過濾除去固狀物； 濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，剩余的固體粗產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶，得到2.07 g黃色 晶體，產(chǎn)品收率98%; 按上述R\R2的取料范圍和合成步驟分別組合合成如下配體：1b，2a，3b，4a，4b，4c，5a， 5b，5c ;各配體的收率分別為 64%，96%，78%，98%，94%，90%，98%，90%，94% ; ⑵、配體活性的篩選： 銅（I)催化嗎啉的芳基化反應：配體的篩選3 反應通式為： Igand (20 ιτιο?%] Vjf .'d K；,P〇^ DWSO \-/ 得各配體的產(chǎn)率如下：___ 1-- I配體 I產(chǎn)率d ? lb 36~ 2 2^i ~ 3 3b 38~ 4 4〇" 5 4b 38~ 6 Tc ?Τ 7 ~a 2Γ 8 5b 28~ 9 |5c I38 5 物料用量為：CuBr (0.1 mmol)，配體（0.2 mmol)，Phi (1.0 mmol)，嗎啉（1.5 mmol),K3P04 (3 mmol),DMSO (1 mL)； 反應條件：95 °C，36 h ; ?分離收率； (3) 發(fā)明涉及的反應所用堿、溶劑及銅源等反應條件的優(yōu)化： 銅（I)催化嗎啉的芳基化反應：反應條件的優(yōu)化％通式為 4a (20 mol%} f=\ /-~V CuilHIOmol%} i }-l + Ο NH ------f ? 0 \_d \ / Base, Solvent \-/ \__/ 得結(jié)果如下:_ 編號 Cu(I) 1? 溶剤 產(chǎn)率 ? Qlr Κ?ΡΟ, DMSO 40 2 CuBr K：CO? DMSO 16 3 CuBr KOH DMSO 36 . 4 CuBr KOBtf. . DMSO ' β3 5 CuBr NaOBur DMSO IS 6. CuBr . Cs：CO? . DMSO 72 . 7 CuBr . NEt5 DMSO . 8 - S . CuBr . Cs：CO； . DMF ^ 33 - 9 CuBr CS2CO5 dioxane 20 10 CuBr CS2CO5 Toluene 19 11. CuBr ? Cs：CO?- CHSCN - 21 12. CuBr ' Cs：CO3 IHF ' 25 13 Cud CS2CO, DMSO 34 14 Cul Cs，C03 . DMSO 5S 15. Cu20 ? Cs：-CO； DMSO - 75 Id CuON Cs2C〇5 DMSO 24 17f Cu：0 CS2CO5 ' DMSO ' 4 IS^' - Cs.CO； DMSO 3 5 各物料用量為：Cu (0.1 mmol)，4a (0.2 mmol)，Phi (1.0 mmol)，嗎琳（1.5 mmol)， 堿（3 mmol)，溶劑（1 mL); 反應條件：95 °C，36 h ; a分離收率； "不使用配體； "不使用銅源； (4) 優(yōu)化得到的新型銅-腙催化系統(tǒng)為Cu20/4a/Cs2C03/DMS0。
2. -種如權(quán)利要求1所述的銅（I)_腙催化系統(tǒng)在胺的芳基化反應中的應用，銅（I) 配合物催化的芳鹵與胺的偶聯(lián)反應a， 反應通式為： 4a (20 mol%} Cu2〇 i10mo!%| f=\ ArX + NHR^2 -L ,)-NR1R2 Cs2C03>DMS0 得結(jié)果如下： ~作一-- Gh;?~^ :..o . .， .................................f ......................................................................................................................................................?....................................................................................................i............................................................... ,0_:. w" 2 f -發(fā) O·、. 1 β ::,飛七 『 -…替 〇'. . η:。存〇 ^ s 仏.O . ◎〇 . ·4 9 ^ -0 0：> " 5 - ^ r〇 G"：> 1 11. s Η. { 1 ........... ..........................................^Λ-? .....................!................................--g.....................................f ....................................Jjjjjjjl ? ....................................................? ........................... ^ cw.OO Sy Li cfi^〇^： -〇m u^K3_ 飛. ^ *V7^ M":wOO 66 15 〇m δ* ?*amy ; ~"m* I w?- ; 16. ri &， ο- ?>^ 6S *s* {Vft 0^·*'" 69 ，.......嘗............................-I-^〇?- f t-舊- 3 各物料用量為：Cu20 (0· 1 mmol), 4a (0· 2 mmol)，芳齒（1. 0 mmol)，胺（1. 5 mmol), Cs2C03 (3 mmol),DMS0 (1 mL)； 反應條件為：95 °C，36 h ; ?分離收率； "反應時間是48 h。
3.權(quán)利要求1所述的用于胺的#_芳基化反應的銅（I)-腙催化系統(tǒng)，其特征在于：所 述的催化反應的物料摩爾比為：芳鹵：胺：Cu20 :配體：堿=1 : 1.5 : 0.1 : 0.2 :3〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的銅（I)-腙催化系統(tǒng)在胺的Λ/-芳基化反應中的應用，其特征 在于：所述的催化反應物料摩爾比為：芳鹵：胺：Cu 20 :配體：堿=1 : 1.5 : 0.1 : 0· 2 : 3。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于胺的N-芳基化反應的銅（I)-腙催化系統(tǒng)，其特征在于： 所述的配體活性的篩選，其特征在于：固定催化劑前體為CuBr，固定添加劑堿為Κ 3Ρ04，固定 溶劑為DMS0,對配體lb, 2a，3b，4a，4b，4c，5a，5b及5c進行篩選及篩選條件的選擇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于胺的芳基化反應的銅（I)-腙催化系統(tǒng)，其特征在于： 所述的反應條件的優(yōu)化為：選擇4a作配體，以CuBr為催化劑前體，DMS0作溶劑，對7種堿 K3P04, K2C03, KOH，KOBu% NaOBu% Cs2C03及NEt3進行篩選及篩選條件的選擇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于胺的芳基化反應的銅（I)_腙催化系統(tǒng)，其特征在于： 所述的反應條件的優(yōu)化為：選擇4a作配體，固定催化劑前體為CuBr，選擇Cs 2C03為堿，對6 種反應溶劑DMF，1，4-二氧六環(huán)，甲苯，CH3CN，THF及DMSO進行篩選及篩選條件的選擇。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于胺的芳基化反應的銅（I)_腙催化系統(tǒng)，其特征在于： 所述的反應條件的優(yōu)化為：選擇4a作配體，以Cs 2C03為堿，固定溶劑為DMSO,對5種催化劑 前體銅源CuCl，CuBr，Cul，Cu 20及CuCN進行篩選及篩選條件的選擇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的銅（I)-腙催化系統(tǒng)在胺的芳基化反應中的應用，其特征 在于：在芳碘與伯胺的芳基化反應中的應用及反應條件的選擇。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的銅（I)-腙催化系統(tǒng)在胺的芳基化反應中的應用，其特 征在于：在芳碘與仲胺的芳基化反應中的應用及反應條件的選擇。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的銅（I)-腙催化系統(tǒng)在胺的芳基化反應中的應用，其特 征在于：在雜環(huán)芳烴5-溴嘧啶與胺交叉偶聯(lián)反應中的應用及反應條件的選擇。
【文檔編號】C07D209/08GK104107725SQ201410188481
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2014年5月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月7日
【發(fā)明者】張占金, 唐旭靜, 于基成, 劉巨濤, 陳會英 申請人:大連民族學院