一種氨基吡啶類抗真菌化合物及其制備與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明提供了一種氨基吡啶類抗真菌化合物---2-氨基-((5-N-取代胺甲基噻吩-2-基)甲基)煙酰胺類化合物及其鹽類，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示，其中R代表苯基或取代苯基。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的化合物具有較強(qiáng)的抗真菌活性，且具有毒性低、抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，可用于制備抗真菌藥物。
【專利說明】一種氨基吡啶類抗真菌化合物及其制備與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種氨基吡啶類抗真菌化合物及其制備與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]抗真菌藥物是一類具有殺滅或抑制真菌生長(zhǎng)、繁殖的藥物的統(tǒng)稱。自1939年，第一個(gè)抗真菌藥物灰黃霉素發(fā)現(xiàn)以來，人類與真菌感染的斗爭(zhēng)持續(xù)了 70多年，隨著對(duì)真菌認(rèn)識(shí)不斷加深和藥物研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)大量不同結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的抗真菌藥物。臨床上被廣泛應(yīng)用的抗真菌藥物的作用機(jī)制主要有三種，以細(xì)胞色素P450酶系14 α去甲基化酶為靶點(diǎn)的三唑類(如氟康唑)，
[0003]以細(xì)胞膜上的麥角固醇為靶點(diǎn)的多烯類(如兩性霉素B)和以細(xì)胞壁上的β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶為靶點(diǎn)的棘白菌素類(如卡泊芬凈)。
[0004]考慮到真菌的高度耐藥現(xiàn)象、兩性霉素B的毒副作用和棘白菌素類的實(shí)用性不強(qiáng)等因素，因此研發(fā)最新作用機(jī)制以求更加安全、高效、低毒的抗真菌藥物日趨迫切。
[0005]細(xì)胞壁是真菌區(qū)別于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的最大特征，所以以真菌細(xì)胞壁成分為靶點(diǎn)的抗真菌藥物一直是抗真菌藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。細(xì)胞壁不僅對(duì)于真菌細(xì)胞維持自身正常的生理功能具有重要作用，而且是其侵襲宿主引起感染的主要工具。
[0006]目前已知的毒力 因子包括粘附素、形態(tài)轉(zhuǎn)換相關(guān)蛋白、侵襲素等都位于細(xì)胞壁上，而且基本都屬于占細(xì)胞壁蛋白(Cell wall Protein, CffP)絕大多數(shù)(88%)的GP1-錨定蛋白(Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored proteins)。真菌細(xì)胞壁存在多個(gè)家族的GP1-錨定蛋白，它們不僅作為細(xì)胞壁的重要組成部分維持真菌細(xì)胞的正常生理功能，而且在形成侵襲性感染過程的(粘附、侵襲、形態(tài)轉(zhuǎn)換、生物被膜形成等)多個(gè)環(huán)節(jié)起關(guān)鍵作用。雖然各個(gè)家族的GP1-錨定蛋白在結(jié)構(gòu)上存在很大差異，但是它們具有相似的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，即通過GPI錨(GPI，糖基化磷脂酰肌醇)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，然后再轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞壁，發(fā)揮生物學(xué)功能(參見文獻(xiàn)[I]Tsukahara, K., Hata, K., Nakamoto, K., Sagane，K.，Watanabej N.A.，Kuromitsuj J.，Kaij J.，Tsuchiyaj Μ.，Ohbaj F.，Jigamij Y.，Yoshimatsu, K., and Nagasuj Τ.(2003)Medicinal genetics approach towards identifyingthe molecular target of a novel inhibitor of fungal cell wall assembly.Mol.Microbiol.48，1029.)。
[0007]針對(duì)真菌GPI錨合成的生物過程設(shè)計(jì)藥物，開發(fā)真菌細(xì)胞壁GP1-錨定蛋白抑制劑，不僅可以通過破壞真菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)揮抗真菌作用，而且可以抑制真菌細(xì)胞的毒力(粘附、侵襲、形態(tài)轉(zhuǎn)換、生物被膜形成等)阻斷侵襲性感染的形成。由于GPI錨定蛋白是真菌類微生物細(xì)胞壁的主要部分，以此為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物很有可能對(duì)人體細(xì)胞沒有副作用。
[0008]Tsukahara等通過篩選化合物,發(fā)現(xiàn)化合物BIQ可以抑制細(xì)胞表面的GPI錨定蛋白的合成并且存在劑量依賴關(guān)系。以BIQ為母核進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究和改造，發(fā)現(xiàn)化合物E1210具有更好的抗真菌作用，活性更強(qiáng)，選擇性也更高?；衔颕Ob只是研究E1210過程中發(fā)現(xiàn)的少數(shù)幾個(gè)活性較好的化合物。而gepinacin是Catherine A.McLellan等通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)的唯一一個(gè)有效的化合物，以MIC8tl這一指標(biāo)來衡量，它的活性其實(shí)并不是很突出。但是也說明可以抑制GPI錨定蛋白合成的母核并不只有一個(gè)(參見文獻(xiàn)[2]Watanabe, N.A., Miyazaki, M., Horii, Τ., Sagane, K., Tsukahara, K., and Hata, K.(2012)Ε1210, a new broad—spectrum antifungal, suppresses Candida albicans hyphal growththrough inhibition of glycosylphosphatidylinositol biosynthesis.Antimicrob.Agents Chemother.56, 960.； [2] Nakamoto, K., Tsukada, 1., Tanaka, K., Matsukura, M., Haneda, T., Inoue, S., Murai, N., Abe, S., Ueda, N., Miyazaki, M., ffatanabe, N., Asada, M.,Yoshimatsu, K., and Hata, K.(2010)Synthesis and evaluation of novel antifungalagents-quinoline and pyridine amide derivatives.Bioorg.Med.Chem.Lett.20, 4624.；[3]Catherine A.McLellan, Luke ffhitesell, Oliver D.King, Alex K.Lancaster, RalphMazitschek and Susan Lindquist.(2012)Inhibiting GPI Anchor Biosynthesis inFungi Stresses the Endoplasmic Reticulum and Enhances Immunogenicity.ACS Chem.Biol.2012，7，1520.)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是針對(duì)真菌GPI錨合成的生物過程設(shè)計(jì)藥物，開發(fā)真菌細(xì)胞壁GP1-錨定蛋白抑制劑，進(jìn)而開發(fā)一種具有新型作用機(jī)制的抗真菌藥物。
[0010]本發(fā)明的主要技術(shù)方案是:所設(shè)計(jì)的藥物主要是通過抑制GPI錨定蛋白合成過程中的肌醇乙?；@一步，使GPI錨定蛋白的合成受到影響，繼而達(dá)到抑制細(xì)胞壁的合成。
[0011]本發(fā)明的第一方面，提供了一類氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，所述的氨基吡啶類化合物其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一類氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其特征在于，所述的氨基吡啶類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其特征在于，所述的氨基吡啶類化合物為: 2-氨基-N-((5-((2-甲基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺、 2-氨基-N-((5-((3-甲基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺、 2-氨基-N-((5-((4-甲基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺、 2-氨基-N-((5-((2-氟苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺、 2-氨基-N-((5-((3-氟苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺、 2-氨基-N-((5-((4-氟苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺、 2-氨基-N-((5-((苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺、 2-氨基-N-((5-((3-氯苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺、 2-氨基-N-((5-((2-乙基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺、 2-氨基-N-((5-((3-乙基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺、 2-氨基-N-((5-((2-異丙基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺、 2-氨基-N-((5-((3-異丙基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺，或 2-氨基-N-((5-((2-氯苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)煙酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一類氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其特征在于，所述的藥理學(xué)上允許的鹽為無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一類氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其特征在于，無機(jī)酸是指鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸；有機(jī)酸是指乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸或草酸。
5.一種如權(quán)利要求1所述的氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽的制備方法，其特征在于，所述的氨基吡啶類化合物的制備方法如下: 反應(yīng)流程:
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽的制備方法，其特征在于，所述的氨基吡啶類化合物的藥理學(xué)上允許的鹽的制備方法在步驟一至三之后，還包括: 反應(yīng)流程:
7.—種如權(quán)利要求1所述的氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗真菌藥物為由氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為活性成分與常規(guī)藥用載體制成的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物組合物為片劑、分散片、含片、口崩片、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑、注射劑、粉針劑或氣霧劑。
10.一種如權(quán)利要求1所述的氨基吡啶類化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽在制備真菌細(xì)胞壁GP1-錨定蛋白抑制劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D409/12GK103980264SQ201410163546
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年4月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月10日
【發(fā)明者】張大志, 姜遠(yuǎn)英, 仰振球, 倪廷峻弘, 安毛毛, 蔡瞻, 李晏, 田淑娟, 臧成旭, 譚善倫, 接浩華, 黃鑫, 陳思敏, 閻瀾 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué), 煙臺(tái)東誠(chéng)生化股份有限公司