一種氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法
【專利摘要】一種氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，是氟苯尼考在丙酮中，用三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸銅為催化劑，反應溫度為0-50℃，與琥珀酸酐反應制得氟苯尼考琥珀酸單酯，氟苯尼考琥珀酸單酯在無水乙醇中，與氫氧化鈉的乙醇溶液作用，反應溫度為0-15℃，生成氟苯尼考琥珀酸鈉。在0-10℃條件下，將含穩(wěn)定劑的乙醇溶液滴入氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液中，通過篩選合適的工藝條件，使氟苯尼考析出得到溶解性能好的氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體。所用原料氟苯尼考、三甲基氯硅烷（或三氟甲磺酸銅）、琥珀酸酐、氫氧化鈉的摩爾比為1：0.01-0.03：1-2.5:1-1.1。所得氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體總收率75%，在水中的溶解度達到560mg/mL。本品可以制成注射液、水溶液、凍干粉針，可用于畜禽類疾病的防治。
【專利說明】一種氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及氟苯尼考琥珀酸鈉，具體涉及氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法。技術背景
[0002]氟苯尼考(化學名:氟甲砜霉素丁二酸酯鈉，俗名:氟甲砜霉素)是新一代氯霉素類動物專用廣譜抗生素，它抗菌譜廣，殺菌作用強大，治療效果顯著，安全高效，特別是無氯霉素類抗菌素的潛在的致再生障礙性貧血作用。目前，世界上已有20多個國家銷售使用。在國內氟苯尼考已被批準用于豬、牛、禽、魚多種動物，應用制劑主要有預混劑、注射劑和可溶性粉等。其飲水劑和注射劑可有效控制重癥大腸桿菌引起的疾病，而預混劑僅用作預防用藥或早期輕度感染治療，可見它的水溶性對其生物利用度有較大影響。
[0003]為了提高氟苯尼考的溶劑性和生物利用度，通常是加入有機溶劑來獲得期望的產(chǎn)品濃度。因此，目前市場上推出了許多氟苯尼考注射劑和口服專用溶劑，如NUFLOR在美國和加拿大標記為獸用氟苯尼考制劑。許多有機溶劑如二甲基甲酰胺、聚乙二醇等都在氟苯尼考制劑中被使用，以使氟苯尼考的溶解度達到300mg/mL滿足臨床要求。但有機溶劑的存在與水不兼溶，容易引起局部刺激和毒性反應，沒有從根本上解決氟苯尼考的水溶性問題。
[0004]目前文獻報道的提高氟苯尼考的方法有兩大類:一是物理方法，二是化學方法。物理方法主要是制成氟苯尼考的包合物和固體分散劑，這類劑型溶劑速度慢、溶出度小，改善氟苯尼考水溶性的效果不佳。化學方法是將氟苯尼考制成前藥，再在體內經(jīng)代謝釋放出原藥而發(fā)揮氟苯尼考的作用。由于經(jīng)過了化學修飾，在氟苯尼考的結構上引入了無毒的水溶性基團，大大改善了氟苯尼考的水溶性問題。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種收率高，可進一步提高氟苯尼考琥珀酸鈉溶解度的氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法。
[0006]為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術方案如下:
本發(fā)明包含下述步驟:
步驟一:氟苯尼考琥珀酸單酯的合成
將氟苯尼考溶于有機溶劑中，控制氟苯尼考的終濃度為0.7^1.0mol/L，在催化劑作用下，反應溫度為0-50°C，與琥珀酸酐反應制得氟苯尼考琥珀酸單酯；
步驟二:氟苯尼考琥珀酸鈉的合成
將氟苯尼考琥珀酸單酯溶于無水乙醇中，控制氟苯尼考琥珀酸單酯的終濃度為0.6^0.8mol/L，與堿作用，反應溫度為0_15°C，生成氟苯尼考琥珀酸鈉；
步驟三:氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體粉末的析出
在0-10°C的結晶溫度下,將含2-5mg/mL穩(wěn)定劑的乙醇溶液滴入含70-150 mg/mL氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液中，攪拌30min，使氟苯尼考琥珀酸鈉慢慢析出形成混懸液，抽濾、干燥得到氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體粉末；其中所述催化劑選自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三氟化硼、三氟甲磺酸銅、4-吡咯烷基吡啶或對甲苯磺酸；
所述有機溶劑選自丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；
所述的堿選自lmol/L的堿的乙醇溶液、Na2CO3或EtONa;
所述穩(wěn)定劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、吐溫-80或泊洛沙姆188的一種或一種以上的混合物；
步驟一中所述氟苯尼考、催化劑與琥珀酸酐的摩爾比為1:0.01-0.03:1-2.5 ；
步驟二中所述氟苯尼考琥珀酸單酯與堿的摩爾比為1:1-1.1。
[0007]進一步的，本發(fā)明步驟一中氟苯尼考、催化劑與琥珀酸酐的摩爾比為1:0.025:1。
[0008]進一步的，本發(fā)明所述催化劑為三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸銅。
[0009]進一步的，本發(fā)明步驟二中氟苯尼考琥珀酸單酯與堿的摩爾比為1:1。
[0010]進一步的，本發(fā)明步驟三中所述氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液中氟苯尼考琥珀酸鈉的濃度為100mg/mL。
[0011]進一步的，本發(fā)明步驟三中所述穩(wěn)定劑的乙醇溶液中穩(wěn)定劑的濃度為3.5mg/mL。
[0012]進一步的，本發(fā)明步驟三中所述穩(wěn)定劑為羥丙基甲基纖維素。
[0013]進一步的，本發(fā)明步驟三中所述乙醇溶液與水溶液的體積比為4:1。
[0014]進一步的，本發(fā)明步驟三中所述的結晶溫度5°C。
[0015]本發(fā)明氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法，所得氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體可以制成注射液、水溶液、凍干粉針，可用于畜禽類疾病的防治。
[0016]本發(fā)明的技術效果如下:
本發(fā)明提供了一種新的合成氟苯尼考琥珀酸鈉途徑，相較與已知的用吡啶作為催化劑的途徑，具有收率高，反應條件溫和，無不良味道的優(yōu)勢。
[0017]本發(fā)明在合成氟苯尼考琥珀酸鈉的基礎上，進一步制備氟苯尼考琥珀酸鈉的微晶體，通過增大其比表面積，進一步增大了其溶解度。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0018]圖1為氟苯尼考琥珀酸鈉注射后血漿中氟苯尼考藥代動力學曲線。
【具體實施方式】
[0019]下面實施例用以說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
[0020]實施例1
將氟苯尼考7.16g (20mmol)、琥拍酸酐2.4g (24mmol)加入25mL丙酮中，再加入三甲基氯硅烷0.054g (0.5mmol),室溫攪拌反應3h,減壓濃縮,殘洛加入乙酸乙酯30mL溶解,洗漆，干燥，濃縮。粗品重 結晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸單酯固體，收率95%。
[0021]將氟苯尼考琥拍酸單酯4.58g (IOmmol)溶于15mL無水乙醇，10°C下,加入0.4 g(I Ommo l)NaOH與I OmL的乙醇溶液，攪拌lh，再加入4倍量的無水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸鈉固體，收率92%。
[0022]將Ig的氟苯尼考琥拍酸鈉溶于IOmL水中，制成100mg/mL濃度的氟苯尼考琥拍酸鈉水溶液。再將140mg的輕丙基甲基纖維素加入到40mL無水乙醇中制成3.5mg/mL溶液。在5°C下，將羥丙基甲基纖維素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸鈉水溶液中，攪拌30min，氟苯尼考琥珀酸鈉慢慢析出形成懸浮液，過濾，洗滌，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體，收率86%。
[0023]在超聲波震蕩下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體中連續(xù)加入IOOuL的蒸餾水，待大部分固體溶解后，連續(xù)等分加入IOOuL的蒸餾水，直到固體剛好溶解，測得的溶解度為 560mg/mL。
[0024]實施例2
將氟苯尼考7.16g (20mmol)、琥拍酸酐2.4g (24mmol)加入25mL 二甲基甲酰胺中，再加入三氟化硼0.034g (0.5mmol)，室溫攪拌反應3h，減壓濃縮，殘渣加入乙酸乙酯3OmL溶解，洗滌，干燥，濃縮。粗品重結晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸單酯固體，收率92%。
[0025]將氟苯尼考琥拍酸單酯4.58g (IOmmol)溶于15mL無水乙醇，5°C下,加入0.46 g(IOmmol) EtONa與IOmL的乙醇溶液，攪拌lh，再加入4倍量的無水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸鈉固體，收率91%。
[0026]將Ig的氟苯尼考琥拍酸鈉溶于IOmL水中，制成100mg/mL濃度的氟苯尼考琥拍酸鈉水溶液。再將140mg的輕丙基甲基纖維素加入到40mL無水乙醇中制成3.5mg/mL溶液。在5°C下，將羥丙基甲基纖維素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸鈉水溶液中，攪拌30min，氟苯尼考琥珀酸鈉慢慢析出形成懸浮液，過濾，洗滌，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體，收率86%。
[0027]在超聲波震蕩下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體中連續(xù)加入IOOuL的蒸餾水，待大部分固體溶解后，連續(xù)等分加入IOOuL的蒸餾水，直到固體剛好溶解，測得的溶解度為 529mg/mL。
[0028]實施例3
將氟苯尼考7.16g (20臟01)、琥珀酸酐2.48 (24mmol)加入25mL丙酮中，再加入三氟甲磺酸銅0.180g (0.5mmol),室溫攪拌反應3h,減壓濃縮,殘洛加入乙酸乙酯30mL溶解,洗漆，干燥，濃縮。粗品重結晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸單酯固體，收率89%。
[0029]將氟苯尼考琥拍酸單酯4.58g (IOmmol)溶于15mL無水乙醇，5°C下,加入1.06 g(IOmmol)無水Na2CO3與IOmL的乙醇懸浮液，攪拌lh，再加入4倍量的無水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸鈉固體，收率88%。
[0030]將Ig的氟苯尼考琥拍酸鈉溶于IOmL水中，制成100mg/mL濃度的氟苯尼考琥拍酸鈉水溶液。再將160mg的PEG 6000加入到40mL無水乙醇中制成4mg/mL的溶液。在5°C下，將羥丙基甲基纖維素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸鈉水溶液中，攪拌30min，氟苯尼考琥珀酸鈉慢慢析出形成懸浮液，過濾，洗滌，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體，收率83%。
[0031]在超聲波震蕩下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體中連續(xù)加入IOOuL的蒸餾水，待大部分固體溶解后，連續(xù)等分加入IOOuL的蒸餾水，直到固體剛好溶解，測得的溶解度為 513mg/mL。
[0032]實施例4
將氟苯尼考7.16g (20臟01)、琥珀酸酐2.48 (24mmol)加入25mL丙酮中，再加入三氟甲磺酸銅0.180g (0.5mmol),室溫攪拌反應3h,減壓濃縮,殘洛加入乙酸乙酯30mL溶解,洗漆，干燥，濃縮。粗品重結晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸單酯固體，收率89%。
[0033]將氟苯尼考琥拍酸單酯4.58g (IOmmol)溶于15mL無水乙醇，5°C下,加入0.46 g(IOmmol) EtONa與IOmL的乙醇溶液，攪拌lh，再加入4倍量的無水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸鈉固體，收率91%。
[0034]將Ig的氟苯尼考琥拍酸鈉溶于8mL水中，制成100mg/mL濃度的氟苯尼考琥拍酸鈉水溶液。再將200mg的吐溫-80加入到40mL無水乙醇中制成5mg/mL的溶液。在5°C下，將羥丙基甲基纖維素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸鈉水溶液中，攪拌30min，氟苯尼考琥珀酸鈉慢慢析出形成懸浮液，過濾，洗滌，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體，收率81%。
[0035]在超聲波震蕩下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體中連續(xù)加入IOOuL的蒸餾水，待大部分固體溶解后，連續(xù)等分加入IOOuL的蒸餾水，直到固體剛好溶解，測得的溶解度為 505mg/mL。
[0036]實施例5
將氟苯尼考7.16g (20mmol)、琥拍酸酐2.4g (24mmol)加入25mL 二甲基亞砜中，再加入三甲基氯硅烷0.054g (0.5mmol)，室溫攪拌反應3h，減壓濃縮，殘渣加入乙酸乙酯30mL溶解，洗滌，干燥，濃縮。粗品重結晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸單酯固體，收率95%。
[0037]將氟苯尼考琥拍酸單酯4.58g (IOmmol)溶于15mL無水乙醇，0°C下,加入0.46 g(IOmmol) EtONa與IOmL的乙醇溶液，攪拌lh，再加入4倍量的無水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸鈉固體，收率91%。
[0038]將Ig的氟苯尼考琥拍酸鈉溶于12mL水中，制成100mg/mL濃度的氟苯尼考琥拍酸鈉水溶液。再將120mg的羥丙基甲基纖維素加入到40mL無水乙醇中制成3mg/mL的溶液。在10°C下，將羥丙基甲基纖維素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸鈉水溶液中，攪拌30min，氟苯尼考琥珀酸鈉慢慢析出形成懸浮液，過濾，洗滌，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體，收率80%。
[0039]在超聲波震蕩下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體中連續(xù)加入IOOuL的蒸餾水，待大部分固體溶解后，連續(xù)等分加入IOOuL的蒸餾水，直到固體剛好溶解，測得的溶解度為 557mg/mL。
[0040]實施例6
將氟苯尼考7.16g (20臟01)、琥珀酸酐2.(^ (20mmol)加入25mL丙酮中，再加入三甲基氯硅烷0.022g (0.2mmol), 30°C攪拌反應3h，減壓濃縮，殘渣加入乙酸乙酯30mL溶解，洗漆，干燥，濃縮。粗品重結晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸單酯固體，收率94%。
[0041]將氟苯尼考琥拍酸單酯4.58g (IOmmol)溶于15mL無水乙醇，5°C下,加入0.42 g(10.5mmol)NaOH與IOmL的乙醇溶液，攪拌lh，再加入4倍量的無水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸鈉固體，收率87%。
[0042] 將0.7g的氟苯尼考琥珀酸鈉溶于IOmL水中，制成70mg/mL濃度的氟苯尼考琥珀酸鈉水溶液。再將80mg的羥丙基甲基纖維素加入到40mL無水乙醇中制成2mg/mL溶液。在0°C下，將羥丙基甲基纖維素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸鈉水溶液中，攪拌30min，氟苯尼考琥珀酸鈉慢慢析出形成懸浮液，過濾，洗滌，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體，收率83%。[0043]在超聲波震蕩下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體中連續(xù)加入IOOuL的蒸餾水，待大部分固體溶解后，連續(xù)等分加入IOOuL的蒸餾水，直到固體剛好溶解，測得的溶解度為 537mg/mL。
[0044]實施例7
將氟苯尼考7.16g (20mmol)、琥拍酸酐3.0g (30mmol)加入25mL 二甲基甲酰胺中，再加入三甲基氯硅烷0.032g(0.3mmol)，50°C攪拌反應3h，減壓濃縮，殘渣加入乙酸乙酯30mL溶解，洗滌，干燥，濃縮。粗品重結晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸單酯固體，收率84%。
[0045]將氟苯尼考琥拍酸單酯4.58g (IOmmol)溶于15mL無水乙醇，0°C下，加入0.44g(I lmmo l)NaOH與I OmL的乙醇溶液，攪拌lh，再加入4倍量的無水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸鈉固體，收率88%。
[0046]將1.2g的氟苯尼考琥拍酸鈉溶于IOmL水中，制成120mg/mL濃度的氟苯尼考琥拍酸鈉水溶液。再將160mg的輕丙基甲基纖維素加入到40mL無水乙醇中制成4mg/mL溶液。在10°C下，將羥丙基甲基纖維素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸鈉水溶液中，攪拌30min，氟苯尼考琥珀酸鈉慢慢析出形成懸浮液，過濾，洗滌，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體，收率80%。
[0047]在超聲波震蕩下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體中連續(xù)加入IOOuL的蒸餾水，待大部分固體溶解后，連續(xù)等分加入IOOuL的蒸餾水，直到固體剛好溶解，測得的溶解度為 549mg/mL。
[0048]實施例8
將氟苯尼考7.16g (20mmol)、琥拍酸酐5.0g (50mmol)加入25mL丙酮中，再加入三甲基氯硅烷0.065g (0.6mmol), 10°C攪拌反應3h，減壓濃縮，殘渣加入乙酸乙酯30mL溶解，洗漆，干燥，濃縮。粗品重結晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸單酯固體，收率95%。
[0049]將氟苯尼考琥拍酸單酯4.58g (IOmmol)溶于15mL無水乙醇，7°C下，加入0.40g(I Ommo l)NaOH與I OmL的乙醇溶液，攪拌lh，再加入4倍量的無水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸鈉固體，收率92%。
[0050]將1.5g的氟苯尼考琥拍酸鈉溶于IOmL水中，制成150mg/mL濃度的氟苯尼考琥拍酸鈉水溶液。再將200mg的輕丙基甲基纖維素加入到40mL無水乙醇中制成5mg/mL溶液。在:TC下，將羥丙基甲基纖維素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸鈉水溶液中，攪拌30min，氟苯尼考琥珀酸鈉慢慢析出形成懸浮液，過濾，洗滌，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體，收率81%。
[0051]在超聲波震蕩下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體中連續(xù)加入IOOuL的蒸餾水，待大部分固體溶解后，連續(xù)等分加入IOOuL的蒸餾水，直到固體剛好溶解，測得的溶解度為 543mg/mL。
[0052]實施例9
將實施例1方法所得的氟苯尼考琥珀酸鈉56g溶解于IOOmL蒸餾水中，無菌過濾、分裝，制成注射劑，注射給3頭體重為10-15kg的豬,劑量大約6.6mg/kg重。給藥后收集血衆(zhòng)，通過HPLC/MS測定氟苯尼考的血藥濃度。由圖1可見，血藥濃度迅速增加，表明氟苯尼考琥珀酸鈉進入血液后，迅速分解為氟苯尼考。
【權利要求】
1.一種氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法，其特征在于包含下述步驟: 步驟一:氟苯尼考琥珀酸單酯的合成 將氟苯尼考溶于有機溶劑中，控制氟苯尼考的終濃度為0.7^1.0mol/L，在催化劑作用下，反應溫度為0-50°C，與琥珀酸酐反應制得氟苯尼考琥珀酸單酯； 步驟二:氟苯尼考琥珀酸鈉的合成 將氟苯尼考琥珀酸單酯溶于無水乙醇中，控制氟苯尼考琥珀酸單酯的終濃度為0.6^0.8mol/L，與堿作用，反應溫度為0_15°C，生成氟苯尼考琥珀酸鈉； 步驟三:氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體粉末的析出 在0-10°C的結晶溫度下,將含2-5mg/mL穩(wěn)定劑的乙醇溶液滴入含70-150 mg/mL氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液中，攪拌30min，使氟苯尼考琥珀酸鈉慢慢析出形成混懸液，抽濾、干燥得到氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體粉末； 其中所述催化劑選自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三氟化硼、三氟甲磺酸銅、4-吡咯烷基吡啶或對甲苯磺酸； 所述有機溶劑選自丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜； 所述的堿選自lmol/L的氫氧化鈉的乙醇溶液、Na2CO3或EtONa ； 所述穩(wěn)定劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、吐溫-80或泊洛沙姆188的一種或一種以上的混合物； 步驟一中所述氟苯尼考、催化劑與琥珀酸酐的摩爾比為1:0.01-0.03:1-2.5 ； 步驟二中所述氟苯尼考琥珀酸單酯與堿的摩爾比為1:1-1.1。
2.根據(jù)權利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法，其特征在于步驟一中氟苯尼考、催化劑與琥珀酸酐的摩爾比為1:0.025:1。
3.根據(jù)權利要求1或2所述氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法，其特征在于所述催化劑為三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸銅。
4.根據(jù)權利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法，其特征在于步驟二中氟苯尼考琥珀酸單酯與堿的摩爾比為1:1。
5.根據(jù)權利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法，其特征在于步驟三中所述氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液中氟苯尼考琥珀酸鈉的濃度為100mg/mL。
6.根據(jù)權利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法，其特征在于步驟三中所述穩(wěn)定劑的乙醇溶液中穩(wěn)定劑的濃度為3.5mg/mL。
7.根據(jù)權利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法，其特征在于步驟三中所述穩(wěn)定劑為羥丙基甲基纖維素。
8.根據(jù)權利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法，其特征在于步驟三中所述乙醇溶液與水溶液的體積比為4:1。
9.根據(jù)權利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉微晶體的制備方法，其特征在于步驟三中所述的結晶溫度5°C。
【文檔編號】C07C317/32GK104003917SQ201410094540
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年3月14日 優(yōu)先權日:2014年3月14日
【發(fā)明者】張寶華, 史蘭香, 陳東 申請人:河北潤普獸藥有限公司