Egfr小分子抑制劑嘧啶衍生物及其制備方法與用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物及其制備方法，EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物的分子通式如下：本發(fā)明EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物對癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用，所用原料便宜，簡單易得，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，是一類很好的潛在的藥品。
【專利說明】EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物及其制備方法與用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種嘧啶衍生物，具體涉及一種EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物的制備方法與作為抗癌藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]酪氨酸激酶在一系列細(xì)胞活動(例如細(xì)胞生長、分化和死亡)的信號傳導(dǎo)途徑中起著重要的作用。很多類型的腫瘤因?yàn)橛泄δ芪蓙y的生長因子受體酪氨酸激酶，導(dǎo)致不正確的有絲分裂信號，在包括癌癥和其它許多疾病的治療研究中，酪氨酸激酶都是研究的目標(biāo)和對象[1-4]。因此，表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶成為藥物發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)。在為數(shù)眾多、結(jié)構(gòu)各異的酪氨酸激酶抑制劑中，激酶的ATP作用位點(diǎn)是藥物設(shè)計(jì)中引人注目的研究對象。數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)各異的化合物被證實(shí)為高效的、有選擇性的ATP競爭性的酪氨酸激酶抑制劑。Traxler等系統(tǒng)地報(bào)道了嘧啶類衍生物的合成方法及其對EGFR酪氨酸激酶的抑制作用[5 - 12]。
[0003]嘧啶類化合物因其廣泛的生物活性在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域備受關(guān)注，由于嘧啶環(huán)上取代位點(diǎn)和取代基的多樣性，在2，4 -位有氨基取代的嘧啶化合物通常具有較好的抑制酪氨酸激酶的活性；嘧啶環(huán)的2 -位或4 -位中引入苯環(huán)、吡啶環(huán)、咪唑環(huán)、噻唑環(huán)、吲哚環(huán)等也往往具有較強(qiáng)的生物活性；而以嘧啶為核心骨架的嘌呤類、吡啶并嘧啶類化合物也表現(xiàn)出了較好的酪氨酸激酶抑制活性。
[0004]展望未來，隨著人們對癌癥發(fā)病機(jī)理以及藥物作用機(jī)制的進(jìn)一步闡明和構(gòu)效關(guān)系更深入的研究，嘧啶衍生物在抗腫瘤方面一定會取得巨大突破，具有該結(jié)構(gòu)的成本低、藥效好的抗癌新藥物將會應(yīng)用于臨床。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物及其制備方法與用途。本發(fā)明EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物對癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用，所用原料便宜，簡單易得，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0007]本發(fā)明所述的EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物，分子通式如下:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物，其特征是，分子通式如下:
2.—種權(quán)利要求1所述的EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物的制備方法，其特征是，步驟如下: (1)將2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶，溴乙酰溴，二氯甲烷置于圓底燒瓶中，常溫?cái)嚢柽^夜得產(chǎn)物a ； (2)將產(chǎn)物a過濾，將液體蒸干，用丙酮重結(jié)晶，析出固體； (3)將步驟2中得到的固體溶于乙腈中，然后加入苯基哌嗪或取代的苯基哌嗪，油浴加熱，在58-82°C下反應(yīng)6-24個(gè)小時(shí)，冷卻至室溫產(chǎn)物b ； (4)將產(chǎn)物b過濾，將液體減壓蒸干，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，溶劑減壓蒸干，得到的粗產(chǎn)物用丙酮重結(jié)晶得到本發(fā)明的EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物的制備方法，其特征是，2-氨基-4，6- 二甲氧基嘧啶與溴乙酰溴的摩爾比為1:1-2。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物的制備方法，其特征是，2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶和二氯甲烷的比例為lmmol:20_100ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物的制備方法，其特征是，取代的苯基哌嗪為間甲氧基苯基哌嗪、間氯苯基哌嗪、鄰氟苯基哌嗪、鄰甲氧基苯基哌嗪、鄰氯苯基哌嗪、對硝基苯基哌嗪、對甲氧基苯基哌嗪、對氟苯基哌嗪、2,4- 二甲基苯基哌嗪、2,3-二氯苯基哌嗪、3,4- 二氯苯基哌嗪、吡啶基哌嗪、芐基哌嗪、對三氟甲基苯基哌嗪、二苯基甲基哌嗪、4-氯二苯基甲基哌嗪或雙對氟二苯基甲基哌嗪中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物的制備方法，其特征是，步驟(2)得到的固體與取代的苯基哌嗪的摩爾比為1:1-1.5。
7.—種權(quán)利要求1所述 的EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物的用途，其特征是，EGFR小分子抑制劑嘧啶衍生物應(yīng)用于制備抗癌藥物。
【文檔編號】C07D401/12GK103804303SQ201410092409
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月13日
【發(fā)明者】朱海亮, 孫娟, 王忻怡, 郭鳳嬌, 張陽, 錢紹松 申請人:山東理工大學(xué)