壞死性凋亡的小分子抑制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?00980156914. 4、申請日為2009年12月23日的發(fā)明專利申請 的分案申請。
[0002] 相關申請的交叉參考 本申請要求2008年12月23日提交的美國專利臨時申請No. 61/140,615的權(quán)益，該申 請以參考引用的方式并入本文。
[0003] 關于聯(lián)邦資助研宄的聲明 本發(fā)明是根據(jù)國立衛(wèi)生研宄院授予的UOl NS 050560在政府資助下完成的。美國政府 對本發(fā)明有一定的權(quán)利。
技術(shù)領域
[0004] 本發(fā)明涉及化合物和細胞死亡，特別是通過壞死和壞死性凋亡的細胞死亡，以及 小分子對其的調(diào)節(jié)作用。
【背景技術(shù)】
[0005] 在很多疾病中，細胞死亡是通過凋亡和/或壞死途徑介導的。雖然關于控制凋亡 的作用機制已經(jīng)了解了很多，但是壞死的控制并沒有同樣清楚。了解細胞中壞死和凋亡二 者的調(diào)節(jié)機制對于能夠治療諸如神經(jīng)變性病、中風、冠心病、腎病和肝病等病癥是至關重要 的。充分了解壞死和凋亡的細胞死亡途徑對于治療艾滋病和與艾滋病有關的病癥，例如視 網(wǎng)膜壞死，也是有重要意義的。
[0006] 傳統(tǒng)上根據(jù)形態(tài)特征將細胞死亡分成凋亡或壞死（Wyllie等，Int. Rev. Cytol. 68:251 (1980))。細胞死亡的這兩種模式最初還被認為分別通過可調(diào)的（依賴胱冬酶的）和 不可調(diào)的過程發(fā)生。但是最近的研宄證實，造成這兩種表型的根本的細胞死亡機制要復雜 得多，并且在一些情形是相互關連的。另外，導致壞死的條件既可以由可調(diào)的依賴胱冬酶的 過程，也可以由不可調(diào)的過程發(fā)生。
[0007] 近來描述了一種可調(diào)的不依賴胱冬酶的細胞死亡途徑，其具有與壞死相似的形態(tài) 特征，被稱作壞死性凋亡（necroptosis) (Degterev 等，Nat. Chem. Biol. 1:112(2005))。 這種細胞死亡方式能夠由各種刺激(例如TNF- α和Fas配體)引發(fā)，發(fā)生在一系列細胞類型 中（例如，單核細胞、成纖維細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、上皮細胞和神經(jīng)元)。壞死性凋亡在 涉及細胞過度應激、快速能量喪失和大量氧化物種產(chǎn)生的病理條件下的細胞死亡中可以起 重要作用，在一些情形是主要模式，此時依賴于高能量的凋亡過程不起作用。
[0008] 能夠抑制壞死性凋亡的低分子量分子的鑒別和優(yōu)化會有助于闡明其在疾病的 病理生理學中的作用，并能提供用于抗壞死性凋亡治療的化合物（g卩，壞死性凋亡抑制劑 (necrostatins))。發(fā)現(xiàn)能阻止不依賴胱冬酶的細胞死亡（即，壞死或壞死性凋亡)的化合物 還會為其中發(fā)生壞死的病癥的治療或預防提供有用的治療藥物。這些化合物和方法會特別 適用于治療神經(jīng)變性病、缺血性腦和心臟損傷以及頭創(chuàng)傷。
【發(fā)明內(nèi)容】
發(fā)明概要
[0009] 本發(fā)明的特色是一系列抑制腫瘤壞死因子α (TNF-α )誘發(fā)的壞死性凋亡的雜環(huán) 衍生物。本發(fā)明的特色還在于以necrostatins為特點的藥物組合物。本發(fā)明的化合物和 組合物還可用于治療壞死性凋亡可能起重要作用的疾病。
[0010] 在第一個方面，本發(fā)明的特色是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物： 其中
【主權(quán)項】
1. 具有按照下式的結(jié)構(gòu)的化合物
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中 ZE2和Z E3各自獨立地選自單鍵，-(CR E6RE7) n-，-C (=0)-，或者RE1和Z E2-RE2合并形成一個 雙鍵； RE1、RE2和R E4各自獨立地選自H，任選取代的C H烷基，任選取代的C 3_1(|環(huán)烷基，任選取 代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基； RE3選自任選取代的芳基，任選取代的C 3_1(|環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的雜 芳基； RE6和各自獨立地選自H或任選取代的C ^烷基；和 各n是1至6的整數(shù)；并且 其中當RE1和RE4是H，Z E2和Z E3均為CH2，并且RE2是未取代的3-吲哚基時，RE3不是4-氯 苯基或 CH2CH20(p_C6H4F)。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中該化合物具 有按照下式的結(jié)構(gòu)： 其中 RE3是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；和 R9是 H，鹵素，CN，N0 2, OR13, NR13R14, COR15, C02R15,或任選取代的（^_6烷基； R13和R14各自獨立地選自H，COR16, C02R16,任選取代的k烷基，任選取代的C3_1Q環(huán)烷 基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基；和 R15和R16各自獨立地選自H，任選取代的C :_6烷基，任選取代的C 3_1(|環(huán)烷基，任選取代的 雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基。
3. 具有按照下式的結(jié)構(gòu)的化合物
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中 ZE2和Z E3各自獨立地選自單鍵，-(CR E6RE7) n-，-C (=0)-，或者RE1和Z E2-RE2合并形成一個 雙鍵； RE1、RE2和RE4各自獨立地選自H，任選取代的CH烷基，任選取代的C3_1(|環(huán)烷基，任選取 代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基； RE3選自任選取代的C3_1(|環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜 芳基； RE6和各自獨立地選自H或任選取代的C^烷基；和 各n是1至6的整數(shù)；和 其中當RE1和RE4是H，ZE2是012和ZE^CH2CH2,RE2是未取代的3-吲哚基時，RE3不是 4-嗎啉基。
4. 權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中該化合物具 有按照下式的結(jié)構(gòu)： 其中 RE3是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；和 R9是H，鹵素，CN，NO2,OR13,NR13R14,COR15,C02R15或任選取代的C^烷基； R13和R14各自獨立地選自H，COR16, C02R16,任選取代的k烷基，任選取代的C3_1Q環(huán)烷 基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基；和 R15和R16各自獨立地選自H，任選取代的C:_6烷基，任選取代的C3_1(|環(huán)烷基，任選取代的 雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中 RE3是未取代的C3_1(|環(huán)烷基，未取代的雜環(huán)基，未取代的芳基，或未取代的雜芳基。
6. 權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中RE3是未取代 的芳基或雜芳基。
7. 權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu) 體，其中RE3是取代的C3_1(|環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜芳基。
8. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中所述的取代 的C3_1(l環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜芳基包括獨立選自下述基團的1、 2、3、4或5個取代基：Ci_6烷基，C2_6條基，C2_6炔基，環(huán)烷基，環(huán)條基，雜環(huán)基，芳基，雜芳 基，-N3, -OR'，-NR'C(=0)R''，-C(=0)NRR'，-NRR'，-0C(=0)NR'R''，-NRC(=0)OR'，-0H和-NC， 其中各R和R'獨立地選自H、(^_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
9. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中RE3是取代的 芳基或取代的雜芳基。
10. 權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中RE3是取代 的苯基。
11. 權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中所述的取 代的苯基是被至少一個鹵原子取代。
12. 權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中所述 的取代的苯基是被獨立選自下述基團的1、2、3、4或5個取代基取代 ：(^_6烷基，C2_6烯 基，C2_ 6炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，-N3, -OR'，-NR'C(=0)R''，-C(=0) NRR'，-NRR'，-0C (=0) NR' R' '，-NRC (=0) OR'，-OH 和-NC，其中各 R 和 R' 獨立地選自 H、（V6 烷基、C2_6條基、c 2_6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
13. 權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中 用星號標出的立構(gòu)中心具有（R)-構(gòu)型。
14. 權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中 用星號標出的立構(gòu)中心具有（S)-構(gòu)型。
15. -種藥物組合物，其中含有可藥用的賦形劑和權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體。
16. 權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述的化合物是：
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體。
17. 權(quán)利要求1至14中任一項的化合物或下式化合物在制備用于治療患者中的病癥的 藥物中的用途，所述藥物包含減少壞死性凋亡的足夠的劑量的所述化合物，或其可藥用鹽 或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體：
18. 權(quán)利要求17的用途，其中所述化合物是：
或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體。
19. 權(quán)利要求17的用途，其中所述病癥是中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性病，視網(wǎng)膜 神經(jīng)細胞死亡的結(jié)果，心肌細胞死亡的結(jié)果，免疫系統(tǒng)細胞的細胞死亡的結(jié)果；中風，肝病， 胰腺病，與腎衰竭有關的細胞死亡的結(jié)果；心、腸系膜、視網(wǎng)膜、肝或腦缺血性損傷，器官貯 存期間的缺血性損傷，頭創(chuàng)傷，膿毒性休克，冠心病，心肌病，心肌梗死，骨缺血性壞死，鐮狀 細胞病，肌萎縮，胃腸病，結(jié)核病，糖尿病，血管變化，肌營養(yǎng)不良，移植物抗宿主病，病毒感 染，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，哮喘，或細胞增殖、分化或胞內(nèi)信號傳導的變化在其中是致病 因子的任何病癥。
20. 權(quán)利要求19的用途，其中所述病癥是中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性病。
21. 權(quán)利要求19的用途，其中所述病癥是肝或腦缺血性損傷，或器官貯存期間缺血性 損傷，頭創(chuàng)傷，膿毒性休克，或冠心病。
22. 權(quán)利要求19的用途，其中所述病癥是中風。
23. 權(quán)利要求19的用途，其中所述病癥是心肌梗死。
24. 權(quán)利要求1至14中任一項的化合物或下式化合物：
其用于減少細胞中的壞死性凋亡。
25. 權(quán)利要求24的化合物，其中所述化合物是：
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體。
26. -種試劑盒，其包含 (a) 可藥用的組合物，其中含有權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，或其可藥用鹽或溶 劑化物，或其立體異構(gòu)體；和 (b) 關于使用（a)的藥物組合物治療患者中的病癥的用法說明。
27. 權(quán)利要求26的試劑盒，其中（a)中所述化合物是：
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體。
【專利摘要】本申請涉及壞死性凋亡的小分子抑制劑。本發(fā)明描繪了一系列抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)誘發(fā)的壞死性凋亡的雜環(huán)化合物。本發(fā)明的雜環(huán)化合物由式(I)-(VIII)以及化合物(1)-(7)、(13)-(26)、(27)-(33)、(48)-(57)和(58)-(70)描述。這些壞死性凋亡抑制劑顯示出抑制TNF-α在人類Jurkat T細胞的FADD缺失變體中誘發(fā)的壞死性凋亡。本發(fā)明還描繪了以壞死性凋亡抑制劑為特色的藥物組合物。本發(fā)明的化合物還可用于治療壞死性凋亡很可能起重要作用的疾病。
【IPC分類】A61P1-16, A61P3-10, A61P31-12, A61P1-18, A61P9-10, A61P13-12, A61P27-00, A61P9-00, A61P19-08, A61P25-28, A61P21-00, A61K31-4178, A61P31-06, A61P37-02, A61P37-06, A61P25-00, A61P1-04, A61P1-00, A61P7-00, C07D403-06, A61P11-06
【公開號】CN104803986
【申請?zhí)枴緾N201510081043
【發(fā)明人】J.袁, E.S.蘇
【申請人】哈佛大學校長及研究員協(xié)會
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2009年12月23日
【公告號】CA2772760A1, CN102316735A, EP2381775A1, EP2381775A4, US20120122889, US20140024657, WO2010075561A1