芐基取代的苯胺類(lèi)化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種如式Ⅰ所示芐基取代苯胺類(lèi)化合物或其在藥物學(xué)上可接受的鹽：其中，R1獨(dú)立選自：-COOH、-CONH2、H、-COOR5（R5為甲基或乙基），-CN、-OH和-NH2COCH3；R2和R3分別獨(dú)立選自：C6-C10的芳基、C3-C6的環(huán)烷烴以及C1～C3的飽和烷基或不飽和烷基；R4獨(dú)立選自：-H、乙基和乙?；?。本發(fā)明的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽可用作法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或用于制備預(yù)防或治療與法尼基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)疾病的藥物，具有良好的成藥前景。
【專(zhuān)利說(shuō)明】芐基取代的苯胺類(lèi)化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種芐基取代的苯胺類(lèi)化合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]翻譯后修飾(Post-translational modification,PTM)對(duì)蛋白的成熟具有重要的意義，這些翻譯后修飾包括乙?；榛?，甲基化以及異戊二烯化等。異戊二烯化則由法尼基轉(zhuǎn)移酶催化完成。
[0003]法尼基轉(zhuǎn)移酶(farnesyltransferase, FTase)是一種能夠進(jìn)行翻譯后修飾的鋅離子金屬酶，能夠催化使法尼基焦磷酸酯(farnesyl pyrophosphate, FPP)中的法尼基(十五個(gè)碳的類(lèi)異戊二烯)轉(zhuǎn)移到Ras蛋白碳末端的一個(gè)四肽結(jié)構(gòu)上，這一四肽結(jié)構(gòu)為CAAX (C:半胱氨酸，A:脂肪族氨基酸，X:甲硫氨酸，谷氨酸或丙氨酸)，法尼基則連接在半胱酸酸的硫原子上。當(dāng)Ras蛋白被法尼基化后，則碳末端連接的十五個(gè)碳的類(lèi)異戊二烯使Ras蛋白的疏水性增加，使得Ras蛋白能夠更加容易的固定于細(xì)胞膜，細(xì)胞中的信號(hào)通路才能正常進(jìn)行，細(xì)胞才能正常的生長(zhǎng)、增殖、分化。
[0004]Ras蛋白的突變使Ras蛋白酶持續(xù)的活化狀態(tài)，細(xì)胞增殖失控，導(dǎo)致腫瘤的形成。在90%的胰腺癌，50%結(jié)腸癌和30%肺癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)突變的Ras蛋白(宋艷，周湘，李慧芳，陸濤，以Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)的抗腫瘤抑制劑的研究進(jìn)展，中南藥學(xué)，2009，7 (4)，293-296)。
[0005]因此，研究法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑成為了藥物學(xué)家們關(guān)注的焦點(diǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明綜合運(yùn)用計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)、藥物化學(xué)、分子生物學(xué)方法和技術(shù)，設(shè)計(jì)并合成了一系列苯氨類(lèi)化合物，其中一些化合物具有顯著的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制活性，具備良好的成藥前景。
[0007]本發(fā)明目的在于，提供一種如式I所示芐基取代的苯胺類(lèi)化合物或其在藥物學(xué)上可接受的鹽:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種如式I所示芐基取代的苯胺類(lèi)化合物或其在藥物學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的芐基取代的苯胺類(lèi)化合物或其在藥物學(xué)上可接受的鹽，所述芐基取代的苯胺類(lèi)化合物為如下化合物(1)~(15):
3.—種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1或2所述的芐基取代的苯胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.一種法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其包含權(quán)利要求1或2所述的芐基取代的苯胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種如權(quán)利要求1或2所述的芐基取代的苯胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的應(yīng)用。
6.一種如權(quán)利要求1或2所述的芐基取代的苯胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑中的應(yīng)用。
7.—種如權(quán)利要求1或2所述的芐基取代的苯胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療與法尼基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述與法尼基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)疾病是前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌。
【文檔編號(hào)】C07C227/10GK103787902SQ201410052487
【公開(kāi)日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月17日
【發(fā)明者】李洪林, 徐玉芳, 趙振江, 黃瑾, 楊柳清, 張媛, 趙雪, 梅寒冰, 欒國(guó)琴 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)