專利名稱：一類(lèi)n-芐基苯胺衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，提供ー類(lèi)N-芐基苯胺衍生物及其制備方法和藥物用途。
背景技術(shù)：
腦卒中具有高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。由于腦組織結(jié)構(gòu)精細(xì)復(fù)雜，對(duì)缺血缺氧損傷特別敏感且脆弱，迄今臨床上少見(jiàn)療效確切的治療藥物。研究顯示:腦缺血條件下，興奮性氨基酸(如谷氨酸)過(guò)度釋放，引起N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體(NMDAR)過(guò)度激活，通過(guò)NMDAR-PSD-95-nNOS的信號(hào)途徑病理性釋放ー氧化氮(NO) (Science, 1999, 284, 1845-1848 ；Nature Medicine 2010，16，1439-1443)。NO本身具有較強(qiáng)的氧化性，釋放過(guò)多或清除功能不足時(shí)，會(huì)直接損傷周?chē)?xì)胞表面脂質(zhì)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)。另ー方面，腦缺血再灌注過(guò)程中生成了大量的氧陰離子自由基(02__)，和NO反應(yīng)生成超氧亞硝酸陰離子自由基(0N00__)，后者作為穩(wěn)定的強(qiáng)氧化物，將對(duì)細(xì)胞造成更為嚴(yán)重的損傷(Cell.Mol.Life Sc1.，2004，61，657-668)。因此，NMDAR 介導(dǎo)的 nNOS 激活是神經(jīng)元興奮性毒性發(fā)生的關(guān)鍵事件，圍繞這兩個(gè)靶分子開(kāi)發(fā)了許多藥物，但由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，對(duì)它們的直接干預(yù)往往導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用(Curr.0pin.Pharmacol.，2006, 6，53-60)。如果不直接干預(yù) NMDAR 或 nNOS，選擇性阻斷 NMDAR 與 PSD-95(Science, 2002，298，846-850)或者 nNOS 與 PSD-95 的偶聯(lián)(NatureMedicine 2010，16，1439-1443)，可以在不影響NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制腦缺血后NO的病理性釋放，可能獲得沒(méi)有明顯副作用的安全有效的抗腦卒治療藥物，而nNOS與PSD-95的偶聯(lián)處在整個(gè)信號(hào)通路的下游，是更為理想藥物作用祀點(diǎn)(Neuropharmacology, 2003，45, 738-754)。nN0S-PSD-95解偶聯(lián)劑芐基苯胺衍生物4_N_ (2_羥基_3，5_ ニ氯芐基)氨基水楊酸(ZL006)，能夠在不影響NMDAR、nNOS生理功能的前提下，減少NMDAR介導(dǎo)的NO的病理性釋放，對(duì)谷氨酸刺激下的神經(jīng)細(xì)胞損傷顯示出明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，改善大腦中動(dòng)脈閉塞(MCAO)再灌注引起的動(dòng)物神經(jīng)缺陷癥狀、縮小梗死容積(Nature Medicine 2010, 16,1439-1443)。ZL006避免了直 接干預(yù)NMDAR或/和nNOS可能引起的學(xué)習(xí)記憶障礙、行為異常等副作用，具有更好的安全性，對(duì)于腦缺血損傷相關(guān)疾病的治療具有重要意義(Nature.Rev.Neurol., 2011, 7, 61)。疼痛是組織損傷或者是潛在的組織損傷所引起的不愉快的感覺(jué)和情感體驗(yàn)。在正常生理情況下，“疼痛是警示軀體受到威脅的警報(bào)信號(hào)”，也是身體不可或缺的ー種特殊保護(hù)功能。但是在病理情況下，組織損傷(包括神經(jīng)源性及炎癥)可導(dǎo)致脊髄背角神經(jīng)元過(guò)度興奮，形成中樞敏化，臨床常表現(xiàn)為痛覺(jué)過(guò)敏(hyperalgesia)和異常性疼痛(allodynia)。近年來(lái)的研究認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)興奮性遞質(zhì)受體系統(tǒng)和抑制性遞質(zhì)受體系統(tǒng)之間的平衡對(duì)正常痛閾的維持起重要作用。大量的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果已表明谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中痛覺(jué)信息傳遞過(guò)程中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其主要作用于離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體，前者又包括非NMDA受體和NMDA受體。其中，NMDA受體在外周組織損傷或神經(jīng)損傷誘發(fā)的痛敏過(guò)程中起著非常重要的作用(Nature, 1983，306，686-688)。有研究表明，在辣椒素誘導(dǎo)的機(jī)械性和熱痛敏中，鞘內(nèi)注射N(xiāo)MDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑MK-801可以明顯減輕機(jī)械性痛敏和熱痛敏(Neuropharmacology，2005，48，325 332)。肌肉注射N(xiāo)MDA受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑AP-5可以劑量依賴地減弱完全弗氏佐劑(CFA)誘導(dǎo)的肌肉痛覺(jué)過(guò)敏(Neuror印ort，2005，16，485^489)。然而，鑒于NMDA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布的普遍性和功能的廣泛性，使用NMDA受體拮抗劑會(huì)產(chǎn)生諸多方面的中樞毒副作用，如記憶カ減退、精神失常、共濟(jì)失調(diào)等，這大大限制了 NMDA受體拮抗劑作為鎮(zhèn)痛劑在臨床上的應(yīng)用。因此通過(guò)干擾NMDA受體所介導(dǎo)的疼痛相關(guān)下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，而不影響NMDA受體本身的通道功能，成為鎮(zhèn)痛藥物研究的新靶點(diǎn)。神經(jīng)元性ー氧化氮合酶(nNOS)是NMDA受體信號(hào)通路中的重要信號(hào)分子。nNOS可選擇性地被NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流所激活。PSD-95中的PDZ-2除直接與NMDA受體結(jié)合外，還與nNOS的PDZ結(jié)構(gòu)域相互作用，形成NMDA受體/PSD-95/nNOS三元復(fù)合物，為nNOS選擇性地被NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+所激活提供了反應(yīng)平臺(tái)。有實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)小分子化合物和PSD-95末端類(lèi)似多肽干擾PSD-95與nNOS偶聯(lián)，能夠顯著減輕嚙齒類(lèi)動(dòng)物的急性熱痛敏和慢性機(jī)械痛敏現(xiàn)(Journal of Pain Research, 2011，158，494-506)。nNOS-PSD-95 解偶聯(lián)劑2-[(IH-苯并三氮唑-5-胺基)甲基]-4，6-ニ氯苯酚(IC87201)，在嚙齒動(dòng)物疼痛模型顯示其具有顯著的抑制機(jī)械痛敏和熱痛敏作用，可能發(fā)展成為具有全新作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物(Brit.J.Pharmacol.，2009, 158，494-506)。因此 PSD-95 與 nNOS 解偶聯(lián)為篩選選擇性的鎮(zhèn)痛藥物提供了新的途徑。ZL006為代表的nN0S-PSD-95解偶聯(lián)劑的作用靶點(diǎn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，該類(lèi)藥物需要具有較好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布。但由于這類(lèi)解偶聯(lián)劑具有較高的親水性，不利于ロ服吸收以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布，有必要増加分子的親酯性。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，將ZL006分子為代表的nN0S-PSD-95解偶聯(lián)劑的親水基團(tuán)成酯或酰胺形成的新分子，包括胃腸道給藥在內(nèi)的各種給藥途徑給藥均具有良好的腦缺血保護(hù)作用以及鎮(zhèn)痛作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的:本發(fā)明提供ー類(lèi)N`-芐基苯胺`衍生物，該類(lèi)藥物最突出的特點(diǎn)是具有腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用以及對(duì)慢性病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用，可用于制備治療腦卒中、神經(jīng)病理性疼痛、炎性病理性疼痛的藥物。同吋，由于該類(lèi)藥物獨(dú)特的作用機(jī)制，還可用于制備治療癲癇、情感障礙性疾病以及各種神經(jīng)退行性疾病的藥物。技術(shù)方案:一類(lèi)如式I所示的N-芐基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.類(lèi)N-芐基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)符合通式(I)
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R1為羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧羰基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中: R1為羥基、甲氧基或-OCOCH3。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中:R2 > R3 > R5 > R6 > R9 或 Ri0 各自獨(dú)立地為-H、-F、-Cl 或-Br ； R4為ニ氣甲基、-F、-Cl或-Br。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中:R7 為-COB、-OH、-OCOR1 丨、-COR12、C1-C6 烷氧基或-OCH2COR12 ；R8 為-COB、-OH、-OCOR11 或-COR12 ； R11為C1-C6直鏈烷氧基； R12為羥基、C1-C4直鏈烷氧基或B。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中:R7 為-COB、-OH、-OCOCH3、-OCOC3H7、-OCOC5H1:、-COOCH3、-COOH、-COOC2H5、-OCH3、-OC4H9、-0C6H12' -0CH2C00CH3、-OCH2COOC2H5 或-OCH2COB ； R8 為-COB、-OH、-OCOCH3、-COOCH3、-C00H 或-COOC2H5。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中:X為氫或C1-C4烷基；Y為氫、C1-C4 直鏈烷基、-CH2COR13^ -CH2COB 或-COR13 ；R13為C1-C4直鏈烷基或C1-C4直鏈烷氧基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中:X為氫或甲基；Y為氫、-CH3、-COCH3、-CH2COOC2H5、-CH2COB 或-CH2COOCH3。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，選自:2-羥基-5- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-5- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-5- (2-羥基-5-氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-5- (2-羥基 -5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基基)-N-甲基]氨基苯甲酸，2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸，2-羥基-5-[N- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸甲酷，2-羥基-5-[N- (2-羥基-3，5-ニ氯芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸，4-[N- (3，5-ニ氯-2-羥基芐基)-N-甲基]氨基鄰苯ニ甲酸ニこ酷，2-輕基-4-[1- (2-輕基-5-氯苯基)]-こ氨基苯甲酸，2_輕基-4-[1- (2-輕基-5-溴-苯基)]こ氨基苯甲酸，2-羥基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基-5-氯苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-3-氯-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基-5-氯苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-3-氯-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-4- (2-羥基-3，5-ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-正丁氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-正己氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2- 丁酰氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-己酰氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-4- (2-羥基-3，5-ニ氯芐基)氨基-5-氯苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-3-氯-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-こ酰基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-(2-甲氧基-2-羰基こ氧基)-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-(2-莰醇-2-羰基こ氧基)-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐)氨基苯甲酸甲酷， 2-(2-甲氧基-2-羰基こ氧基)-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-(2-莰醇-2-羰基こ氧基)-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸甲酷， 2- (2-こ氧基-2-擬基こ氧基)-4-[N-(2-輕基-3，5- _■氣節(jié)基)-N- (2-こ氧基-2-擬基こ基)]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-(2-莰醇-2-羰基こ氧基)-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-(2-莰醇-2-羰基こ基)]氨基苯甲酸2- 莰醇酷， 2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-(2-莰醇-2-羰基こ基)]氨基苯甲酸甲酷， 2-羥基-4- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-5- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-正丁氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2- 丁酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-5- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-正丁氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2- 丁酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-5- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-正丁氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2- 丁酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4- (2-羥基-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-5-氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-5-氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-5-氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-甲氧基-3，5-ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-こ酰氧基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-甲氧基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-こ酰氧基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-甲氧基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-こ酰氧基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸甲酷， 2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-溴芐)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸甲酷，2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸甲酷。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備解除nNOS與PSD-95蛋白之間耦聯(lián)的藥物中的應(yīng)用。
11.利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腦卒中、慢性病理性疼痛或神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)N-芐基苯胺衍生物及其用途，其為如式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。該類(lèi)化合物具有腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用以及對(duì)慢性病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用，可用于制備治療腦卒中、神經(jīng)病理性疼痛、炎性病理性疼痛的藥物。同時(shí)，由于該類(lèi)化合物獨(dú)特的作用機(jī)制，還可用于制備治療癲癇、情感障礙性疾病以及各種神經(jīng)退行性疾病的藥物。式Ⅰ
文檔編號(hào)C07C229/64GK103086908SQ20121040399
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2012年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月3日
發(fā)明者朱東亞, 李飛, 羅春霞 申請(qǐng)人:南京醫(yī)科大學(xué)