一種2-氨基噻吩衍生物的簡便合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2-氨基噻吩衍生物的簡便合成方法。該方法是以一氯丙酮、烷基/芳基哌嗪在無機堿作用下縮合而成哌嗪衍生物II，哌嗪衍生物II再與對4-氯苯甲?；译妗⒘蚧腔旌?，滴加有機胺，保溫反應(yīng)，經(jīng)兩步反應(yīng)得到2-氨基-3-（4-氯）苯甲酰基-4-（N-烷基/芳基哌嗪-N′-）甲基噻吩。本發(fā)明所用原料易得，操作簡單，合成步驟簡便、環(huán)境友好，而且產(chǎn)品選擇性高、收率高、純度高，適于工業(yè)化應(yīng)用。
【專利說明】一種2-氨基噻吩衍生物的簡便合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種2-氨基噻吩衍生物的簡便合成方法，屬于醫(yī)藥生物化工【技術(shù)領(lǐng)域】。
技術(shù)背景
[0002]細胞外的嘌呤和嘧啶是重要的信號分子，它們能通過細胞膜上的受體發(fā)揮生物學作用，這些受體主要分為Pl和P2兩大家族，Pl受體家族(又稱腺苷受體)有Al、A2a、A2b、和A3這四種亞型。Al腺苷受體別構(gòu)增進劑2-氨基-3- (4-氯)苯甲?；?4- (N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩，能夠用于治療由Al腺苷受體介導的病癥。CN200980116511.7中提到Al腺苷受體別構(gòu)增進劑是通過穩(wěn)定化腺苷Al受體-G-蛋白復合物的高親和性狀態(tài)而表現(xiàn)出增強腺苷Al受體功能的一類化合物，這種性質(zhì)可以通過激動劑與腺苷Al受體的放射性配體結(jié)合的增加來測量。增加激動劑結(jié)合的增強劑可以通過加速激動劑與受體的結(jié)合或通過延遲“受體-配體”復合物的解離來實現(xiàn)這一點，因此，必須結(jié)合到與激動劑識別位點不同的位點上。該推斷的位點被稱為別構(gòu)位點，并推測與該位點結(jié)合并增強激動劑效應(yīng)的化合物被稱為“別構(gòu)增強劑”。Al腺苷受體別構(gòu)增進劑用于治療疼痛，特別是慢性疼痛，例如神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛、心臟疾病或障礙，例如心律失常、陣發(fā)性室上性心動過速、心絞痛、心肌梗塞和中風、神經(jīng)病學疾病或損傷、睡眠障礙、癲癇和抑郁癥。關(guān)于該Al腺苷受體別構(gòu)增強劑2-氨基-3- (4-氯)苯甲?；?4- (N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的合成方法，文獻The Journal of Organic Chemistry, 2008.Vol.51.N0.18提供了一種反
應(yīng)路線:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種2-氨基-3- (4-氯)苯甲?；?4- (N-烷基/芳基哌嗪-N' _)甲基噻吩的簡便合成方法，包括以下步驟: (1)在30-40°C溫度范圍內(nèi)、無機堿存在的條件下，將一氯丙酮滴加到取代哌嗪中，反應(yīng)溫度30-70°C條件下，使一氯丙酮與取代哌嗪縮合反應(yīng)生成哌嗪衍生物II ;
2.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的簡便合成方法，其特征在于所述取代哌嗪選自甲基哌嗪、乙基哌嗪、正丙基哌嗪、異丙基哌嗪、正辛基哌嗪、芐基哌嗪或1_(噻吩-3-甲基)哌嗪。
3.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的簡便合成方法，其特征在于所述無機堿為無水碳酸鉀或無水碳酸鈉。
4.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲?；?4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的簡便合成方法，其特征在于所述一氯丙酮與取代哌嗪的摩爾比為1.0~1.2:1，無機堿與取代哌嗪的摩爾比為1.2~1.4:1。
5.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲?；?4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的簡便合成方法，其特征在于滴加一氯丙酮的溫度范圍為30-40°C，反應(yīng)溫度為30-700C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為30-45°C。
6.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲?；?4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的簡便合成方法，其特征在于所述哌嗪衍生物II與4-氯苯甲?；译娴哪柋葹?1.0 ~1.2:1。
7.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的簡便合成方法，其特征在于加入硫磺粉的溫度為25-40°C，滴加有機胺的溫度為35-40°C，保溫反應(yīng)溫度為35-65°C。
8.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲?；?4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的簡便合成方法，其特征在于所述有機胺為三乙胺、二乙胺、吡啶、嗎啉或哌啶。
9.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲?；?4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的簡便合成方法，其特征在于所述有機溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N，N- 二甲基乙酰胺、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)中的一種或其混合物。
10.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲?；?4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的簡便合成方法，其特征在于步驟(1)得到的產(chǎn)物進行后處理方法為:50-55°C減壓回收溶劑至有料析出，析出物哌嗪衍生物II，降溫至室溫，分別加入純水、乙酸乙酯萃取洗滌除鹽；水相再用乙酸乙酯洗滌3次，每次50ml。合并乙酸乙酯層，用水洗乙酸乙酯層，再用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮，得中間物產(chǎn)品哌嗪衍生物II ； 步驟(2)得到的產(chǎn)物進行后處理方法為:將反應(yīng)液加入到冰水中，析出產(chǎn)品，過濾，濾餅用冰水打漿洗滌，得產(chǎn)品，即式I的目標產(chǎn)物。
【文檔編號】C07D333/36GK103739588SQ201410005123
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年1月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月4日
【發(fā)明者】戚聿新, 李新發(fā), 鞠立柱, 張明峰 申請人:新發(fā)藥業(yè)有限公司