作為akt激酶抑制劑的取代的咪唑并吡嗪的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為Pi3K/Akt通路的有效抑制劑的式(I)的化合物、它們的制備方法以及它們作為藥物的用途。
【專利說明】作為AKT激酶抑制劑的取代的咪唑并吡嗪 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及取代的咪唑并吡嗪化合物、其制備方法以及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 在美國(guó)，癌癥是第二普遍的死因，每年致使450, 000人死亡。盡管在確認(rèn)癌癥的一 些可能的環(huán)境和遺傳病因方面已有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，仍然需要針對(duì)癌癥及相關(guān)疾病的其它治療 方式。具體地，需要治療與生長(zhǎng)/增殖失調(diào)相關(guān)的疾病的治療方法。
[0003] 癌癥是起因于具有獲得性功能能力（如存活性/抗細(xì)胞凋亡的增強(qiáng)和無限的增殖 潛力）的細(xì)胞的選擇過程的復(fù)雜疾病。因此，優(yōu)選開發(fā)用于針對(duì)既有腫瘤的顯著特征的癌 癥療法的藥物。
[0004] 已證明介導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的重要存活信號(hào)的一條通路包括受體酪氨酸激酶，如血 小板衍生的生長(zhǎng)因子受體（PDGF-R)、人類表皮生長(zhǎng)因子2/3受體（HER2/3)或胰島素樣生 長(zhǎng)因子1受體（IGF-1R)。分別被配體激活后，這些受體激活磷脂酰肌醇3-激酶（Pi3K)/ Akt通路。磷脂酰肌醇3-激酶（Pi3K)/Akt蛋白激酶通路對(duì)控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活至 關(guān)重要，其促使腫瘤發(fā)展。因此，在絲氨酸-蘇氨酸特異性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶類內(nèi)，具有同工酶 Aktl (PKB a )、Akt2 (ΡΚΒ β )和Akt3 (ΡΚΒ γ )的Akt (蛋白激酶B ;PKB)對(duì)于治療干預(yù)受到高 度關(guān)注。Akt主要以Pi3-激酶依賴性的方式被激活，并且該激活通過腫瘤抑制基因 PTEN(磷 酸酶和張力蛋白同系物）（其基本上作為Pi3K的功能性拮抗劑起作用）調(diào)節(jié)。
[0005] Pi3K/Akt通路調(diào)節(jié)基本的細(xì)胞功能（例如轉(zhuǎn)錄、翻譯、生長(zhǎng)和存活），并且涉及包 括糖尿病和癌癥在內(nèi)的人類疾病。在廣泛的腫瘤實(shí)體（如乳腺癌和前列腺癌）中，此通路常 被過度激活。上調(diào)可能是由于過度表達(dá)或組成性激活受體酪氨酸激酶（如EGFR、HER2/3)， 受體酪氨酸激酶是上游的并且涉及它們的直接激活或者一些組件的功能獲得變體或功能 缺失變體，如PTEN缺失。與可能除了 p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤通路之外的人類癌癥中的任何 其它通路相比，該通路更頻繁地成為基因組改變（包括突變、擴(kuò)增和重排）的靶標(biāo)。Pi3K/ Akt通路的改變觸發(fā)促進(jìn)腫瘤發(fā)展、存活、血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移的生物事件的級(jí)聯(lián)。
[0006] 激活A(yù)kt激酶促使?fàn)I養(yǎng)素?cái)z取量增加，使細(xì)胞轉(zhuǎn)向葡萄糖依賴性代謝（其使脂質(zhì) 前體和氨基酸再導(dǎo)向維持細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的合成代謝過程）。具有過度激活的Akt的這些 代謝表型導(dǎo)致表現(xiàn)出向有氧糖酵解的代謝轉(zhuǎn)變（Warburg效應(yīng)）的惡性腫瘤。論及此方面， 盡管生長(zhǎng)條件不利（例如葡萄糖耗竭或缺氧），Pi3K/Akt通路仍然被認(rèn)為對(duì)存活至關(guān)重要。
[0007] 激活的PI3K/Akt通路的另一方面是保護(hù)細(xì)胞免于程序性細(xì)胞死亡（凋亡），因此 被認(rèn)為轉(zhuǎn)導(dǎo)存活信號(hào)。由于在腫瘤細(xì)胞中作為抗凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)者起作用，所以Pi3K/ Akt通路，特別是Akt本身是癌癥療法的靶標(biāo)。激活的Akt磷酸化并調(diào)節(jié)數(shù)種靶標(biāo)，如BAD、 GSK3或FKHRL1 (它們影響不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如細(xì)胞存活、蛋白合成或細(xì)胞移動(dòng)）。該 Pi3K/Akt通路還在腫瘤細(xì)胞對(duì)常規(guī)抗癌療法的抗性中起重要作用。因此，阻斷Pi3K/Akt通 路可同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖（例如通過抑制代謝效應(yīng)）并使其對(duì)促凋亡劑敏感。
[0008] Akt抑制選擇性地使腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡刺激物（如Trail、喜樹堿和多柔比星）敏 感。取決于腫瘤的遺傳背景/分子機(jī)制（molecular apperations)，Akt抑制劑還可在單一 療法中誘導(dǎo)凋亡性細(xì)胞死亡。
[0009] 從W0 2008/070016已知三環(huán)的Akt抑制劑，聲稱它們是非特異性Akt激酶抑制 齊[J。未公開任何具體化合物的數(shù)據(jù)。在例如W02009/021990、W02010088177、W02010104705、 W02010114780、W02011033265、W02011055115 中公開了 不同的 Akt 抑制劑。從 TO 2007/096764已知作為大麻素受體調(diào)節(jié)劑的通常包含咪唑并[l，2-a]吡嗪的二環(huán)雜芳基衍 生物。在它們的出版物中，Y. Li等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836及其中所 引文獻(xiàn)）詳述了發(fā)現(xiàn)最佳Akt抑制劑的困難。由于Akt抑制劑在多種疾病情況（如癌癥） 中的潛在應(yīng)用，因此仍然特別期望提供新的Akt抑制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 以上問題的解決方案是提供改善的Akt抑制劑，從而當(dāng)前的化合物具有改善的藥 物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下文詳述的新的取代的咪唑并吡嗪化合物是具有改善的藥物 代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的Akt抑制劑。
[0011] 根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互 變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽，

【權(quán)利要求】
1.式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者 所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽，
其中 R1為氫、輕基，或者 選自1-6C-烷基、1-6C-烷氧基的基團(tuán)， 其中所述基團(tuán)任選地被選自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次： 羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR7R8、氰基、（=0)、-C(0) NR7R8、-C (0) OR9、-NHC (0) R1?、-NHS (0) ?、雜芳基， 其中所述取代基可任選地被1-6C-烷氧基取代， R2為氫、鹵素、以0)01?9、0)(順71?8)，或者 1-6C-烷基 其中所述基團(tuán)任選地被選自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次： 羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR7R8、氰基、-C (0) NR7R8、-C (0) OR9、-NHC (0) R1。、-NHS (0) 2R1CI、-NH- (1-6C-亞烷基）-0- (1-6C-烷基）， R3為氫、1-6C-烷基， R4為任選地被1-6C-烷基、鹵素、氰基取代的苯基， R5為氫、鹵素， R6為氫、1-6C-烷基， X 為-CH2_， y 為-ch2-、-ch(oh)-， 可以相同或不同的R'R8為氫、羥基、3-7C-環(huán)烷基，或者 選自1-4C-烷基、1-6C-烷氧基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選地被選自下列的取代基相同 地或不同地取代一次或多次： 齒素、輕基、單-或二_ (1_4C_燒基氛基）、1-4C-燒氧基或3-7C-環(huán)燒基，或者， R7和R8連同它們連接的氮也可形成飽和的或不飽和的3-6C-雜環(huán)，其任選地被（=0) 取代， R9為氫、1-6C-烷基， R1(l為1-4C-烷基（任選地被鹵素、羥基以相同的或不同的方式取代一次或多次）或 3-7C-環(huán)燒基。
2.權(quán)利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體 異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽， 其中 R1為氫、羥基、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基， R2 為氫、鹵素、1-6C-烷基、（C0)0R9、（CO)NR7R8， R3為氫， R4為任選地被1-6C-烷基、鹵素、氰基取代的苯基， R5為氫， R6為氫， X 為-CH2_， y 為-ch2-、-ch(oh)-， 可以相同或不同的R7、R8為氫、羥基，或者 選自1-4C-烷基、1-6C-烷氧基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選地被選自下列的取代基相同 地或不同地取代一次或多次： 齒素、輕基、單-或二_ (1_4C_燒基氛基）、1-4C-燒氧基或3-7C-環(huán)燒基，或者， R7和R8連同它們連接的氮也可形成飽和的或不飽和的3-6C-雜環(huán)，其任選地被（=0) 取代， R9為氫、1-6C-烷基。
3. 權(quán)利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體 異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽， 其中 R1為氫、羥基、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基， R2 為氫、鹵素、1-6C-烷基、（C0)0R9、（C0)NR7R8， R3為氫， R4為苯基， R5為氫， R6為氫， X 為-CH2_， y 為-ch2-， 可以相同或不同的R'R8為氫、1-4C-烷基， R9為氫、1-6C-烷基。
4. 權(quán)利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體 異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽， 其中， R1為氫、羥基、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基， R2 為氫、鹵素、1-3C-烷基、（C0)0(1-3C-烷基）、（C0)NH2， R3為氫， R4為苯基， R5為氫， R6為氫， X 為-CH2_， y 為-ch2-。
5. 權(quán)利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體 異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽，所述化合物選自： 2_[4-(1-氨基環(huán)丁基）苯基]-3-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-醇， 1-[4-(6, 8-二甲基-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基）苯基]環(huán)丁胺， 1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基）苯基]環(huán)丁胺， 1- [4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基）苯基]環(huán)丁胺， 2_[4-(1-氨基環(huán)丁基）苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯， 2_[4-(1-氨基環(huán)丁基）苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺， 2- [4-(1-氨基環(huán)丁基）苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1，2_a]_批嗪-6-羧酸甲 酯， 2-[4-(1_氨基環(huán)丁基）苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式（I)的化合物用于治療或預(yù)防疾病的用途。
7. 權(quán)利要求6的通式⑴的化合物的用途，其中所述疾病為過度增殖性疾病和/或?qū)?誘導(dǎo)凋亡有響應(yīng)的病癥。
8. 權(quán)利要求7的通式⑴的化合物的用途，其中所述過度增殖性疾病和/或?qū)φT導(dǎo)凋 亡有響應(yīng)的病癥為良性瘤或惡性瘤。
9. 權(quán)利要求8的通式⑴的化合物的用途，其中瘤為癌癥。
10. 權(quán)利要求9的通式（I)的化合物的用途，其中所述癌癥為乳腺癌。
11. 藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式（I)的化合物和至少一 種藥學(xué)上可接受的助劑。
12. 權(quán)利要求11的組合物，其用于治療良性瘤或惡性瘤。
13. 權(quán)利要求11的組合物，其用于治療癌癥。
14. 權(quán)利要求11的組合物，其用于治療乳腺癌。
15. 組合，其包含一種或多種選自權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式（I)的化合物的第一活 性成分，以及一種或多種選自化療抗癌劑和靶特異性抗癌劑的第二活性成分。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104066735SQ201380006342
【公開日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2013年1月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月10日
【發(fā)明者】L·貝爾法克爾, W·斯科特, A·哈格巴爾特, S·英斯, H·雷溫克爾, O·波利茨, R·諾伊豪斯, U·伯默 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司, 拜耳醫(yī)藥股份有限公司