吡嗪甲酰胺化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種作為EGFR?T790M突變激酶活性的抑制劑而有用的化合物。本發(fā)明人對具有EGFR?T790M突變激酶的抑制作用的化合物進(jìn)行了研究，確認(rèn)吡嗪甲酰胺化合物具有EGFR?T790M突變激酶的抑制作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的吡嗪甲酰胺化合物具有EGFR?T790M突變激酶的抑制作用，能夠用作EGFR?T790M突變陽性癌、EGFR?T790M突變陽性肺癌、EGFR?T790M突變陽性非小細(xì)胞肺癌、EGFR?T790M突變蛋白陽性癌、EGFR?T790M突變蛋白陽性的肺癌等的予防和/或治療劑。
【專利說明】吡嗪甲酰胺化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及藥物組合物、例如作為癌治療用藥物組合物的有效成分而有用的吡嗪甲酰胺化合物。

【背景技術(shù)】
[0002]肺癌是由于氣管、支氣管、肺泡的細(xì)胞失去正常機(jī)能，結(jié)果無秩序地增殖而引起的，肺癌所致的死亡人數(shù)占全部癌癥死亡人數(shù)的17%，所占比例最高，全世界每年約有130萬人死于肺癌。
[0003]對肺癌的治療大致分為手術(shù)(外科療法)、抗癌劑(化學(xué)療法)、放射線照射(放射線療法)，但其治療是否有效則根據(jù)肺癌的組織學(xué)類型而變化。例如，肺癌的確診是通過病理醫(yī)生對手動(dòng)獲取的顯微鏡標(biāo)本的細(xì)胞病理組織診斷來進(jìn)行的，但占肺癌20%左右的小細(xì)胞肺癌通常惡性度高、急速增大、發(fā)展，并往往向其他臟器轉(zhuǎn)移，因此發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期癌癥。因此，多采用化學(xué)療法、放射線療法，但即便對這些療法具有較高的敏感性仍多會(huì)復(fù)發(fā)，因此預(yù)后不良。另一方面，就剩余的占80%左右的非小細(xì)胞肺癌而言，在某一階段前可以考慮手術(shù)療法，但在該階段之后則幾乎不適合手術(shù)，而化學(xué)療法、放射線療法成為治療的主體。因此，在任一種肺癌中，化學(xué)療法均是治療的重要選擇。
[0004]EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是以表皮生長因子(EGF)為配體的受體型酪氨酸激酶，在正常組織中，在細(xì)胞的分化、生長、增殖、生存中起到重要的作用。報(bào)告稱，目前為止，在各種惡性腫瘤中EGFR過表達(dá)(Journal of Cellular Phys1logy,第194卷，第I期，13頁，2003年)，其引起癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖、分裂的加速及轉(zhuǎn)移等(Endocrine-Related Cancer,第 8 卷,第 I 期，11 頁,2001 年)。另外，認(rèn)為 EGFR 的過表達(dá)是預(yù)后不良因素(Journal of Clinical Oncology，第 21 卷，第 20 期，3798 頁，2003 年)。
[0005]已知非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的部分患者中，癌細(xì)胞具有EGFR的第858位的亮氨酸向精氨酸的突變(L858R突變)、外顯子19的缺失突變等使EGFR的激酶活性組成性活化的突變，作為對EGFR的酪氨酸激酶活性的抑制劑的吉非替尼、厄洛替尼顯示出高的有效性(Proc.Natl.Acad.Sc1.USA,第 101 卷，第 36 期，13306 頁，2004 年；Science，第 304 卷，1497頁，2004年)。但是，在治療后，多數(shù)患者對這些抑制藥顯示出耐藥性。已知這些耐藥性患者的約半數(shù)中，EGFR發(fā)生二次突變，第790位的蘇氨酸被蛋氨酸置換(T790M突變)，導(dǎo)入了T790M突變的EGFR的重組酶、原本具有T790M突變的H1975等細(xì)胞實(shí)際上對吉非替尼、厄洛替尼顯示出抗性(Cancer Res.,第67卷,第13期,6253頁,2007年；Oncogene, H 28卷，S24頁，2009年)。另外，報(bào)告稱對EGFR T790M突變激酶的不可逆抑制劑會(huì)抑制表達(dá)EGFRT790M突變的細(xì)胞株的增殖，并且在EGFR抗性突變(T790M/L858R)模型小鼠中使腫瘤體積萎縮(非專利文獻(xiàn)I)。
[0006]報(bào)告稱下式(A)表示的化合物具有對EGFR T790M突變激酶不可逆的抑制活性(專利文獻(xiàn)I及非專利文獻(xiàn)I)，并公開了作為Compound2-2 (WZ4002)公開的嘧啶化合物對于EGFR T790M突變激酶的抑制活性。
[0007]

【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物或其鹽，
式中， R1為可被取代的低級烷基、-O-可被取代的低級烷基、-NH2, -NH-可被取代的低級烷基、-N(可被取代的低級烷基)2、-L4-可被取代的環(huán)烷基、-L4-可被取代的芳基、-L4-可被取代的芳香族雜環(huán)基或-L4-可被取代的非芳香族雜環(huán)基， 環(huán)A為可被取代的芳烴或可被取代的芳香族雜環(huán)， L1 為-O-或-NH-， R2為H、鹵素原子、-OH> -NR5R6> -CONH2> -CN> -L4-可被取代的環(huán)烷基、-L4-可被取代的芳基、-L4-可被取代的芳香族雜環(huán)基、-L4-可被取代的非芳香族雜環(huán)基、可被取代的低級烷基、可被取代的低級烯基或可被取代的低級炔基，
L2 為-O-、-S (O) p-、-NH-、-N (CH3) _、-NHCH2-、-NHCH2CH2-, -OCH2-或化學(xué)鍵， Y為環(huán)X或化學(xué)鍵， 環(huán)X為可被取代的環(huán)烷烴、可被取代的芳烴、可被取代的芳香族雜環(huán)或可被取代的非芳香族雜環(huán)， L3為-0-、-ΝΗ-、-Ν(可被取代的低級烷基)-、-N(可被取代的環(huán)烷基)-、_可被取代的低級亞烷基_、-可被取代的低級亞烷基-NH-、-NH-可被取代的低級亞烷基_、-可被取代的低級亞烷基-N(可被取代的低級烷基)-、_N(可被取代的低級烷基)-可被取代的低級亞烷基-或化學(xué)鍵， M 為-C(O)-或-S(O)2-, R3為H或可被取代的低級烷基， R4為可以被選自-OH、鹵素原子、-NH2、-NH-(可被取代的低級烷基)、-N(可被取代的低級烷基)2及可被取代的非芳香族雜環(huán)基中的一個(gè)以上的取代基取代的低級烷基或H， R5及R6相同或不同，為H或可被取代的低級烷基， L4相同或不同，為可被取代的低級亞烷基_、-NH-, -O-、-O-可被取代的低級亞烷基_、-可被取代的低級亞烷基-O-或化學(xué)鍵，以及， P為0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R2為H、鹵素原子、-OH、-NR5R6, -CN、-L4-可被取代的環(huán)烷基、-L4-可被取代的芳基、-L4-可被取代的芳香族雜環(huán)基、-L4-可被取代的非芳香族雜環(huán)基、可被取代的低級烷基、可被取代的低級烯基或可被取代的低級炔基， L2為-O-、-S (O)p-或化學(xué)鍵， Y為環(huán)X。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，R1為可被取代的非芳香族雜環(huán)基，L1為-NH-，R2為H或低級烷基，M為-C (O)-ο
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中，R1為被低級烷基取代了的哌嗪基、被低級烷基取代了的哌啶基、或被可被低級烷基取代的哌嗪基取代了的哌啶基；環(huán)A為可被選自鹵素原子、可被一個(gè)以上的鹵素原子取代的低級烷基及-O-低級烷基中的一個(gè)以上取代基取代的苯、可被低級烷基取代的吡唑、可被低級烷基取代的咪唑或可被低級烷基取代的嘧啶；R3及R4為H。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中，L2為-O-或化學(xué)鍵，環(huán)X為芳香族雜環(huán)、非芳香族雜環(huán)、環(huán)烷烴或可被取代的苯，L3為-NH-、-N(低級烷基)-或化學(xué)鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，L2為-O-，環(huán)X為芳香族雜環(huán)或可被取代的苯，L3為-NH-或-N(低級烷基)_。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，L2為-O-，環(huán)X為非芳香族雜環(huán)，L3為化學(xué)鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，L2為化學(xué)鍵，環(huán)X為非芳香族雜環(huán)，L3為化學(xué)鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)X為可被低級烷基取代的苯，L3為-NH-。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)X為吡咯烷或哌啶。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)X為哌啶或四氫吡啶。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其為 5-[3-(丙烯?；被?苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、 5- (3- {[ (2E) -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯?；鵠氨基}苯氧基)-6-乙基-3- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、 5-[3-(丙烯?；被?-2-甲基苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、 5-[3-(丙烯?；被?苯氧基]-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、 5-(1-丙烯?；哙?4-基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪_1_基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、 5-[3-(丙烯?；被?苯氧基]-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、 5-[3-(丙烯?；被?苯氧基]-6-乙基-3-{[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、 5- [3-(丙烯?；被?苯氧基]-6-乙基-3- {[4- (4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、 5- {[ (3R)-1-丙烯?；量┩?3-基]氧基} -6-乙基-3- ({4- [4- (4-甲基哌嗪_1_基)哌啶-1-基]苯基}氨基) 吡嗪-2-甲酰胺、 5-[3-(丙烯?；被?苯氧基]-6-異丙基-3-{[l-(l-甲基哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、 5-[3-(丙烯?；被?苯氧基]-3-({4-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺、 5-[3-(丙烯?；被?苯氧基]-3-({4-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺、 5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪_1_基)哌啶_1_基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、 5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6_乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、 5- {[ (3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]氧基} -6-乙基-3- ({4- [4- (4-甲基哌嗪_1_基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、 5-{[(3R)-1-丙烯?；哙?3-基]氧基}-6_乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、 5-[5-(丙烯?；被?-2-氟苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、 或其鹽。
13.一種藥物組合 物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、及制藥學(xué)上可容許的賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其為用于予防和/或治療EGFRT790M突變陽性癌的藥物組合物。
15.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制造用于予防和/或治療EGFRT790M突變陽性癌的藥物組合物中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在予防和/或治療EGFRT790M突變陽性癌中的應(yīng)用。
17.用于予防和/或治療EGFRT790M突變陽性癌的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
18.—種EGFR T790M突變陽性癌的預(yù)防和/或治療方法，包括向?qū)ο笫┯糜行Я康臋?quán)利要求I所述的化合物或其鹽。
【文檔編號】C07D401/14GK104080774SQ201380005885
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年1月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月17日
【發(fā)明者】松矢高廣, 近藤裕, 島田逸郎, 菊池重俊, 飯?zhí)镎嬉雷? 恩田健一, 福留裕樹, 竹本行弘, 新堂信昭, 坂上秀樹, 濱口壽雄 申請人:安斯泰來制藥株式會(huì)社