3-(2-腈乙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯的制 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種巴尼地平中間體3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯的制備方法，其特征在于，3-羥基丙腈與乙酰乙酸甲酯在N-溴代丁二酰亞胺(NBS)催化下進(jìn)行酯交換，再與醋酸銨和氨水的混合物氨化，再經(jīng)有機(jī)酸催化反應(yīng)，得終產(chǎn)品。本發(fā)明解決了現(xiàn)有制備方法收率偏低等缺陷，提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
【專利說(shuō)明】3-(2-睛乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，
4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯的制備方法
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】:本發(fā)明涉及一種巴尼地平中間體3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4- 二氫吡啶-3, 5- 二羧酸酯的制備方法,屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]1，4_ 二氫吡啶類鈣拮抗劑是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的，作用最強(qiáng)的一類鈣拮抗劑。鹽酸巴尼地平為日本山之內(nèi)制藥株式會(huì)社研發(fā)的產(chǎn)品。由于具有長(zhǎng)效、顯著的降壓作用而受到患者的青睞。
[0003]3- (2-腈乙基)-5-甲基-2，6- 二甲基_4_ (3-硝基苯基)-1，4_ 二氫吡啶_3，5_ 二羧酸酯是鹽酸巴尼地平的關(guān)鍵中間體。 [0004]CN101643469報(bào)道了一條該中間體的合成路線，該路線是以3_羥基丙腈，雙乙烯酮，間硝基苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯作為起始物料，以2-(3-硝基苯甲醛)乙酰乙酸腈基乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯進(jìn)行Hantzsch環(huán)合。該方法雖然操作簡(jiǎn)單，關(guān)環(huán)收率高，但是其反應(yīng)第一步的收率較低，只有54%，并且所采用的原料雙乙烯酮具有強(qiáng)烈的刺激作用和催淚性，必須在O~5°C的條件下保存，加大了原料保存、運(yùn)輸以及工業(yè)生產(chǎn)的難度。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種巴尼地平中間體3- (2-腈乙基)-5-甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶_3，5- 二羧酸酯的制備方法，其特征在于， 第-步將3-羥基丙腈與乙酰乙酸甲酯在N-溴代丁二酰亞胺催化劑下進(jìn)行酯交換，生成乙酰乙酸腈基乙酯； 第二步乙酰乙酸腈基乙酯經(jīng)醋酸銨與氨水(摩爾比為1: 1.5~2: 2.5~3.5)的混合物氨化后生成3-氨基巴豆酸腈基乙酯； 第三步3-氨基巴豆酸腈基乙酯與乙酰乙酸甲酯、間硝基苯甲醛在醇溶液中經(jīng)乙酸催化反應(yīng)，得終產(chǎn)品3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5-二羧酸酯； 其反應(yīng)方程式如下:
2.權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，第一步反應(yīng)3-羥基丙腈、乙酰乙酸甲酯與N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1:1: 0.2~0.4，反應(yīng)溫度為90°C。
3.權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，第二步反應(yīng)乙酰乙酸腈基乙酯、醋酸銨與氨水的摩爾比為1: 1.5~2: 2.5~3.5，反應(yīng)溫度為0°C。
4.權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，第三步反應(yīng)3-氨基巴豆酸腈基乙酯、間硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯與冰乙酸的摩爾比例為1:1:1: 0.1，反應(yīng)溫度為60~80°C，反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇。
5.權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于，第三步反應(yīng)反應(yīng)溫度為70°C，反應(yīng)溶劑為甲醇。
6.權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于，第三步反應(yīng)3-氨基巴豆酸腈基乙酯、間硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯與冰乙酸的摩爾比例為1:1:1: 0.1，反應(yīng)溫度為80°C，反應(yīng)溶劑為乙醇。
【文檔編號(hào)】C07D211/90GK103739542SQ201310692163
【公開(kāi)日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2013年12月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月6日
【發(fā)明者】管西濤, 趙九洋, 萬(wàn)剛強(qiáng), 苗華明 申請(qǐng)人:迪沙藥業(yè)集團(tuán)山東迪沙藥業(yè)有限公司